ZMĚNY FOVEÁLNÍ AVASKULÁRNÍ ZÓNY A MAKULÁRNÍ MIKROVASKULATURY V RÁMCI VYŠETŘENÍ OCT ANGIOGRAFIE U MLADÝCH DIABETIKŮ 1. TYPU (PILOTNÍ STUDIE)

Súhrn

Cíl: Seznámit s vývojem změn foveální avaskulární zóny (FAZ) a vaskulatury sítnice v jejím okolí, a to v závislosti na době trvání diabetes mellitus 1. typu (T1DM).

Metodika: V rámci pravidelných kontrol mladých pacientů T1DM na Oční klinice FN Královské Vinohrady v Praze bylo v průběhu ledna až prosince 2019 provedeno vyšetření OCT angiografie pomocí přístroje Spectralis firmy Heidelberg Engineering. V posuzovaném souboru bylo 40 nemocných ve věku 18 až 30 let, medián 21 let. T1DM byl u nich diagnostikován v dětství a trval déle než 10 let. Současně byla vytvořena kontrolní skupina 40 jedinců obdobného věkového složení bez metabolického a jiného celkového onemocnění, při normální zrakové ostrosti a fyziologickém nálezu na očním pozadí. V obou skupinách byla měřena velikost FAZ, také byl posuzován její tvar, dále byl hodnocen pokles hustoty a změna charakteru vaskulatury sítnice.

Výsledky: V kontrolní skupině byla plocha FAZ v rozmezí 0,06 až 0,4 mm², v průměru 0,253 ± 0,092 mm² a medián 0,27 mm². Nebyla zastižena zásadní změna jejího okrouhlého tvaru a okolní kapilární síť byla pravidelná a přiměřeně hustá. U pacientů s T1DM byla plocha FAZ v širším rozmezí (zmenšení plochy či naopak její nárůst) a to v rozmezí 0,05 až 0,64 mm², v průměru 0,300 ± 0,132 mm² a medián 0,31 mm². Rozdíl plošného hodnocení FAZ mezi oběma vyšetřovanými skupinami byl statisticky významný (p = 0,009). Diabetická preretinopatie (DpR) byla definovaná nepravidelností kapilární hustoty až k projevům neperfuze, v 61 % při změně velikosti FAZ. U diabetické retinopatie (DR) byla vždy přítomná nepravidelnost tvaru FAZ s jejím zvětšením, dále projevy kapilární neperfuze nebo dilatace kapilár a ojedinělá mikroaneurysmata.

Závěr: Změny velikosti FAZ odpovídaly stadiu projevů T1DM na očním pozadí v závislosti na době trvání. Počátečný nárůst kapilár ve fovee, který způsobil snížení plochy FAZ, byl následován postupným úbytkem kapilár a zvětšováním FAZ, což odpovídalo projevům DpR. Periferněji byla pozorována změna kapilární hustoty, někdy až charakteru ložisek neperfuze. Naopak zvětšení plochy FAZ a její nepravidelnost, vždy přítomná ložiska neperfuze v kapilární síti makuly a mikroaneurysmata, již odpovídaly rozvoji DR.

Klíčová slova:

diabetická retinopatie – diabetická preretinopatie – FAZ – OCT-A – T1DM

Úvod

Angiografie prostřednictvím optické koherenční tomografie (OCT-A) představuje neinvazivní metodu sloužící ke znázornění cévního systému sítnice a cévnatky. OCT-A je postavena na principu snímání pohybových rozdílů v jinak statickém terénu sítnice. Principem vyšetření je opakované snímání zvoleného regionu sítnice a cévnatky a vzájemného porovnávání získaných snímků. Jediné rozdíly jsou podmíněné proměnlivou reflektivitou na membránách proudících krevních elementů – červených krvinek. Tyto rozdíly jsou softwarově zpracovány do obrazu cévní kresby. Výhodou metody je, že jednotlivé vrstvy sítnice i cévnatky lze opticky separovat a tím zobrazit různé segmenty vaskulární sítě. Superficiální vaskulární segment sítnice znázorňuje větší a střední arteriální i venózní cévní kmeny a zároveň kapiláry ve vrstvě gangliových buněk. Hluboký vaskulární segment sítnice znázorňuje kapilární kresbu na úrovni vnitřní nukleární vrstvy. Promítají se sem artefakty cévních kmenů ze superficiálních vrstev. Jinak se kapilární síť charakterem kresby a tortuozitou výrazně liší od povrchové. Zásadní je posouzení foveální avaskulární zóny (FAZ), za fyziologických poměrů ostře ohraničené od foveální arkády kapilár. V avaskulárním segmentu zdravého oka se nedetekuje žádná reflektivita odpovídající pohybu krevních elementů. Segment choriokapilaris je OCT-A zobrazen jako hustá síť střídajících se hyper a hyporeflexních bodů, bez odhalení lineárního průběhu cév. Segment chorioidey se projevuje hrubou difúzní kresbou cévních kmenů [1]. OCT-A lze uplatnit při posuzování některých diagnóz, mezi které patří především VPMD (věkem podmíněná makulární degenerace), a to u suché i vlhké formy, dále RVO (venózní okluze) a také u diabetické retinopatie a makulopatie [1]. Rozhodli jsme se zařadit metodu OCT-A k posouzení postupného vývoje patofyziologických změn diabetického oka. Jedná se o další diagnostický postup navazující již na používané funkční vyšetření pomocí kontrastní citlivosti (CS) spolu s hodnocením strukturálních změn sítnice pomocí spektrální optické koherenční tomografie (SD-OCT).

Metodika

Z pravidelně a dlouhodobě (tzn. přes deset let) sledovaných mladých pacientů T1DM na Oftalmologické klinice Fakultní nemocnice Královské Vinohrady v Praze, kteří absolvovali vyšetření v období od ledna do prosince 2019, jsme vytvořili soubor 40 pacientů, z toho bylo 20 žen a 20 mužů, ve věku 18 až 30 let (průměr 22 ± 3,5 let, medián 21 let). Onemocnění T1DM vzniklo v dětství, převážně v předškolním věku (v průměru od 5 let), s dobou trvání T1DM 11 až 25 let (průměr 16,6 ± 3,7 let, medián 15,5 let). Metabolické parametry a kompenzace diabetu nebyly ve studii posuzovány. Kontrolní soubor byl složen z 20 mužů a 20 žen od 18 do 29 let (průměr 23,8 ± 3,2 let, medián 24 let). Jednalo se o 40 zdravých jedinců, tzn. bez jakéhokoliv metabolického, či jiného celkového onemocnění. Z očních diagnóz mohly být přítomné refrakční vady nebo strabismy s podmínkou zrakové ostrosti (ZO) 4/4 na ETDRS optotypech, či lepší, a to naturálně nebo s korekcí. Na očním pozadí byl vždy detekován zcela fyziologický nález.

V rámci sledování T1DM pacientů bylo vždy provedeno komplexní oftalmologické vyšetření obou očí. Zraková ostrost byla měřena na ETDRS optotypu ze 4 metrů, dále následovalo vyšetření předního segmentu oka na štěrbinové lampě a vyšetření zadního segmentu oka nepřímou oftalmoskopií v cykloplegii, k posouzení případných diabetických změn na očním pozadí (konkrétně přítomnost tvrdých exsudátů, mikroaneurysmat, či dalších cévních abnormalit nebo hemoragií). Současně bylo u všech pacientů provedeno SD-OCT a CS. Obě tyto metody byly zařazeny z hlediska dlouhodobého sledování a nebyly obsahem celkového hodnocení. Základní a hlavní vyšetřovací metodou studie představovalo zobrazení mikrovaskulatury sítnice pomocí OCT-A na přístroji Spectralis firmy Heidelberg Engineering. K měření jsme použili vlastní specifické nastavení, kdy přístroj provedl v režimu vysokého rozlišení 7 snímku ve stejném řezu sítnice. Tímto způsobem jsme zobrazili plochu 15 x 15 stupňů, což odpovídá přibližně 4,4 x 4,4 mm výřezu sítnice a cévnatky. Segmentace vrstev sítnice proběhla automaticky. Z důvodu nejdokonalejšího a nejkontrastnějšího zobrazení FAZ jsme vybrali složený obraz ze všech vaskulárních komplexů sítnice, tedy superficiálního vaskulárního komplexu (SVC), intermediálního kapilárního plexu (ICP) a hlubokého kapilárního plexu (DCP). Použitím vestavěné funkce „Draw Region“ bylo možné manuálně vyznačit oblast FAZ a spočítat její plochu. Měření plochy FAZ bylo vždy provedeno jedním specialistou. Statistické zpracování měření bylo provedeno pomocí T-testu. K hodnocení dalších vaskulárních změn bylo pak použito zobrazení zvlášť povrchového (SVC) nebo hlubokého (DVC) vaskulárního komplexu. Posouzení choriokapilaris a chorioidey nebylo náplní studie.

Výsledky

U všech nemocných ze souboru T1DM byly hodnoty ZO na úrovni 4/4 ETDRS a lepší, naturálně nebo s korekcí. Na očním pozadí jsme vždy detekovali změny kresby makulární krajiny ve smyslu roztříštění až vymizení foveolárního reflexu a nepravidelnosti průběhu a kalibru kapilár s nárůstem jejich tortuosity. Tento nález jsme označili jako diabetická preretinopatie (DpR). Celkově jsme na 16 očích (20 %) navíc zastihli i ojedinělé mikroaneurysmata (MA) či hemoragie (HE) a občasně zde byly přítomné i tvrdé exsudáty (TE). V těchto případech se již jednalo o počínající neproliferativní diabetickou retinopatii (NPDR). Změny DpR převažovaly v 80 % nad NPDR.

Hlavním srovnávaným parametrem byla plocha FAZ. V kontrolní skupině byla průměrná hodnota FAZ 0,253 ± 0,092 mm² (medián 0,27 mm², rozptyl 0,06 až 0,4 mm²). Průměrná hodnota diabetických očí byla vyšší, a to 0,300 ± 0,132 mm² (medián 0,31 mm², rozptyl 0,05 až 0,64 mm²). Rozdíl velikosti plochy FAZ mezi diabetiky a kontrolní skupinou, který vyjadřuje krabicový graf (Graf 1), byl statisticky signifikantní (p = 0,009).

V kontrolním souboru jsme pozorovali nevýznamný mírný nárůst velikosti FAZ s věkem (Graf 2). Ve srovnání s kontrolní skupinou byly u diabetiků naměřené hodnoty více rozptýlené kolem průměru a v závislosti na době trvání diabetu se úměrně zvětšovala plocha FAZ (Graf 3).

Vyšetření kontrolní skupiny potvrdilo, že obraz OCT-A  se vyznačoval v SVC vykreslenými arteriálními i venózními kmeny a kapilární kresbou s vysokou mírou reflektivity. Vlastní FAZ byla pravidelně okrouhlá (Obrázek 1a). DVC se vyznačoval hustší kapilární sítí bez návaznosti na cévní kmeny, FAZ byla také okrouhlá, ohraničena foveální arkádou kapilár (Obrázek 1b). Na složeném obraze tří vaskulárních segmentů (SVC, ICP, DCP) lze vidět ostře ohraničenou a okrouhlou FAZ (Obrázek 1c).

Výsledek OCT-A u DpR měl dvojí podobu. Zpočátku byla FAZ užší (v rozmezí 0,05 až 0,26 mm²), doprovázena nepravidelností kapilární sítě v parafoveální zóně v SVC s jinak pravidelnou širší kapilární síti, ale možnost neperfuze nebyla vždy vyloučena (Obrázek 2a). V husté kapilární síti v DVC byla patrná lokální nepravidelnost kresby (Obrázek 2b).

Druhý obraz OCT-A u DpR s širší FAZ (od 0,19 mm² až 0,47 mm²) představoval v SVC již mnohočetné menší zóny neperfuze a ojedinělý přesah kapilárně cévních kmenů do FAZ (Obrázek 3a). DVC měl kapilární síť ještě vcelku pravidelnou, ale v celé parafoveální oblasti byla řídká (Obrázek 3b). Celkově jsme ložiska neperfuze zaznamenali u 38 očí (59 %) s DpR v SVC.

U všech pacientů s NPDR byly již závažné změny, FAZ byla rozšířená (od 0,34 mm² až 0,64 mm²) a nepravidelného tvaru. V SVC i DVC byly vždy mnohočetné zóny neperfuze. V SVC zasahovaly cévně kapilární kmeny hlouběji do FAZ, navíc byly přítomné MA (Obrázek 4a) a v DVC se kromě výrazného prořídnutí objevily i ložiska dilatované kapilární sítě (Obrázek 4b).

Nárůst plochy FAZ, který byl dán dobou trvání T1DM spolu s progredujícími změnami ve smyslu neperfuze byl ve shodě s přechodem DpR do NPDR. Pro rozdílný počet nemocných v obou skupinách očních projevů T1DM nebylo možné statisticky srovnat dobu trvání. Přesto i zde byl patrný rozdíl, u DpR se pohybovala doba trvání T1DM mezi 11 až 21 lety s průměrem 15,3 roku, zatímco u NPDR to bylo mezi 16 až 25 lety s průměrem 21,3 roku. Zatímco u DpR ve věkovém rozmezí převažoval spíš nižší věk, tak naopak u DR převažoval vyšší věk v příslušném rozmezí.

Diskuse

Skupina vyšetřených v této pilotní studii byla vytvořena na základě stejného vzorce jako u dvou našich předchozích studií na téma CS [2] a SD-OCT vyšetření [3] u počínajících očních změn u T1DM. Hranicí pro vyšetření v této studii bylo 30 let věku sledovaných, což bylo i náplní práce o CS výzkumného projektu IGA NR/7952 -3 [2]. Pro sledování jsme zařadili počátek T1DM v průměru do 5 let věku jako v předchozí pilotní studii vztahu SD-OCT a CS [3] z důvodu budoucí možnosti porovnání vývoje očích změn u T1DM. Doba sledování nad 10 let trvání T1DM byla také stanovena v předchozích dvou studiích [2,3], neboť se odhalili počínající funkčně strukturální změny v očním nálezu ještě před vznikem vlastní NPDR. Ta je již jasně definovaná svými příznaky, mezi které patří MA, hemoragie, flebopatie, intraretinální abnormality a vatovitá ložiska a dělí se na několik stupňů [4,5]. Přesto mezi tímto stavem a fyziologickým nálezem leží určitý mezistupeň.

Objasňování patogeneze a patofyziologie DR je spojeno s Cunha-Vazovým objevem fluorofotometrie na konci 70. let minulého století [6,7]. Metoda umožnila popsat zhroucení hematookulární bariéry, vedla k zavedení termínu preretinopatie [5]. I českoslovenští autoři popisují preretinopatii ve spojení s fluorescenčními cévními změnami: dilatací a segmentální okluzi kapilár [8] a při přímé chromatooftalmoskopii zeleným světlem zjistitelné cévní atypie: nepravidelnost kapilár a jejich dilataci, kterou označili jako suspektní nález DR [9]. Další známky jako mikroangiopatické abnormality [10] a funkční mikroangiopatie a kapilaropatie patří do těchto změn preretinopatie [11]. Obdobu těchto nálezů jsme rovněž zaznamenali v obrazu makulárních změn při poklesu CS při fyziologických hodnotách ZO [2]. Studie EURODIAB se problematikou DpR nezabývá a ani podrobný rozbor diagnosticko-léčebného řešení komplikací diabetu ji neuvádí [4].

Doporučené postupy pro DR v roce 2016 zahrnovaly základní čtyři diagnostické postupy: vyšetření na štěrbinové lampě, stereoskopickou fotografii či digitální stereofotografii, FAG a OCT na principu nízkokoherenční interferometrie. Tehdy se ještě o zařazení OCT-A neuvažovalo [4]. V současnosti je známo, že tato metoda určitým způsobem a v určitých indikacích může pro svoji neinvazivnost nahradit FAG, neboť umožňuje libovolný počet opakovaných vyšetření, což nelze tak často indikovat u FAG [1]. Velikost FAZ naměřená FAG a OCT-A je srovnatelná [12]. Opakovatelnost a přesnost jednotlivých OCT-A měření je také srovnatelná, nezáleží ani na použitém přístroji [13] či na zvoleném protokolu (6 x 6 nebo 3 x 3 mm) [14,15] nebo na tom, jestli se měření provedlo manuálně nebo automaticky [16,17].

V naši studii jsme analyzovali výsledky OCT-A při vyšetření 40 pacientů s T1DM konkrétního věkového složení (18 až 30 let) s minimální dobou trvání diabetu 10 let.

V našem souboru převažovaly nálezy DpR nad mírnou formou NPDR. Proti kontrolní skupině byla plocha FAZ u T1DM v průměru větší, její naměřené hodnoty byly víc rozptýlené a zvětšovaly se úměrně době trvání diabetu. Některé studie ukazují, že i u zdravých mladých lidí je FAZ signifikantně rozmanitá z pohledu rasy [18], věku a pohlaví [19] nebo přítomnosti myopické vady u dětí [20]. Vliv může mít i anatomická hloubka foveoly, která je u pacientů s trváním T1DM nad 10 let proměnlivá [3]. Kvůli rozmanitosti fyziologických hodnot plochy FAZ není možné použit tuto hodnotu jako screeningovou [21,22]. Polská studie u 130 dětí a mladistvých naopak prokázala nezávislost plochy FAZ na věku [23], což potvrdilo hodnocení naši kontrolní skupiny ze stejného evropského regionu ve věku od 18 do 29 let provázené mírným nesignifikantním nárůstem. Rozšíření FAZ u DR bylo prokázané již před 15 lety pomocí FAG [24]. Později publikovala řada autorů, že to lze prokázat bez použití kontrastní látky pomocí neinvazivní OCT-A. Plocha FAZ byla u pacientů s DR větší proti zdravé kontrolní skupině a její velikost byla přímo úměrná pokročilosti nálezu [16,25–29], jejichž výsledky ovlivňuje úroveň stadia DR. Další práce potvrdily korelaci mezi poklesem ZO a zvětšující se plochou FAZ u DR [27,30–32], kterou jsme pro minimální nálezy patologického postižení makulární krajiny při počínající NPDR nezaznamenali. V jiných studiích nebyl při srovnání diabetiků bez klinických příznaků DR s kontrolní skupinou rozdíl plochy FAZ signifikantní [21,23,33–35]. Současně u nich byl pozorován velký rozptyl velikosti FAZ u kontrolní skupiny [21], nebo byla doba trvání T1DM kratší než 10 let [23]. V naší skupině, s dobou trvání T1DM nad 10 let, byl rozdíl dán zařazením 1/5 pacientů s NPDR, což odpovídalo japonské práci popisující větší plochu FAZ u diabetiků bez DR a ještě větší u diabetiků s DR při srovnání s kontrolní skupinou [36]. U pacientů s normální velikostí FAZ a s průměrnou délkou trvání T1DM přes deset let nastal určitý pokles denzity kapilární sítě [33,35], což bylo shodné i s naším pozorováním. Zvýšení hustoty kapilární sítě bylo shledáno při nezměněné FAZ u diabetiků bez známek DR [34]. Sami jsme pozorovali zúžení FAZ, což pravděpodobně reprezentuje autoregulační odezvu na zvýšenou metabolickou poptávku [34].

Právě abnormality kapilární sítě byly zachyceny nejprve přímou oftalmoskopií [9,11], prokázané i fluoroangioskopicky [8,10], což vedlo k názvu preretinopatie. OCT-A vyšetření tu skutečnost potvrdilo, neboť detekuje časné mikrovaskulární změny na očích bez i s příznaky DR [37,38]. Rozhodující pro obraz OCT-A za použití Dopplerovy techniky je posouzení kvantitativního průtoku krve v sítnici [39]. U zdravé populace je rychlost průtoku v artériích zhruba 4,5 mms^-1 a u vén 3,2 mms^-1 a obdobné hodnoty jsou u diabetiků bez prokázané DR. Naopak u mírných forem NPDR je průtok v artériích nevýrazně pomalejší, ale ve vénách je již signifikantně snížen [25]. Na zpomalení průtoku v kapilárách se může podílet i angiograficky prokázaná okluze [8]. Zpomalení průtoku v MA způsobí jen 40% znázornitelnost na OCT-A vyšetření na rozdíl od FAG [40]. OCT-A ukazuje u pacientů bez DR snížení celkové denzity kapilár [41] a časné mikrovaskulární změny [38], a to bez rozdílu použitého přístroje [42], především v parafoveální oblasti DCP [43,44]. Tyto nálezy jsme také pozorovali. Analýza povrchového kapilárního plexu (SCP) odhalila útlum kapilární sítě ve srovnání s kontrolní skupinou v obou parafoveální i perifoveální oblasti [28], což jsme zaznamenali u DpR s již rozšířenou FAZ. Další prořídnutí a ztráta kapilární sítě pokračuje s progresí očních změn až do obrazu NPDR [34], což jsme prokázali u několika našich pacientů s NPDR, kde byly již jasné známky neperfuze [33,35], přestože nedisponujeme programem na měření tohoto parametru, kde se například vyhodnocuje počet bifurkací kapilár [42]. Právě progrese změn v DCP provází zhoršení DR [29], jehož příkladem byla námi pozorovaná dilatace kapilár.

Vývoj změn FAZ a jejího okolí může být velmi důležitým screeningem před vznikem DR u dětí s T1DM [45], ale kratší doba sledování dětských diabetiků (okolo 5 let) tyto změny neprokázala [23]. Přítomnost mikrocirkulačních změn je zásadním rozdílem od zdravé populace a určuje prvotní projevy T1DM ještě před biomikroskopickým nálezem DR [28,33].

Závěr

Změny velikosti FAZ odpovídaly stadiu projevů T1DM na očním pozadí. Nárůstem vinutosti kapilár v rámci mikrocirkulace se snížila její plocha, což bylo prvním klinickým symptomem DpR. Naopak zvětšení plochy FAZ a její nepravidelnost s perfuzním poklesem hustoty kapilární sítě v jejím okolí odpovídalo již rozvoji NPDR. Přesnější vyhodnocení patofyziologie diabetického postižení na očním pozadí lze předpokládat z kombinace hodnocení mikrocirkulačních změn (OCT-A) a strukturálních změn sítnice (SD-OCT) spolu s jejím funkčním postižením (CS).

Autoři práce prohlašují, že vznik a téma odborného sdělení a jeho zveřejnění není ve střetu zájmů a není podpořeno žádnou farmaceutickou firmou. Tato práce nebyla zadána ani otištěna v jiném časopise.

Předneseno na XXVI. sjezdu ČOS v září 2018 (Praha) a na 20. sympoziu Diabetes mellitus – oční komplikace v říjnu 2019 (Olomouc)

Do redakce doručeno dne: 22. 2. 2020

Přijato k publikaci dne: 25. 3. 2020

MUDr. Lukáš Magera

Fakultní nemocnice Královské Vinohrady

Šrobárova 1150/50

100 34 Praha 10

lukasmagera@gmail.com