Corneal cross-linking – moderná metóda liečby keratokónusu

Souhrn

Cieľ:

Cieľom prospektívnej štúdie bolo zhodnotenie efektu Corneal cross-linking (CXL) u pacientov s progredujúcim keratokónusom po 1 roku liečby.

Materiál a metóda:
Do súboru bolo zaradených 40 očí (35 pacientov z toho 8 žien – 12 očí a 27 mužov – 28 očí) priemerného veku 28,45 ± 9,3 roka (od 15 do 48 rokov), ktorý podstúpili CXL v období od 11/2007 do 01/2009 pre progredujúci keratokónus na pracovisku refrakčnej chirurgie Oční kliniky FN Brno Bohunice. CXL bol vykonaný podľa štandardného postupu s abráziou epitelu rohovky. Bola použitá UV lampa: IROC UV-X 1000 a Riboflavin 0,1% + 20% Dextran T500 (izotonický roztok). Kontroly u pacientov boli realizované 5. deň, 1., 6. a 12. mesiac po CXL. Sledované parametre boli najlepšie korigovaná zraková ostrosť okuliarmi (BCSVA) na ETDRS optotypoch, lokálny nález na prednom aj zadnom segmente, keratometrické hodnoty zakrivenia rohovky (prístrojom ORBCSAN II) a pachymetria rohovky meraná UZV metódou. Pacientov sme rozdelili vzhľadom na štádium keratokónusu podľa Krumeicha do 2 skupín (I a II. štádium) a na základe veku do 3 skupín (do 20, 20–39 a nad 40 rokov). Na hodnotenie boli použité štandardné štatistické metodiky.

Výsledky:
Všetky výkony prebehli bez komplikácií. U všetkých pacientov bol epitel rohovky zhojený 5. pooperačný deň. Jedinou závažnejšou komplikáciou po CXL bol zákal v stróme rohovky.

Pri hodnotení na základe štádia ochorenia v skupine s I. štádiom nebolo u žiadneho pacienta po roku prítomné skalenie rohovky, u pacientov s II. štádiom keratokónusu boli zákaly rohovky po roku na 35,7 % očí. BCSVA sa u pacientov s I. štádiom ochorenia zlepšila v priemere o 5,38 písmena a u pacientov s II. štádiom len o 1,25 písmena. Simulovaná keratometria a refrakcia poklesla v I. a II. skupine o 0,1 D a 0,17 D, maximálne zakrivenie pokleslo o 0,67 D, a 0,76 D. Minimálne zakrivenie rohovky v I. skupine taktiež pokleslo o 1,17 D, ale v 2. skupine bol nárast o 1,09 D.

Pri hodnotení na základe veku boli u najmladších pacientov 1 rok po CXL zákaly na rohovke prítomné u 12,5 % očí. V strednej vekovej skupine na 20% očiach a v skupine pacientov nad 40 rokov u 50 % očí. Najvyšší zisk písmen v BCSVA mala 2. skupina pacientov (2,36 písmena). V 3. skupine bola zaznamenaná strata priemerne 1,43 písmena. Hodnota simulovanej keratometrie poklesla v 1. skupine o 0,12 D a v 2. skupine o 0,21 D. Maximálne zakrivenie rohovky pokleslo v 1. skupine o 1,13 D a v 2. skupine o 0,68 D. Minimálne zakrivenie rohovky v 1. skupine pokleslo o 1,17 D a v 2. skupine o 0,69 D. V 3. skupine pacientov sa tieto hodnoty priemerne zvýšili. Simulovaná keratometria stúpla o 0,8 D, maximálne zakrivenie rohovky narástlo o 0,98 D a minimálne o 0,28 D.

Hrúbka rohovky ostala počas celého sledovacieho obdobia stabilná u všetkých pacientov a vo všetkých skupinách.

Záver:
Na základe našich výsledkov je CXL bezpečný výkon u pacientov s progredujúcim keratokónusom a aj u pacientov mladších ako 19 rokov. Najvyšší profit a najmenej komplikácií sme zaznamenali u našich pacientov mladších ako 40 rokov a so štádiom I. podľa Krumeicha.

Kľúčové slová:
keratokónus, corneal cross-linking rohovky, Riboflavín

Výsledky práce boli prezentované formou prednášky na Vedeckých dňoch Slovenskej oftalmologickej spoločnosti 30. 4. 2010 v Liptovskom Mikuláši.

Úvod

Keratokónus je progresívne ektatické ochorenie rohovky, ktoré vedie k stenčovaniu a kónickému vyklenovaniu rohovky s nárastom myopie a astigmatizmu. U väčšiny pacientov je keratokónus bilaterálny (98 %). Postihuje porovnateľne často ženy aj mužov. Charakteristicky sa začína v období puberty (2. dekáda) a progreduje do 3. až 4. dekády života (1, 2, 3).

Lokálny a topografický nález býva asymetrický (4) a preto najmä mladší pacienti si všímajú poklesu zrakovej ostrosti až pri progresii ochorenia na druhom – lepšie vidiacom oku.

Okrem izolovaného výskytu je častejší u pacientov s Leberovou kongenitálnou amaurózou, Downovým syndrómom, pri ochoreniach spojivového tkaniva (1, 2) a u príbuzných pacientov s keratokónusom (5, 6, 7). Medzi rizikové faktory patrí trenie očí (10).

Diagnostika je založená v iniciálnych štádiách ochorenia na topografickom a keratometrickom vyšetrení rohovky, kedy nie sú ešte biomikroskopicky viditeľné typické štrukturálne zmeny.

Na hodnotenie štádia používame Amslerovu – Krumeichovu klasifikáciu (tab. 1).

Kauzálna liečba nie je dostupná. Terapia je prevažne založená na korekcii refrakčnej chyby okuliarmi, alebo kontaktnými šošovkami. Medzi novšie terapeutické metódy patrí implantácia intrastromálnych prstencov (11) a corneal cross-linking rohovky (12, 13). Napriek novým metódam ostáva pre asi 10–20 % pacientov transplantácia rohovky jediná efektívna metóda navrátenia použiteľného vízu (1, 8, 9, 14, 15).

Corneal cross-linking (CXL)

Pri CXL pôsobením UV žiarenia na riboflavín (obr. 1) dochádza k jeho absorpcii a vzniku voľných kyslíkových radikálov, ktoré vedú k oxidatívnej deaminácii a formovaniu hydrogénových väzieb medzi aminokyselinami kolagénových vlákien v stróme rohovky (16), čoho následkom je vznik veľkých polymérov kolagénu typu I. (hmotnosti viac ako 1000 kDa), ktoré sú biochemicky stabilné (17), a tým CXL vedie k zvýšeniu rigidity rohovky o viac ako 300 % (18).

Na základe doterajších výsledkov sa predpokladá, že CXL by sa mohla stať štandardnou liečbou progresívneho keratokónusu a v budúcnosti by mohla významne znížiť potrebu transplantácii rohoviek v tejto indikácii (19, 20).

Metodika

Do súboru bolo zaradených 40 očí 35 pacientov s progredujúcim keratokónusom (8 žien –12 očí a 27 mužov – 28 očí) priemerného veku 28,45 ± 9,3 roka(od 15 do 48 rokov), ktorí podstúpili CXL v období od 11/2007 do 01/2009 pre progredujúci keratokónus na pracovisku refrakčnej chirurgie Oční kliniky FN Brno Bohunice.

CXL bol vykonaný podľa štandardného postupu (21). Lokálnu anestéziu sme navodili kvapkaním Tetracaine 0,5% gtt 30 minút á 5 minút do spojovkového vaku. Nasledovala abrázia rohovky pod mikroskopom. Po abrázii epitelu rohovky sme začali aplikovať na jej povrch izotonické kvapky s obsahom riboflavínu (Riboflavin 0,1% + 20% Dextran T500 ) á 5 minút. V 30. minúte aplikácie riboflavínu sme spustili UV Lampu s vlnovou dĺžkou 370 nm (UV lampa: IROC UV-X 1000) a pokračovali sme ďalej s kvapkaním riboflavínu á 5 minút. Počas výkonu sme lokálne anestetikum podávali podľa potreby pacienta. UV lampa sa po uplynutí 30 minút automaticky vypla. Po zákroku sme aplikovali terapeutickú kontaktnú šošovku. Pacient po CXL dostáva ATB v kvapkách a masti á 2 hodiny a umelé slzy bez konzervačných látok podľa potreby. 5. deň odstraňujeme kontaktnú šošovku a začíname aplikovať lokálne kortikosteroid v kvapkách, ktorý podľa aktuálneho nálezu postupne v priebehu 4–6 týždňov vysadíme z liečby. Nosenie tvrdej KŠ je možné odporučiť 2 mesiace po zákroku.

U pacientov sme sledovali refrakciu automatickým refraktometrom, najlepšie korigovanú zrakovú ostrosť okuliarmi (BCSVA) na ETDRS optotypoch, pachymetriu ultrazvukovou metódou, keratometrické hodnoty zakrivenia a pachymetrickú mapu rohovky (ORBCSAN II.) v intervaloch pred zákrokom, 1., 3., 6. mesiac a 1 rok po CXL.

Pacientov sme rozdelili podľa štádia keratokónusu (podľa Amslera a Krumeicha) do 2 skupín (I a II. štádium) a na základe veku do 3 skupín (do 20, 20–40 a nad 40 rokov) (tab. 2.). Na hodnotenie boli použité štandardné štatistické metodiky.

Na štatistické spracovanie bol použitý program Statistica 9 a na zhodnotenie štandardné metódy (Wilcoxov párový test). Hladina významnosti bola p < 0,05.

Výsledky

Všetky výkony prebehli bez komplikácií. U všetkých pacientov bol epitel rohovky zhojený 5. pooperačný deň. Jedinou komplikáciou po CXL bol zákal rohovky. V našej skupine boli zákaly v stróme rohovke prítomné u 20 % pacientov po 1 roku. Po rozdelení podľa štádia keratokónusu sme zaznamenali výrazný rozdiel vo výskyte skalenia rohovky. U očí s I. štádiom neboli po 1 roku po CXL prítomné, ale u očí s pokročilejším keratokónusom boli zákaly u 35 %. U očí najmladších pacientov bol výskyt zákalov u 12,5 %, u pacientov medzi 20. až 40. rokom bol výskyt na úrovni priemeru v celej skupine (20 %) a u  pacientov nad 40 rokov viac ako 2-násobný v porovnaní s priemerom (42,86 %) (graf 1).

Najlepšie korigovaná zraková ostrosť okuliarovou korekciou (BSCVA) sa štatisticky významne (p < 0,05) zvýšila o 2,61 písmena. U očí pacientov s I. štádiom keratokónusu sa zlepšila o viac ako 1 riadok ETDRS optotypov (5,33 písmena) a u očí s 2. štádiom len o 1,33 písmena. Pri porovnaní v skupinách podľa veku najväčší a štatisticky významný (p < 0,05 ) zisk písmen mali pacienti medzi 20. až 40. rokom 3,68 písmena, pacienti do 20 rokov 2,85 písmena. U očí pacientov nad 40 rokov sme 1 rok po CXL zaznamenali stratu 1,43 písmena (graf 2, tab. 3).

Hodnoty simulovanej keratometrie (Sim K’s) poklesli v priemere o 0,15 D. Pri rozdelení podľa štádia ochorenia sme rozdiely nezaznamenali a pokles keratometrie je porovnateľný (0,1 D a 0,17 D). Pri rozdelení na základe veku bol pokles u najmladších pacientov bol 0,12 D, u pacientov v strednej vekovej skupine štatisticky významný o 0,21 D. U pacientov nad 40 rokov sme zaznamenali minimálne zvýšenie o 0,08 D (graf 3, tab. 4).

Maximálne zakrivenie a refrakcia rohovky sa štatisticky významne znížilo vo všetkých sledovaných skupinách, okrem skupiny pacientov nad 40 rokov, v ktorej sa maximálne zakrivenie rohovky zvýšilo 1 rok po CXL o 0,98 D (graf 4, tab. 5).

Minimálne zakrivenie a refrakcia rohovky sa priemerne u všetkých pacientov znížilo štatisticky signifikantne o 0,6 D. V skupine s 1. štádiom poklesla o 0,72 D a v skupine s 2. štádiom stúpla o 1,09 D. Pri rozdelení podľa veku stúpla minimálna keratometria len v skupine nad 40 rokov. V ostatných vekových skupinách poklesla významne (graf 5, tab. 6).

Vo všetkých skupinách sme nezaznamenali signifikantný rozdiel v hrúbke rohovky v porovnaní pred a 1 rok po CXL (graf 6, tab. 7).

Diskusia

Aj naše výsledky CXL potvrdzujú bezpečnosť zákroku pri dodržaní minimálnej hrúbky rohovky 400 um. Súčasne je to metóda finančne a technicky nenáročná, vykonávaná ambulantne (16, 19, 20, 22).

CXL s izotonickým roztokom riboflavínu je považovaný za bezpečný výkon pri dodržaní postupu a základných indikačných kritérií, najmä minimálnej hrúbky rohovky 400um (16, 21).

Medzi závažné komplikácie, ktoré boli publikované, patrí herpetická keratitída s uveitídou (23), keratitída spôsobená Pseudomonas aeruginosa (24), polymikrobiálna keratitída (25) a 4 prípady keratouveitídy s rozvojom viac ako 24 hodín po zákroku s následným jazvením rohovky zo súboru 117 pacientov (26). Najčastejšou komplikáciou sú popisované jazvy po CXL (27,28).

Cieľom hodnotenia našej skupiny pacientov malo byť zistenie, u ktorých môžeme očakávať najvýraznejšie pozitívne zmeny po CXL, prípadne ktorí pacienti sú najrizikovejší z hľadiska komplikácií. Preto sme pacientov rozdelili na skupiny podľa veku a štádia ochorenia.

Raiskup a kol. (27) v súbore 114 pacientov sledovali výskyt zákalov rohovky. V skupine 14 pacientov, u ktorých aj po roku po CXL pretrvávali zákaly, zistili, že mali predoperačne vyššie hodnoty keratometrie, nižšie hodnoty pachymetrie a pokles vízu v 1 roku po CXL. V našom súbore bol najvyšší výskyt zákalov v rohovke v skupine najstarších pacientov, u ktorých neboli najvyššie hodnoty predoperačnej keratometrie, ale bola najnižšia pachymetria a zaznamenali sme aj pokles vízu 1 rok po CXL.

Koller a kol. (28) pri hodnotení 117 očí prišli k záveru, že pacienti starší ako 35 rokov s predoperačným vízusom lepším ako 20/25 mali signifikantne vyššie riziko komplikácií. Ako rizikový faktor pre zlyhanie CXL popisujú vysoké hodnoty keratometrie (Sim K’s nad 58,00 D). Na základe týchto výsledkov konštatujú, že vhodný výber pacientov môže výrazne zredukovať zlyhanie, či komplikácie pri CXL. V našom sledovaní taktiež vo vekovej skupine nad 40 rokov došlo k poklesu BCSVA a nárastu Sim K’s, maximálneho aj minimálneho zakrivenia rohovky.

Súbory detských pacientov s keratokónusom po CXL sú hodnotené len ojedinele. Pri rýchlej progresii keratokónusu je nutnosťou keratoplastika, ktorá je v detskom veku rizikovejšia z hľadiska rejekcie (29). Rosetta a kol. (30) hodnotili efekt CXL u 15 pacientov vo veku 12 až 17 rokov. Rok po CXL nezaznamenali komplikácie, významne sa zvýšila BCVA, znížil sférický ekvivalent, keratometrické hodnoty aj aberácie vyšších radov. Nezaznamenali ani pokles počtu endotelových buniek rohovky. V našej skupine pacientov do 19 rokov bol taktiež najnižší výskyt zákalov v stróme rohovky po 1 roku po CXL, stúpla BCSVA o 2,85 písmena a poklesli keratometrické hodnoty pri stabilnej pachymetrii.

Záver

Na základe našich výsledkov hodnotíme CXL pri keratokónuse ako bezpečný zákrok. Jedinou komplikáciou, ktorú sme v našom súbore zaznamenali, boli zákaly v stróme rohovky, ktoré malo až 42,6 % pacientov nad 40 rokov po 1 roku od zákroku. Najlepšie korigovaná zraková ostrosť v tejto skupine klesla, zvýšila sa hodnota simulovanej keratometrie, maximálneho zakrivenia rohovky a minimálneho zakrivenia rohovky. U pacientov nad 40 rokov s progresívnym keratokónusom, teda vo veku, v ktorom sa vzhľadom na prirodzenú biopolymerizáciu vlákien kolagénu (31, 32) hodnoty keratometrie a zrakovej ostrosti ustaľujú, je pravdepodobne prítomný aj iný faktor (iné ochorenie, mechanické faktory), ktorý udržiava v progresii degeneratívne zmeny v rohovke.

Najvyšší profit mali pacienti s menej pokročilým ochorením (grade 1.), čo sa odráža aj na výsledkoch z vekovej skupiny do 19 rokov.

MUDr. Eva Strmeňová
Oční klinika LF MU a FN Brno
Jihlavská 20
625 00 Brno
kuchynarova@gmail.com