Spinálna muskulárna atrofia z pohľadu neonatológa

Súhrn

Spinálna muskulárna atrofia (SMA) je geneticky a klinicky heterogénne neurodegeneratívne ochorenie. Až v 95 % prípadov sa jedná o autozómovo recesívne dedičné ochorenie spôsobené mutáciou SMN1 génu kódujúceho proteín nevyhnutný na prežívanie motoneurónov predných rohov miechy a jadier mozgového kmeňa. Ochorenie vedie k progresívnej svalovej slabosti, atrofizácii kostrových svalov a respiračnej insuficiencii, pričom senzitívna citlivosť a kognitívne funkcie ostávajú zachované. SMA je klasifikovaná na základe veku nástupu symptómov, najvyššieho dosiahnutého stupňa psychomotorického vývinu a predpokladanej dĺžky života. Diagnostickým štandardom je molekulovo-genetické vyšetrenie. Terapeutické možnosti závisia od typu ochorenia: kauzálna liečba zahŕňa farmaká, ktoré účinkujú na genetickej úrovni a majú schopnosť modifikovať ochorenie, alebo spomaliť jeho progresiu. Dôležitou súčasťou starostlivosti o pacienta s SMA je aj podporná liečba. V priebehu minulého roka bol v Českej republike i na Slovensku spustený pilotný program novorodeneckého skríningu SMA, ktorého cieľom je zachytiť ochorenie ešte v asymptomatickom štádiu. Pri včasnom rozpoznaní a včasnom zahájení terapie sa výrazne zlepší prognóza a kvalita života pacienta.

Klíčová slova:

hypotonický syndróm – novorodenec – spinálna muskulárna atrofia – skríning SMA – SMN1 – SMN2

ÚVOD

Spinálna muskulárna atrofia (spinal muscular atrophy, SMA) patrí k jedným z najčastejších a zároveň aj najzávažnejších hereditárnych neurodegeneratívnych ochorení detského veku s vysokou morbiditou a mortalitou. Incidencia SMA sa vo svetovej literatúre udáva 1 : 10 000 – 11 000 živonarodených detí [11, 14, 16]. Príčinou ochorenia je progresívna degenerácia alfa-motoneurónov v predných rohoch miechy a jadrách mozgového kmeňa, čo vedie k rozvoju progresívnej svalovej slabosti, hypotónii a atrofii kostrových svalov [17].

ETIOPATOGENÉZA

Z genetického hľadiska sa vo väčšine prípadov jedná o autozómovo recesívne ochorenie, ktoré je výsledkom poškodenia SMN1 génu (survival motor neuron, SMN) lokalizovaného na dlhom ramienku piateho chromozóm (5q13). SMN gén má dve formy: 1. telomerickú (SMN1) a 2. centromerickú (SMN2). Odlišujú sa od seba jedným nukleotidom. SMN proteín je produktom oboch SMN génov (z 90 % SMN1 a z 10 % SMN2 génu). Dôsledkom poškodenia génu SMN1 je porucha produkcie SMN proteínu, ktorý je nevyhnutný pre prežívanie motorických neurónov [16, 17]. SMN proteín sa nachádza vo všetkých bunkách tela, s najvyššou koncentráciou v bunkách centrálneho nervového systému (mozog a miecha), prítomný je aj vo svaloch a obličkách [2, 17]. Prečo pri SMA prevažuje práve postihnutie alfa-motoneurónov aj napriek širokej distribúcii SMN proteínu v celom organizme však nie je známe [2].

SMA s autozómovo recesívnou dedičnosťou (väčšina pacientov, až 95 %) je spôsobená homozygotnou bialelickou deléciou exónu 7 v SMN1 géne. Zvyšok pacientov má zmiešanú heterozygotnú mutáciu pozostávajúcu z kombinácie bodovej mutácie a delécie exónu 7 (< 2 %), prípadne sa môže jednať o de novo mutáciu (2 %), alebo raritné mutácie v iných génoch (bez súvisu s SMN1), tzv. non-5q SMA syndrómy. Vzhľadom na podobné fenotypy ochorenia môže byť odlíšenie 5q a non-5q SMA náročné [13, 14, 17]. Vo väčšine prípadov sú rodičia pacienta zdravými prenášačmi ochorenia, pričom každý rodič má jeden normálny a jeden zmutovaný gén. Uvádza sa, že 1 z 50 – 200 ľudí je nositeľom mutácie génu SMN1 [14, 17].

Variabilita ochorenia a jeho klinická prezentácia závisia od prítomnosti adjuvantného génu SMN2, ktorý dokáže čiastočne nahradiť funkciu poškodeného SMN1 génu. Pri 10 – 15 % jeho transkriptov nedochádza k zostrihu (splicingu) exónu 7, čo umožňuje tvorbu funkčného SMN proteínu. V populácii existuje významná odchýlka v počte kópií SMN2 génu. U pacientov s 5q SMA je počet kópií SMN2 génu hlavný determinant fenotypu ochorenia – čím viac kópií tohto génu u pacienta existuje, tým miernejšie sú prejavy ochorenia [2, 16, 17].

KLASIFIKÁCIA A KLINICKÉ PRÍZNAKY

V literatúre sa uvádza tzv. tradičná klasifikácia, ktorá pochádza ešte z čias nedostupnosti kauzálnej terapie, rozlišujúca jednotlivé typy SMA na základe veku nástupu symptómov, ich závažnosti, najvyššieho dosiahnutého stupňa psychomotorického vývinu a predpokladanej dĺžky života (tab.1). Vzhľadom k tomu, že kauzálna liečba zásadným spôsobom ovplyvňuje priebeh a fenotypy ochorenia, je pravdepodobné, že v blízkej dobe dôjde k jej zmene.

Príznaky vyskytujúce sa u všetkých typov SMA sú nasledovné: progredujúca svalová slabosť vedúca k strate hybnosti, hypoventilácii s rozvojom respiračnej insuficiencie a poruche prehĺtania [16]. Prítomné môžu byť aj fascikulácie jazyka a zášklby prstov, ktoré sú zapríčinené sporadickou aktiváciou reziduálnych motorických jednotiek v denervovaných svaloch [1, 8, 14]. Senzitívne ako aj kognitívne funkcie ostávajú u pacientov so SMA zachované. Okrem neurologickej symptomatiky sa môžu vyskytovať aj kardiologické ochorenia (vrodené vývojové vady srdca a srdcové arytmie), gastrointestinálne ťažkosti, poruchy kostného a glukózového metabolizmu [1, 9, 17].

Najčastejšou je infantilná forma – SMA typ I (Werdnigova- Hoffmannova choroba), ktorá sa vyskytuje približne u polovice všetkých pacientov. Typický je nástup príznakov v dojčenskom období (v priebehu prvých 6 mesiacov života), kedy dochádza k postupnému rozvoju svalovej hypotónie a problematickému kŕmeniu. Pri neurologickom vyšetrení sa zistí akrálna a axiálna hypotónia s proximálnou svalovou slabosťou, fascikuláciami jazyka a areflexiou. Dieťa nie je schopné samostatného sedu. Dĺžka života je zvyčajne menej ako 2 roky, pričom najčastejšou príčinou úmrtia je respiračné zlyhanie [2, 14, 16]. U menej závažného typu II dochádza k rozvoju klinických symptómov medzi 6. – 18. mesiacom života. Títo pacienti sú schopní dosiahnuť míľnik samostatného sedu, avšak nie chôdze. Typické sú tiež početné muskuloskeletálne komplikácie, ako napríklad kontraktúry kĺbov, ankylóza mandibuly a progredujúca skolióza, ktorá spolu so slabosťou interkostálnych svalov vedie k rozvoju reštrikčnej ventilačnej poruchy [2]. Dĺžka života je viac ako 2 roky, pričom prevažná väčšina pacientov sa dožíva dospelosti. U pacientov s typom III (Kugelbergova-Welanderova choroba) sa príznaky objavujú po 18. mesiaci života, a preto sú schopní samostatnej chôdze. Prognóza pacientov je lepšia, komorbidity skeletálneho a respiračného systému sú zriedkavejšie. Predpokladaná dĺžka života je normálna. SMA typ IV je najmenej závažný, so začiatkom príznakov v dospelosti (zvyčajne medzi 2. a 3. dekádou) [16].

Najzávažnejšou formou SMA je fetálny typ 0. Niektoré typické príznaky možno pozorovať už počas fetálneho vývinu – jedná sa o zníženú pohybovú aktivitu plodu v priebehu 3. trimestra, čo je dôsledok deštrukcie motoneurónov u plodu už počas intrauterínneho života [5, 7]. Taktiež je popisovaný vyšší výskyt patologických hodnôt nuchálnej translucencie počas prenatálneho sonografického skríningu [8]. U novorodencov s SMA typu 0 je často popisovaný výskyt perinatálnej asfyxie s potrebou resuscitácie – prípadný rozvoj kŕčovej aktivity u týchto pacientov je dôsledkom hypoxicko-ischemickej encefalopatie [18]. Po narodení sú typické nasledovné prejavy ochorenia:

1. nízka spontánna pohybová aktivita končatín – často obmedzená na prsty a palce;

2. výrazná svalová hypotónia – proximálne svaly sú viac postihnuté ako distálne a nohy sú viac postihnuté ako ruky;

3. nevýbavné šľachovookosticové reflexy [3, 16];

4. problematické kŕmenie – porucha funkcie svalov jazyka, žuvacích a prehĺtacích svalov je príčinou oslabeného sacieho reflexu a poruchy prehĺtania;

5. časté aspiračné príhody pri gastroezofageálnej dysmotilite a refluxe [8, 11, 17];

6. zvonovitý tvar hrudníka a rozvoj respiračnej insuficiencie s potrebou ventilačnej podpory – príčinou je slabosť medzirebrových svalov, funkcia bránice je zachovaná;

7. zachovaná funkcia mimických a okohybných svalov – postihnutí pacienti sa zdajú byť čulí a reagujú na podnety z okolitého prostredia;

8. artrogryposis multiplex congenita – v najzávažnejších prípadoch sú končatiny deformované kongenitálnymi svalovými kontraktúrami v dôsledku imobility plodu in utero [8, 14, 16];

9. patológie kardiovaskulárneho systému – zvýšená incidencia kardiologických malformácií (prevažne septálne defekty a abnormality výtokového traktu srdca) a arytmií [8, 20].

Prognóza detí s SMA typu 0 je veľmi nepriaznivá s dĺžkou prežívania v priemere 1 mesiac. Príčinou smrti býva zvyčajne aspirácia, respiračné zlyhanie alebo infekcia [14, 16].

DIAGNOSTIKA

Diagnostika SMA vychádza z anamnézy a klinického obrazu pacienta, pričom zlatým štandardom je molekulovo- genetické vyšetrenie metódou MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification). Vyšetrenie je zamerané na určenie počtu kópií exónov 7 SMN1 a SMN2 génu a má až 95% senzitivitu a takmer 100% špecificitu [2, 12]. Potvrdenie delécie oboch kópií exónu 7 je rozhodujúce pre diagnózu SMA. U prenášačov sa zachytí iba 1 kópia exónu 7 SMN1 génu. Ak je však prítomná 1 kópia s typickým klinickým obrazom SMA, môže sa jednať o heterozygota s ďalším typom mutácie. V tomto prípade je indikovaná sekvenčná analýza génu SMN1, vďaka ktorej je možné detekovať bodovú mutáciu, prípadne inzerciu, alebo deléciu. Ak sa definitívne vylúči mutácia v SMN1 géne, odporúča sa pátrať po iných ochoreniach postihujúcich motoneuróny (iná forma SMA, amyotrofická laterálna skleróza) [2, 16].

K pomocným vyšetreniam patrí stanovenie sérovej koncentrácie kreatínkinázy (CK) (elevácia až do 5-násobku referenčnej hodnoty) a elektromyografia (EMG), ktorá je vhodná najmä v atypických prípadoch a non-5q asociovaných SMA. Pri ihlovom EMG býva prítomný nález abnormálnej spontánnej svalovej aktivity (fascikulácie, fibrilácie, pozitívne ostré vlny), predĺžený čas trvania a amplitúda akčných potenciálov [2]. Svalová biopsia je pre invazivitu realizovaná len v ojedinelých prípadoch [12]. Diagnostický algoritmus je znázornený v schéme 1.

V minulom roku bol v Českej republike (január 2022) a na Slovensku (október 2022) zahájený pilotný program pre novorodenecký skríning SMA, ktorý je realizovaný v rámci celoplošného metabolického skríningu pri odbere suchej kvapky krvi z päty dieťaťa metódou PCR (polymerase chain reaction). Týmto vyšetrením je možné detegovať delécie exónov v SMN1 géne, a teda zachytiť 95 % všetkých prípadov. Zvyšných 5 % pacientov s heterozygotnou mutáciou skríning nezachytí. Výhodou a zároveň aj cieľom skríningu je skorá diagnostika ochorenia ešte v asymptomatickom štádiu a možnosť terapeuticky zasiahnuť už pri objavení sa prvých príznakov ochorenia [10]. Po genetickom potvrdení ochorenia je potrebné stanoviť počet kópii v SMN2 géne, následne pacienta hospitalizovať v jednom zo špecializovaných centier za účelom komplexného vyšetrenia a prípadne zahájenia kauzálnej liečby. Pri včasnom rozpoznaní ochorenia a včasnom zahájení terapie môžu pacienti dosiahnuť vyššie vývojové motorické míľniky, čím sa výrazne zlepší ich prognóza a kvalita života [10, 16].

TERAPIA

V priebehu posledných rokov boli do klinickej praxe uvedené liečivá modifikujúce ochorenie s cieľom zastaviť, alebo spomaliť jeho progresiu. Kauzálna terapia sa zameriava na zvýšenie expresie funkčného SMN proteínu. V indikácii na liečbu konkrétnym prípravkom zohráva dôležitú úlohu čas nástupu klinických príznakov a počet kópií v SMN2 géne [7, 12, 16]. Nusinersen bol prvý liek schválený na liečbu SMA. Princíp jeho účinku spočíva v zabránení vylúčenia exónu 7 v SMN2 géne, čím zvyšuje produkciu SMN proteínu [12]. V prípade infantilnej SMA sa najväčší benefit liečby ukázal u pacientov presymptomatických, alebo do 3 mesiacov od nástupu príznakov [16]. Rovnaký mechanizmus účinku má liek Risdiplam, ktorého výhodou je perorálna aplikácia, avšak s indikáciou liečby až od 2 mesiacov veku pacienta. Do skupiny génovej terapie patrí liek Onasemnogene abeparvovec. Cieľom liečby je za pomoci vírusového vektora nahradiť poškodený SMN1 gén kópiou funkčného génu [12, 16]. Všetky spomenuté lieky sú schválené pre pacientov s diagnózou 5q SMA aj v Európskej únii [4, 19, 21]. Prehľad aktuálne dostupnej kauzálnej liečby SMA je uvedený v tabuľke 2.

V prípade potvrdenia diagnózy SMA je dôležité včasné zahájenie kauzálnej liečby s cieľom stabilizovať ochorenie. Jedná sa predovšetkým o pacientov s typom I, u ktorých je oneskorenie liečby najpravdepodobnejšie, čím sa významne zhoršuje prognóza (u SMA typu I je popisovaná strata až 90 % motorických jednotiek do konca 6 mesiaca života). Aj keď sa ukázala bezpečnosť a účinnosť uvedenej liečby, dlhodobé benefity ostávajú otázne a vyžadujú si ďalšie štúdium [7]. Naďalej pokračuje výskum zameraný na optimalizáciu génovej terapie, efektu kombinovanej terapie a tiež vývoj látok zlepšujúcich funkciu svalovej hmoty – inhibítory myostatínu a rýchle troponínové aktivátory kostrových svalov (fast skeletal muscle troponin activator, FSTA) [12, 16].

V komplexnej starostlivosti o pacienta s SMA je dôležitá podporná liečba s cieľom prevencie alebo liečby vzniknutých komplikácií SMA, a to predovšetkým ventilačná podpora, rehabilitácia (dychová, prevencia kontraktúr), ortopedická a chirurgická liečba (riešenie skoliózy) a sledovanie nutričného statusu [2, 12]. Vzhľadom k vyššiemu riziku fraktúr je dôležité sledovanie denzity kostí a sérovej koncentrácie vitamínu D [6, 12, 15].

ZÁVER

Spinálna muskulárna atrofia je v dnešnej dobe už liečiteľné neurodegeneratívne ochorenie. Podľa závažnosti sa rozdeľuje na päť typov, pričom najzávažnejší a zároveň najvzácnejší je typ 0 s klinickou manifestáciou už v novorodeneckom období. Diagnostika vychádza z typického klinického obrazu a následného cieleného genetického vyšetrenia. Nedávno zavedený novorodenecký skríning SMA v Českej republike a na Slovensku dokáže zachytiť väčšinu prípadov (95 %) v asymptomatickom štádiu, čo výrazne zlepšuje prognózu a kvalitu života pacienta. V prípade potvrdenia diagnózy je dôležitá včasná modifikujúca liečba, ktorá dokáže stabilizovať progresiu ochorenia. Nemenej dôležitá je podporná terapia s multiodborovým prístupom.

Konflikt záujmu: žiadny.

Došlo do redakcie: 13. 4. 2023

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Marek Kozár, PhD.

Neonatologická klinika Jesseniova LF UK a UNM

Kollárova 2

036 59 Martin, SR Slovensko

e-mail: 1marekkozar1@gmail.com