Mierna HIE: incidencia, následky, perspektíva a efektivita liečby riadenou hypotermiou

Mild HIE: incidence, consequences, perspective and effectiveness of controlled hypothermia treatment

Recently, there is increasing evidence that neonates with mild hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) are at significant risk of mortality, brain damage, and adverse neurodevelopment. Abnormal short-term outcomes seen in neonates with mild HIE include convulsions, abnormal neurologic findings at discharge, feeding disorders, and abnormal brain findings on magnetic resonance imaging. At 2 to 3 years of age, mild HIE is associated with an increased risk of autism, language, and cognitive deficits. Newborns after perinatal asphyxia are usually diagnosed within 6 hours after birth. This time window corresponds to the possibility of treating moderate to severe HIE. There are no well-established treatment strategies for the group of neonates with mild HIE, as these were not included in the initial randomized controlled trials of therapeutic hypothermia. Currently, many centers are using therapeutic hypothermia (TH) in the treatment of mild HIE, despite limited evidence of its safety and efficacy. Randomized controlled trials are needed to establish the safety, efficacy, and optimal duration of treatment of mild HIE with TH. The work deals with the search for the definition of mild HIE and its incidence, summarizes the evidence on the adverse consequences of mild HIE, and at the same time with the search for additional diagnostic aids for the creation of therapeutic strategies for mild HIE.

Keywords:

therapeutic hypothermia – Prognosis – biomarkers – neuroprotection – mild HIE

Autori: K. Demová; J. Biroš; O. Zaikina; M. Kovácsová
Pôsobisko autorov: Neonatologická klinika, FNsP, Nové Zámky
Vyšlo v časopise: Čes-slov Neonat 2023; 29 (1): 34-41.
Kategória: Reviews

Súhrn

V ostatnej dobe stúpa počet dôkazov o tom, že novorodenci s miernou hypoxicko-ischemickou encefalopatiou (HIE) majú významné riziko úmrtnosti, poškodenia mozgu a nepriaznivého neurologického vývoja. Abnormálne krátkodobé následky pozorované u novorodencov s miernou HIE zahŕňajú kŕče, abnormálny neurologický nález pri prepustení, poruchy príjmu potravy a abnormálne nálezy na mozgu pri zobrazovaní magnetickou rezonanciou. Vo veku 2 až 3 rokov je mierna HIE spojená so zvýšeným rizikom autizmu, jazykovým a kognitívnym deficitom. Novorodenci po perinatálnej asfyxii sú zvyčajne diagnostikovaný do 6 hodín po narodení. Toto časové okno zodpovedá možnosti liečby stredne ťažkej až ťažkej HIE. Neexistujú žiadne presne stanovené liečebné stratégie pre skupinu novorodencov s miernou HIE, pretože títo neboli zahrnutí do počiatočných randomizovaných kontrolovaných štúdií terapeutickej hypotermie. V súčasnosti mnohé centrá, napriek obmedzeným dôkazom o jej bezpečnosti a účinnosti, využívajú terapeutickú hypotermiu (TH) v liečbe miernej HIE. Na stanovenie bezpečnosti, účinnosti a optimálneho trvania liečby miernej HIE pomocou TH sú potrebné randomizované kontrolované štúdie. Práca sa zaoberá hľadaním definície miernej HIE a jej incidenciou, sumarizuje dôkazy o nepriaznivých následkoch miernej HIE a zároveň hľadaním ďalších diagnostických pomôcok pre vytváranie terapeutických stratégií pre miernu HIE.

Klíčová slova:

prognóza – biomarkery – neuroprotekcia – mierna HIE – terapeutická hypotermia

ÚVOD

Neonatálna encefalopatia je klinicky definovaná ako syndróm neurologickej dysfunkcie v prvých dňoch života novorodencov narodených v 35. týždni tehotnosti alebo po ňom, ktorý sa prejavuje poruchami vedomia alebo kŕčmi, často je sprevádzaná poruchami spontánneho dýchania a zmenami svalového tonusu a útlmom reflexov [8]. Príčinou neonatálnej encefalopatie nie je len hypoxia-ischémia. Diferenciálna diagnostika zahŕňa infekčné, cievne, epileptické, genetické, vrodené metabolické a toxické príčiny. Termín hypoxicko-ischemická encefalopatia by sa mal používať vtedy, ak existuje dôkaz o perinatálnej asfyxii ako primárnej príčine encefalopatie. Napriek významnému pokroku v perinatálnej starostlivosti zostáva HIE jednou z najčastejších príčin novorodeneckej chorobnosti a úmrtnosti. Jej incidencia vo vyspelých krajinách je 0,9 – 3/1000 živonarodených detí v termíne, pričom vyššia je incidencia v krajinách s nízkymi a strednými príjmami. HIE je spôsobená nedostatkom kyslíka a/alebo prietoku krvi mozgom pred pôrodom alebo počas neho [14, 24, 39]. K HIE môže viesť množstvo patologických stavov, napr. ruptúra maternice, abrupcia placenty, pupočníkové komplikácie (prolaps, roztrhnutie, uzol alebo natiahnutie), trauma matky, maternálne krvácanie alebo zástava dýchania, exsangvinácia plodu buď z vasa praevia alebo feto-maternálneho krvácania. Najčastejšími dlhodobými následkami sú detská mozgová obrna, psychomotorická retardácia, hluchota, slepota, epilepsia, kognitívne poruchy, autizmus [13, 41]. HIE je možno podľa závažnosti a pomocou klinických prejavov rozdeliť do troch stupňov: mierny (I), stredný (II) a závažný (III). Zlé dlhodobé výsledky sú popísané pri strednom a závažnom stupni HIE. Avšak v posledných rokoch sú s nepriaznivými výsledkami spájaní aj novorodenci s miernou HIE. Terapeutická hypotermia (TH) je v súčasnosti štandardnou liečbou novorodencov so stredným a ťažkým stupňom HIE. Pri štandardnom použití TH sa miera úmrtnosti a neurovývojových porúch u HIE II a III pohybuje medzi 45 % v počiatočných štúdiách a 29 % v novších štúdiách [19, 34]. Otázne je nakoľko je TH prospešná pre deti postihnuté miernym stupňom HIE, u ktorých sa zo štyroch prípadov v jednom rozvinie neurovývojové postihnutie [31].

DEFINÍCIA MIERNEJ HYPOXICKO-ISCHEMICKEJ ENCEFALOPATIE

Pre stanovenie incidencie, morbidity a mortality v dôsledku HIE mierneho stupňa ako aj pre cielené a presné poskytovanie starostlivosti je nevyhnutné, aby bola stanovená definícia miernej HIE. V súčasnosti neexistuje jednoznačný konsenzus o jej presnej definícii v prvých 6 hodinách po narodení. Mierna HIE u novorodencov je definovaná nízkym pH pupočníkovej krvi a nežiaducou perinatálnou príhodou, ktorá vyvolá do 6 hodín od narodenia prejavy spĺňajúce jedno alebo viac kritérií na určenie štádia HIE podľa skóre Sarnatových alebo hodnotením podľa skóre Thompsona (tab. 1) a nemá známky strednej až ťažkej HIE [1, 35, 37]. V štúdii PRIME (prospective resarch in infants with mild encephalopathy) bola mierna HIE definovaná podľa NICHD pre dôkaz hypoxie-ischémie počas perinatálneho obdobia, t. j. prítomnosťou akejkoľvek (≥ 1) abnormality v ktorejkoľvek zo šiestich kategórií (ale menej ako tri) modifikovaného skóre podľa Sarnatových (tab. 2) [17, 32]. Aktuálne prebiehajúca štúdia TIME (therapeutic hypothermia for infants with mild encephalopathy) identifikuje známky miernej encefalopatie pomocou šiestich kategórií modifikovaného skóre podľa Sarnatových. Vhodní jedinci musia vykazovať aspoň dva (ale nie viac ako dva) abnormálne príznaky miernej, stredne ťažkej alebo ťažkej encefalopatie v šiestich testovaných kategóriách: 1. úroveň vedomia, 2. spontánna aktivita, 3. držanie tela, 4. tonus, 5. primitívne neonatálne reflexy – sanie a Morov reflex a 6. autonómny nervový systém [38].

**Tab. 2. Modifikované skóre podľa Sarnatových [32]**

INCIDENCIA MIERNEJ HIE

Hodnotenie incidencie miernej HIE z klinických pozorovacích štúdií, národných registrov alebo údajov z prieskumov je náročné, pretože presné počty novorodencov, ktorí boli hodnotení neurologickým vyšetrením po asfyxii alebo potrebe resuscitácie pri narodení, nie sú dostupné. Práca Lee et al. udáva, že zo 125 miliónov pôrodov v roku 2010 bola u 1,15 milióna novorodencov diagnostikovaná encefalopatia po udalostiach súvisiacich s pôrodom alebo po perinatálnej respiračnej depresii; z toho 38,2 % malo miernu, 38,0 % stredne závažnú a 23,7 % závažnú encefalopatiu [21]. Systematický prehľad pozorovacích štúdií, ktorý vykonal Saw et al., bol zameraný na súčasnú prax terapeutickej hypotermie v liečbe miernej HIE. Cieľom bolo odhadnúť výskyt miernej formy hypoxicko- ischemickej encefalopatie u novorodencov, ktorí podstúpili terapeutickú hypotermiu, a jej krátkodobé a dlhodobé následky. Z 3590 citácií bolo zahrnutých 13. Metaanalýza zistila, že z novorodencov, ktorí podstúpili terapeutickú hypotermiu, malo 22 % len miernu HIE [33]. Podľa údajov z kalifornského registra (2010 – 2012) z 829 novorodencov s HIE bolo 237 (28,5 %) charakterizovaných ako mierna HIE [20].

KLINICKÝ OBRAZ MIERNEJ HIE

Počas prvých dní môžu byť svalový tonus a hlboké šľachové reflexy zvýšené, môžu byť pozorované prechodné abnormality správania, ako sú problémy s kŕmením, podráždenosť, nadmerný plač alebo ospalosť. Do 3 až 4 dní sa neurologický nález upraví. Malá retrospektívna štúdia Perretta et al. ukazuje, že u 64 % dojčiat s diagnostikovanou miernou HIE sa počas TH za menej ako 6 hodín vyvinula stredná HIE [29]. Počas prvých hodín života po narodení môžu byť symptómy HIE mierne a ťažko rozpoznateľné. V tomto čase môžu diagnózu maskovať ďalšie faktory, ako je sedácia matky alebo analgetiká / anestetiká.

NÁSLEDKY MIERNEJ HIE

Aj keď je riziko úmrtnosti u miernej HIE v porovnaní s pacientami so stredne ťažkou alebo ťažkou HIE nižšie, existujú dôkazy o následných kognitívnych a motorických poruchách. Štúdia DuPonta et al. ukazuje, že 20 % novorodencov s perinatálnou asfyxiou a neurologickým nálezom miernej encefalopatie, malo abnormálne krátkodobé následky vrátane poruchy príjmu potravy, abnormálneho MR nálezu, kŕčov, abnormálneho neurologického nálezu pri prepustení alebo smrti [7]. Metaanalýza štúdií so štandardizovaným hodnotením neurologického vývoja u detí vo veku 18 mesiacov alebo starších naznačila, že 25 % novorodencov s „miernou“ HIE v prvých 6 hodinách života malo nepriaznivý výsledok v 18. – 24. mesiaci života [4]. Zistenia z analýzy súhrnných údajov zo štyroch prospektívnych kohortových štúdií naznačujú, že vo veku 2 rokov môže byť kognitívne skóre detí s anamnézou miernej HIE nižšie ako skóre súčasnej kontrolnej skupiny a nemusia sa významne líšiť od skóre tých, ktorí prežili stredne závažnú HIE a boli liečení terapeutickou hypotermiou [9]. Murray et al. publikovali prácu, v ktorej analyzovali donosených novorodencov s HIE, u ktorých bol monitorovaný kontinuálny EEG záznam. Kognitívny a motorický výsledok bol hodnotený po 5 rokoch. Dojčatá s miernou HIE pri narodení mali po 5 rokoch výrazne nižšie IQ v plnom rozsahu, verbálne IQ a výkonnostné IQ zhodné s porovnávacou skupinou (p = 0,001, 0,001 a 0,004, v tomto poradí). Medzi dojčatami s miernou a strednou HIE nebol pozorovaný žiadny rozdiel v kognitívnych meraniach. Intaktné prežívanie po 5 rokoch sa líšilo podľa stupňa HIE a EEG nálezu počas prvých 6 hodín po narodení – 75 % pri miernych, 46 % pri stredne závažných, 43 % pri závažných abnormalitách a 0 % pri neaktívnom EEG v porovnaní s 97 % v porovnávacej skupine. Výsledok štúdie preukázal, že novorodenci s miernou HIE, hodnotení klinicky alebo včasným EEG, majú vyššiu mieru postihnutia ako ich rovesníci a majú kognitívne výsledky podobné ako deti so stredne ťažkou HIE v nechladenej kohorte [28]. Výsledky multicentrickej medzinárodnej pozorovacej kohortovej štúdie PRIME, ktorá skúmala novorodencov s miernou HIE, preukázali, že 52 % novorodencov malo nepriaznivé krátkodobé výsledky definované abnormálnou amplitúdou EEG, abnormálnym MR obrazom mozgu pred 30. dňom života a/alebo abnormálnym neurologickým nálezom [15]. U novorodencov zapojených do štúdie PRIME boli vo veku 18 – 22 mesiacov hodnotené výsledky neurovývoja. V kohorte s neliečenou miernou formou HIE sa vo veku 18 – 22 mesiacov postihnutie vyskytlo u 16 % dojčiat. Z nich 40 % malo Bayleyovej škálu v oblasti kognície, motoriky alebo jazyka menej ako 85 [16].

AKÝ TEST NA DIAGNOSTIKU?

Pri diagnostike HIE sú to práve klinické príznaky, ktoré pomáhajú určiť stupeň encefalopatie. Rýchle posúdenie v prvých 6 hodinách života je nevyhnutné na určenie spôsobu liečby. Modifikované skóre Sarnatových ako aj Thompsonovo skóre na hodnotenie neurologického stavu dieťaťa sú veľmi užitočné pri kategorizácii závažnosti neurologickej dysfunkcie do 3 štádií HIE: mierna (I), stredná (II) a závažná (III). Sarnatov skóre je nástrojom na kvalifikáciu novorodencov pre liečbu TH [18], zatiaľ čo Thompsonovo skóre je používané ako doplnok k skóre Sarnatových na potvrdenie klasifikácie HIE alebo ako kvalifikačný faktor pre TH [27, 40]. K metódam používaným na určenie potenciálnej potreby hypotermie patrí aj elektroencefalografia (EEG), amplitúdová integrovaná EEG (aEEG) a ultrasonografia mozgu.

POZNÁME BIOMARKERY?

Na diagnostiku HIE neexistuje žiadny test a ani včasný biomarker, ktorý by bol „zlatým štandardom“. Biomarkery sú nástrojom, ktorý môže pomôcť selektívne identifikovať novorodencov s acidémiou a/alebo miernou HIE a poškodením mozgu, ktorí môžu mať nepriaznivé dlhodobé následky a mohli by mať prospech z včasných neuroprotektívnych intervencií. Biomarkery sú molekuly, ktoré sú uvoľnené do krvi po poškodení mozgu a ktoré môžu pomôcť predpovedať miesto, stupeň a čas poškodenia. Väčšina biomarkerov sú štrukturálne proteíny neurónov a axónov. Traumatické udalosti, ktoré ohrozujú integritu neurónov, môžu spustiť ich uvoľnenie do intersticiálnej tekutiny, cerebrospinálneho moku a krvi. Uskutočňuje sa rozsiahly výskum biomarkerov ako nádejného nástroja pri lôžku pre lekárov pracujúcich s novorodencami so stredne ťažkou a ťažkou HIE, na posúdenie závažnosti, času, typu poranenia mozgu a korelácie ich koncentrácie v sére s dlhodobými následkami [12]. Ku skúmaným markerom patria inflamačné proteíny (interleukíny IL-6, IL-16, IL-8, IL-10, TNF-α), neurošpecifické proteíny (gliálny fibrilárny kyslý proteín, GFAP; ubiquitín karboxy-terminálna hydroláza L1, UCHL1; neurónovo špecifická enoláza, Tau proteín, activin A, S100B – proteín B viažuci kalcium; neurotrofické faktory odvodené od mozgu, BDNF), metabolity (laktát, alanin, sukcinát, glycerol, ketóny), miRNA – microRNA (miR-374a, miR-181b) (tab. 3). Významnú úlohu v ich interpretácii zohráva čas. Práca Gaulee et al. sa zamerala na stanovenie koncentrácií štyroch neuroproteínových biomarkerov (GFAP, UCHL1, NFL – neurofilamentový ľahký reťazec, Tau) a 68 miRNA u novorodencov s nízkym pH pupočníkovej krvi a / alebo miernou HIE. Pacienti s nízkym pH pupočníkovej krvi a skupiny so stredne ťažkou HIE mali zvýšené koncentrácie GFAP, NFL a Tau v porovnaní s kontrolnou skupinou (p < 0,05; p < 0,001). Koncentrácie NFL pri miernej HIE boli vyššie ako v kontrolnej skupine (p < 0,05), ale nižšie ako pri stredne ťažkej až ťažkej HIE (p < 0,001). GFAP je intermediárne vlákno cytoskeletu špecifické pre astrocyty zapojené do regenerácie a gliózy po poranení mozgu [5]. Koncentrácie GFAP sú vyššie u novorodencov so stredne ťažkou HIE v porovnaní s novorodencami s miernou HIE do 0 – 6 hodín po narodení a sú prediktívne pre výsledky motorického vývoja. Použitie kombinácie biomarkerov na vylúčenie vyselektovanie miernej HIE, potvrdenie strednej alebo ťažkej HIE a indikovanie začatia liečby hypotermiou je možné [22]. Bohužiaľ testy pre väčšinu biomarkerov nie sú bežne dostupné a štúdie hodnotiace biomarkery poškodenia mozgu odhalili, že neexistuje jediný v súčasnosti používaný biomarker. V súčasnosti sa žiadny z navrhovaných biomarkerov nepotvrdil ako lepší na identifikáciu novorodencov, u ktorých je pravdepodobné, že budú mať prospech z neuroprotektívnej liečby než klinické hodnotenie HIE. Pribúdajú nové dôkazy o biomarkeroch na identifikáciu miernej HIE, avšak potrebný je ďalší výskum. Paradoxom je, že aj tie najsľubnejšie markery vykazujú prediktívne hodnoty v čase > 6 hodín od narodenia, čím môže byť optimálny terapeutický zásah omeškaný.

JE UŽITOČNÉ MR VYŠETRENIE?

Takmer dve tretiny novorodencov s miernou HIE majú patologický nález na mozgu v MR obraze získanom v ranom novorodeneckom období. Retrospektívna kohortová štúdia Li et al. zahŕňala novorodencov s miernou HIE. MR nálezy mozgu novorodencov boli hodnotené pomocou overeného klasifikačného systému. Závažnosť a čas poškodenia mozgu (t. j. akútne, subakútne, chronické) sa hodnotili na podskupine MR vyšetrení, ktoré boli vykonané vo veku 8 dní alebo skôr. Zo 142 novorodencov s miernou HIE malo 61 % patologický MR nález v mediáne veku 5 dní (IQR 4 – 6). Medzi 125 (88 %) novorodencami, u ktorých bolo realizované MR mozgu pred ≤ 8 dňom, bolo častejšie mierne poškodenie (44 %) než stredne ťažké (11 %) alebo ťažké (4 %) poškodenie. Subakútne poškodenie mozgu bolo pozorované u 37 % novorodencov s miernou HIE [23]. Skórovacie systémy zobrazovania magnetickou rezonanciou (MR) boli overené pri stredne ťažkej / ťažkej HIE. Novorodenci s miernou HIE môžu mať rôzne typy poškodenia. Na ich detekciu sú využívané rôzne skórovacie systémy (napr. Barkovich, NICHD NRN, Weeke). Práca Machie et al. porovnávala schopnosť troch MR skórovacích systémov detegovať abnormality u novorodencov s miernou HIE. Výsledky práce preukázali, že jemné poškodenie v dôsledku miernej HIE bolo zistené s najvyššou frekvenciou pomocou Weekeho skóre. Všetky tri skórovacie systémy vykazovali vynikajúcu spoľahlivosť. Tieto zistenia naznačujú, že deti s miernou HIE a jemnými abnormalitami na MR môžu mať prospech z podrobných hodnotení skórovacími systémami, čo je dôležité pre štúdie, ktoré skúmajú prínos hypotermie pri miernej HIE [25].

JE PRI MIERNEJ HIE VHODNÁ LIEČBA TH?

Novorodenci s miernou HIE neboli zahrnutí do neuroprotektívnych intervenčných štúdií, pretože na základe skorých údajov mali títo novorodenci veľmi dobrú prognózu. Nedávne štúdie však spochybnili vynechanie neuroprotektívnych intervencií u novorodencov s miernou HIE, pretože sú rovnako ohrození rozvojom neurovývinových porúch, no účinná liečba u nich doteraz nebola stanovená. Stúpajú počty novorodencov s miernou HIE, ktorí podstúpili hypotermiu. Vzhľadom na zníženú závažnosť poškodenia u novorodencov s miernou HIE nepotrebujú všetci novorodenci neuroprotektívny zásah. V súčasnosti však nemáme spoľahlivú metódu, ako odlíšiť pacientov s vysokým rizikom dlhodobého poškodenia. V prospektívnej štúdii PRIME malo vo veku 18 – 22 mesiacov 16 % novorodencov s miernou HIE, ktorí neboli liečení TH, neurovývojové poruchy [30]. Z údajov americkej perinatálnej databázy, publikovaných Kracerom a Massarom et al., vyplýva, že 50 – 75 % novorodencov s miernou HIE bolo liečených hypotermiou [20, 26]. Gagne-Loranger et al. prezentovali súbor 215 novorodencov odoslaných na prípadné chladenie. Z nich 60 % podstúpilo terapeutické chladenie. Väčšina (85 %) novorodencov, ktorí nepodstúpili TH s dostupným MR nálezom mala počiatočnú miernu encefalopatiu. U 40 % z nich sa vyvinulo poškodenie mozgu, 12 % novorodencov, ktorí podstúpili TH malo počiatočnú miernu formu HIE. Z nich len u 31 % došlo k rozvoju poškodenia mozgu v neskoršom veku [10].

Singl et al. realizovali výskum, ktorého cieľom bolo zistiť globálny odborný názor na použitie TH v liečbe novorodencov s miernou HIE. Celkovo bolo získaných 484 odpovedí z 35 krajín, ktoré boli kategorizované ako krajiny s nízkym / stredným príjmom (43 %, LMIC) alebo s vysokým príjmom (57 %, HIC). Zo všetkých respondentov by 53 % poskytlo TH pri miernej HIE na základe jednotlivých prípadov a iba 25 % by nikdy nechladilo. Lekári z LMIC s väčšou pravdepodobnosťou bežne ponúkajú TH pri miernej HIE (25 % vs. HIC 16 %, p < 0,05). Majú jednotný protokol na poskytovanie TH (50 % vs. HIC 26 %, p < 0,05), používajú doplnkové nástroje, napr. aEEG (49 % vs. HIC 32 %, p < 0,001), vykonávajú MR po TH (48 % vs. HIC 40 %, p < 0,05). Neurologické vyšetrenia ako nástroj na klasifikáciu závažnosti HIE využívajú s nízkou pravdepodobnosťou (80 % vs. HIC 95 %, p < 0,001). Väčšina respondentov (91 %) by podporila randomizovanú kontrolovanú štúdiu, ktorá by bola dostatočne veľká na to, aby preskúmala výsledky neurovývoja miernej HIE liečenej TH [36].

Metaanalýza 13 observačných štúdií, najmä retrospektívnych (2783 novorodencov), uvádza, že 22 % (95% CI 16 – 27 %; rozsah 9 – 54 %) novorodencov, ktorí podstúpili TH, malo miernu HIE [33]. Očakávané sú výsledky štúdie TIME. Cieľom tejto randomizovanej kontrolovanej štúdie je vyhodnotenie vplyvu terapeutickej hypotermie na psychomotorický vývin u novorodencov vo veku menej ako 6 hodín narodených v termíne s miernou HIE. Výsledok neurovývoja sa bude hodnotiť vo veku 12 – 14 mesiacov. Do štúdie bude zaradených 68 novorodencov randomizovaných na terapeutickú hypotermiu alebo normotermiu v piatich centrách v Kalifornii [38]. Napriek bezpečnosti má terapeutická hypotermia aj nežiadúce účinky, môže vyvolať významnú triašku a chladový stres, čo vedie k podávaniu sedatív, ktoré môžu mať neurotoxické účinky, a tak môžu ohroziť prínos liečby. Okrem toho je TH spojená s oneskoreným orálnym kŕmením a zavedením dojčenia, odlúčením od rodičov a zvýšeným používaním invazívnej liečby, ako sú centrálne vstupy, inotropná liečba, antibiotiká a podpora dýchania. Chladenie všetkých novorodencov s miernou HIE môže predĺžiť ich pobyt v nemocnici bez toho, aby to malo univerzálny prínos. V systematickom prehľade pozorovacích štúdií, ktorý vykonali Saw et al., päť štúdií poskytlo informácie o nežiaducich účinkoch terapeutickej hypotermie pri miernej HIE. Hlásené nežiaduce účinky boli extrémna hypotermia, bradykardia, hypoglykémia, sepsa, nekróza kože, pľúcna hypertenzia a systémová hypotenzia [33]. V retrospektívnej štúdii, uskutočnenej v Kanade, mali novorodenci liečení hypotermiou dlhšiu dobu hospitalizácie na jednotkách intenzívnej starostlivosti a vyžadovali si dlhšie trvajúcu podporu dýchania (invazívnu a neinvazívnu), ale zároveň mali nižšiu pravdepodobnosť poškodenia mozgu hodnotenú pomocou MR vyšetrenia [11]. Na identifikáciu novorodencov s miernou HIE, ktorí by mohli mať prospech z neuroprotektívnych intervencií, je potrebný účinný skríningový systém, aby sa predišlo nepotrebnej liečbe. Vzhľadom na nedostatok dôkazov o výhodách a nežiadúcich účinkoch sa liečba miernej formy HIE pomocou TH, mimo klinického skúšania, bežne neodporúča. Rodiny novorodencov s miernou HIE, ktorí podstúpia terapiu TH, si musia byť vedomé potenciálnych rizík a výhod skôr, ako sa pristúpi k chladeniu. Potrebné je vždy zvážiť možnosť iných príčin neonatálnej encefalopatie, najmä pokiaľ sa nepreukáže hypoxický a/alebo ischemický inzult počas perinatálneho a/alebo intrapartálneho obdobia.

BUDÚCNOSŤ NEUROPROTEKCIE U NOVORODENCOV S MIERNOU HIE

Ideálna neuroprotektívna látka pre novorodencov s miernou HIE by mala poskytnúť neuroprotekciu s minimálnymi nepriaznivými účinkami. Nové neuroprotektívne stratégie, v súčasných klinických štúdiách zahŕňajúcich HIE, skúmajú neuroprotektívne zlúčeniny (erytropoetín, allopurinol, xenon, interferon-beta, topiramát, síran horečnatý, kanabinoidy, kmeňové bunky, konexínové hemikanálové mimetické peptidy, inzulínu podobný rastový faktor, ...) a sledujú ich mechanizmy účinku. Látky stimulujúce erytropoézu (ESA), konkrétne darbepoetín (Darbe) vďaka svojmu predĺženému polčasu rozpadu, by mohli byť ideálnym prostriedkom na poskytnutie neuroprotekcie tejto rizikovej, ale zdanlivo dobrej populácie. Erytropoetínový (Epo) receptor je exprimovaný vo vyvíjajúcom sa ľudskom mozgu a môže aktivovať bunkové mechanizmy, ktoré poskytujú neuroprotekciu (antiapoptotické, antioxidačné, a protizápalové vlastnosti); ako aj neuroregeneráciu (bunkové dozrievanie, neurovaskulárna remodelácia, revaskularizácia, neurogenéza, oligodendrogenéza) [6]. Epo aj Darbe podávané periférne môžu prechádzať cez hematoencefalickú bariéru prostredníctvom extracelulárnych ciest v množstvách, ktoré môžu poskytnúť neuroprotekciu [2]. Darbe sa zdá byť bezpečný u novorodencov s dôkazom perinatálnej asfyxie, ktorí majú strednú alebo závažnú NE, ale sú potrebné ďalšie štúdie u novorodencov s miernou HIE [3].

ZÁVER

Identifikácia novorodencov s miernou hypoxicko-ischemickou encefalopatiou je náročná. K vykonávaniu ďalších randomizovaných klinických štúdií je potrebná štandardizácia a definícia miernej hypoxickej ischemickej encefalopatie v prvých 6 hodinách života. Naďalej je potrebné hľadanie biomarkerov, ktoré by boli kvantifikovateľné, ľahko interpretovateľné, dostupné počas resuscitácie a stabilizácie, a ktoré by boli nápomocné pri určovaní závažnosti poškodenia ako aj prognózy pacientov s miernou HIE. Ostáva otázkou účinnosť, efektivita a bezpečnosť liečby TH u pacientov s miernou HIE. Sú potrebné ďalšie randomizované klinické štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti. Nevyhnutný je dlhodobý follow-up pacientov s miernou HIE.

Konflikt záujmu: žiadny.

Došlo do redakcie: 28. 2. 2023

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Klaudia Demová PhD.

Neonatologická klinika

FNsP Nové Zámky

Slovenská 11 A

94034 Nové Zámky, SR

e-mail: klaudia.demova@nspnz.sk

Zdroje

1. Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, Dyet L, Halliday HL, Juszczak E, Kapellou O, Levene M, Marlow N, Porter E, Thoresen M, Whitelaw A, Brocklehurst P. TOBY Study Group. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med 2009; 361(14): 1349–1358. doi: 10.1056/ NEJMoa0900854. Erratum in: N Engl J Med 2010; 362(11): 1056. PMID: 19797281.

2. Banks WA, Jumbe NL, Farrell CL, Niehoff ML, Heatherington AC. Passage of erythropoietic agents across the blood-brain barrier: a comparison of human and murine erythropoietin and the analog darbepoetin alfa. Eur J Pharmacol 2004; 505(1–3): 93–101. doi: 10.1016/j.ejphar.2004.10.035. PMID: 15556141.

3. Baserga MC, Beachy JC, Roberts JK, Ward RM, DiGeronimo RJ, Walsh WF, Ohls RK, Anderson J, Mayock DE, Juul SE, Christensen RD, Loertscher MC, Stockmann C, Sherwin CM, Spigarelli MG, Yoder BA. Darbepoetin administration to neonates undergoing cooling for encephalopathy: a safety and pharmacokinetic trial. Pediatr Res 2015; 78(3): 315–22. doi: 10.1038/pr.2015.101. [Epub 2015 May 21]. PMID: 25996892; PMCID: PMC5564328.

4. Conway JM, Walsh BH, Boylan GB, Murray DM. Mild hypoxic ischaemic encephalopathy and long term neurodevelopmental outcome: a systematic review. Early Hum Dev 2018; 120: 80–87. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2018.02.007. [Epub 2018 Feb 26]. PMID: 29496329.

5. Douglas-Escobar MV, Heaton SC, Bennett J, Young LJ, Glushakova O, Xu X, Barbeau DY, Rossignol C, Miller C, Old Crow AM, Hayes RL, Weiss MD. UCH-L1 and GFAP serum levels in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a single center pilot study. Front Neurol 2014; 5: 273. doi: 10.3389/ fneur.2014.00273. PMID: 25566179; PMCID: PMC4271579.

6. DuPont TL, Baserga M, Lowe J, Zamora T, Beauman S, Ohls RK. Darbepoetin as a neuroprotective agent in mild neonatal encephalopathy: a randomized, placebo-controlled, feasibility trial. J Perinatol 2021; 41(6): 1339–1346. doi: 10.1038/s41372- 021-01081-y. [Epub 2021 May 13]. PMID: 33986477; PMCID: PMC8238874.

7. DuPont TL, Chalak LF, Morriss MC, Burchfield PJ, Christie L, Sánchez PJ. Short-term outcomes of newborns with perinatal acidemia who are not eligible for systemic hypothermia therapy. J Pediatr 2013; 162(1): 35–41. doi: 10.1016/j. jpeds.2012.06.042. [Epub 2012 Aug 4]. PMID: 22871488; PMCID: PMC3712522.

8. Executive summary: Neonatal encephalopathy and neurologic outcome (2nd ed). Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists‘ Task Force on neonatal encephalopathy. Obstet Gynecol 2014; 123(4): 896–901. doi: 10.1097/01. AOG.0000445580.65983.d2. PMID: 24785633.

9. Finder M, Boylan GB, Twomey D, Ahearne C, Murray DM, Hallberg B. Two-year neurodevelopmental outcomes after mild hypoxic ischemic encephalopathy in the era of therapeutic hypothermia. JAMA Pediatr 2020; 174(1): 48–55. doi: 10.1001/ jamapediatrics.2019.4011. Erratum in: JAMA Pediatr 2020: 21. PMID: 31710357; PMCID: PMC6865301.

10. Gagne-Loranger M, Sheppard M, Ali N, Saint-Martin C, Wintermark P. Newborns referred for therapeutic hypothermia: association between initial degree of encephalopathy and severity of brain injury (what about the newborns with mild encephalopathy on admission?). Am J Perinatol 2016; 33(2): 195–202. doi: 10.1055/s-0035-1563712. [Epub 2015 Sep 9]. PMID: 26352683.

11. Goswami IR, Whyte H, Wintermark P, Mohammad K, Shivananda S, Louis D, Yoon EW, Shah PS; Canadian Neonatal Network Investigators. Characteristics and short-term outcomes of neonates with mild hypoxic-ischemic encephalopathy treated with hypothermia. J Perinatol 2020; 40(2): 275–283. doi: 10.1038/ s41372-019-0551-2. [Epub 2019 Nov 13]. PMID: 31723237.

12. Graham EM, Everett AD, Delpech JC, Northington FJ. Blood biomarkers for evaluation of perinatal encephalopathy: state of the art. Curr Opin Pediatr 2018; 30(2): 199–203. doi: 10.1097/ MOP.0000000000000591. PMID: 29346139; PMCID: PMC5884146.

13. Greco P, Nencini G, Piva I, Scioscia M, Volta CA, Spadaro S, Neri M, Bonaccorsi G, Greco F, Cocco I, Sorrentino F, D‘Antonio F, Nappi L. Pathophysiology of hypoxic-ischemic encephalopathy: a review of the past and a view on the future. Acta Neurol Belg 2020; 120(2): 277–288. doi: 10.1007/s13760-020-01308-3. [Epub 2020 Feb 28]. PMID: 32112349.

14. Gurram Venkata SKR, Shah PS, Beltempo M, Yoon E, Wood S, Hicks M, Daboval T, Wong J, Wintermark P, Mohammad K; Canadian Neonatal Network Investigators. Outcomes of infants with hypoxic-ischemic encephalopathy during COVID-19 pandemic lockdown in Canada: a cohort study. Childs Nerv Syst 2022; 38(9): 1727–1734. doi: 10.1007/s00381-022-05575-8. [Epub 2022 Jun 8]. PMID: 35676388; PMCID: PMC9177131.

15. Chalak L, Latremouille S, Mir I, Sánchez PJ, Sant‘Anna G. A review of the conundrum of mild hypoxic-ischemic encephalopathy: Current challenges and moving forward. Early Hum Dev 2018; 120: 88–94. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2018.02.008. [Epub 2018 Mar 3]. PMID: 29506900.

16. Chalak L. New horizons in mild hypoxic-ischemic encephalopathy: a standardized algorithm to move past conundrum of care. Clinics in Perinatology 2022; 49(1): 279–294. https://doi. org/10.1016/j.clp.2021.11.016.

17. Chalak LF, Nguyen KA, Prempunpong C, Heyne R, Thayyil S, Shankaran S, Laptook AR, Rollins N, Pappas A, Koclas L, Shah B, Montaldo P, Techasaensiri B, Sánchez PJ, Sant‘Anna G. Prospective research in infants with mild encephalopathy identified in the first six hours of life: neurodevelopmental outcomes at 18–22 months. Pediatr Res 2018; 84(6): 861–868. doi: 10.1038/ s41390-018-0174-x. [Epub 2018 Sep 13]. PMID: 30250303; PMCID: PMC6445543.

18. Chansarn P, Torgalkar R, Wilson D, Fan CS, Widjaja E, Whyte H, Tam EWY, Lee KS. Correlation of thompson and modified sarnat scores in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. J Perinatol 2021; 41(6): 1522–1523. doi: 10.1038/s41372-021-00987-x. [Epub 2021 Mar 1]. PMID: 33649434.

19. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2013; 2013(1): CD003311. doi: 10.1002/14651858.CD003311.pub3. PMID: 23440789; PMCID: PMC7003568.

20. Kracer B, Hintz SR, Van Meurs KP, Lee HC. Hypothermia therapy for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy in the state of California. J Pediatr 2014; 165(2): 267–273. doi: 10.1016/j. jpeds.2014.04.052. [Epub 2014 Jun 11]. PMID: 24929331; PMCID: PMC4111956.

21. Lee AC, Kozuki N, Blencowe H, Vos T, Bahalim A, Darmstadt GL, Niermeyer S, Ellis M, Robertson NJ, Cousens S, Lawn JE. Intrapartum-related neonatal encephalopathy incidence and impairment at regional and global levels for 2010 with trends from 1990. Pediatr Res 2013; 74(Suppl 1): 50–72. doi: 10.1038/ pr.2013.206. PMID: 24366463; PMCID: PMC3873711.

22. Lee IC, Wong SH, Wang XA, Yu CS. Identifying early diagnostic biomarkers associated with neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Diagnostics (Basel); 11(5): 897. doi: 10.3390/diagnostics11050897. PMID: 34070031; PMCID: PMC8158091.

23. Li Y, Wisnowski JL, Chalak L, Mathur AM, McKinstry RC, Licona G, Mayock DE, Chang T, Van Meurs KP, Wu TW, Ahmad KA, Cornet MC, Rao R, Scheffler A, Wu YW. Mild hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE): timing and pattern of MRI brain injury. Pediatr Res 2022; 92(6): 1731–1736. doi: 10.1038/s41390- 022-02026-7. [Epub 2022 Mar 30]. PMID: 35354930; PMCID: PMC9771796.

24. Lundgren C, Brudin L, Wanby AS, Blomberg M. Ante- and intrapartum risk factors for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. J Matern Fetal Neonatal Med 2018; 31(12): 1595–1601. doi: 10.1080/14767058.2017.1321628. [Epub 2017 May 9]. PMID: 28486858.

25. Machie M, Weeke L, de Vries LS, Rollins N, Brown L, Chalak L. MRI score ability to detect abnormalities in mild hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Neurol 2021; 116: 32–38. doi: 10.1016/j. pediatrneurol.2020.11.015. [Epub 2020 Nov 28]. PMID: 33412459; PMCID: PMC8087244.

26. Massaro AN, Murthy K, Zaniletti I, Cook N, DiGeronimo R, Dizon M, Hamrick SE, McKay VJ, Natarajan G, Rao R, Smith D, Telesco R, Wadhawan R, Asselin JM, Durand DJ, Evans JR, Dykes F, Reber KM, Padula MA, Pallotto EK, Short BL, Mathur AM. Short-term outcomes after perinatal hypoxic ischemic encephalopathy: a report from the Children‘s Hospitals Neonatal Consortium HIE Focus Group. J Perinatol 2015; 35(4): 290–296. doi: 10.1038/jp.2014.190. [Epub 2014 Nov 13]. PMID: 25393081.

27. Mrelashvili A, Russ JB, Ferriero DM, Wusthoff CJ. The Sarnat score for neonatal encephalopathy: looking back and moving forward. Pediatr Res 2020; 88(6): 824–825. doi: 10.1038/s41390- 020-01143-5. [Epub 2020 Sep 11]. PMID: 32916680; PMCID: PMC7704551.

28. Murray DM, O‘Connor CM, Ryan CA, Korotchikova I, Boylan GB. Early EEG grade and outcome at 5 years after mild neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. Pediatrics 2016; 138(4): e20160659. doi: 10.1542/peds.2016-0659. [Epub 2016 Sep 20]. PMID: 27650049.

29. Perretta L, Reed R, Ross G, Perlman J. ‚Is there a role for therapeutic hypothermia administration in term infants with mild neonatal encephalopathy?‘ Journal of Perinatology 2020; 40: 522–529. doi: 10.1038/s41372-019-0562-z.

30. Prempunpong C, Chalak LF, Garfinkle J, Shah B, Kalra V, Rollins N, Boyle R, Nguyen KA, Mir I, Pappas A, Montaldo P, Thayyil S, Sánchez PJ, Shankaran S, Laptook AR, Sant‘Anna G. Prospective research on infants with mild encephalopathy: the PRIME study. J Perinatol 2018; 38(1): 80–85. doi: 10.1038/ jp.2017.164. [Epub 2017 Nov 2]. PMID: 29095433; PMCID: PMC8592379.

31. Sabir H, Bonifacio SL, Gunn AJ, Thoresen M, Chalak LF. Newborn brain society guidelines and publications committee. Unanswered questions regarding therapeutic hypothermia for neonates with neonatal encephalopathy. Semin Fetal Neonatal Med 2021; 26(5): 101257. doi: 10.1016/j.siny.2021.101257. [Epub 2021 Jun 12]. PMID: 34144931.

32. Sarnat HB, Flores-Sarnat L, Fajardo C, Leijser LM, Wusthoff C, Mohammad K. Sarnat grading scale for neonatal encephalopathy after 45 years: an update proposal. Pediatr Neurol 2020; 113: 75–79. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2020.08.014. [Epub 2020 Aug 27]. PMID: 33069006.

34. Saw CL, Rakshasbhuvankar A, Rao S, Bulsara M, Patole S. Current practice of therapeutic hypothermia for mild hypoxic ischemic encephalopathy. J Child Neurol 2019; 34(7): 402–409. doi: 10.1177/0883073819828625. [Epub 2019 Mar 22]. PMID: 30898007.

35. Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDonald SA, Donovan EF, Fanaroff AA, Poole WK, Wright LL, Higgins RD, Finer NN, Carlo WA, Duara S, Oh W, Cotten CM, Stevenson DK, Stoll BJ, Lemons JA, Guillet R, Jobe AH; National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic- ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005; 353(15): 1574– 1584. doi: 10.1056/NEJMcps050929. PMID: 16221780.

36. Shankaran S, Laptook AR, Pappas A, McDonald SA, Das A, Tyson JE, Poindexter BB, Schibler K, Bell EF, Heyne RJ, Pedroza C, Bara R, Van Meurs KP, Huitema CMP, Grisby C, Devaskar U, Ehrenkranz RA, Harmon HM, Chalak LF, DeMauro SB, Garg M, Hartley-McAndrew ME, Khan AM, Walsh MC, Ambalavanan N, Brumbaugh JE, Watterberg KL, Shepherd EG, Hamrick SEG, Barks J, Cotten CM, Kilbride HW, Higgins RD; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Effect of depth and duration of cooling on death or disability at age 18 months among neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized clinical trial. JAMA 2017; 318(1): 57–67. doi: 10.1001/jama.2017.7218. PMID: 28672318; PMCID: PMC5793705.

37. Singla M, Chalak L, Kumar K, Hayakawa M, Mehta S, Neoh SH, Kitsommart R, Yuan Y, Zhang H, Shah PS, Smyth J, Wandita S, Yeo KT, Lim G, Oei JL. „Mild‘‘ hypoxic-ischaemic encephalopathy and therapeutic hypothermia: a survey of clinical practice and opinion from 35 countries. Neonatology 2022; 119(6): 712–718. DOI: 10.1159/000526404. PMID: 36202069.

38. Thompson CM, Puterman AS, Linley LL, Hann M, van der Elst CW, Molten CD, et al. The value of a scoring system for hypoxic ischaemic encephalopathy in predicting neurodevelopmental outcome. Acta Paediatr 1997; 86: 757–761.

39. TIME study: therapeutic hypothermia for infants with mild encephalopathy (TIME). Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04176471

40. Wang Q, Lv H, Lu L, Ren P, Li L. Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: emerging therapeutic strategies based on pathophysiologic phases of the injury. J Matern Fetal Neonatal Med 2019; 32(21): 3685–3692. doi: 10.1080/14767058.2018.1468881. [Epub 2018 May 2]. PMID: 29681183.

41. Weeke LC, Vilan A, Toet MC, van Haastert IC, de Vries LS, Groenendaal F. A comparison of the thompson encephalopathy score and amplitude-integrated electroencephalography in infants with perinatal asphyxia and therapeutic hypothermia. Neonatology 2017; 112(1): 24–29. doi: 10.1159/000455819. [Epub 2017 Feb 17]. PMID: 28208138; PMCID: PMC5569711.

42. Yıldız EP, Ekici B, Tatlı B. Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: an update on disease pathogenesis and treatment. Expert Rev Neurother 2017; 17(5): 449–459. doi: 10.1080/14737175.2017.1259567. [Epub 2016 Nov 23]. PMID: 27830959