Rizika léčby vaginálních a poporodních infekcí a jejich bezpečnost pro plod

Súhrn

Cíl studie:
Práce popisuje rizika gynekologických zánětů a jejich léčby pro zdárný průběh těhotenství.

Typ studie:
Review.

Název a sídlo pracoviště:
Česká teratologická informační služba, 3. LF UK, Praha.

Předmět a metoda studie:
Studie se zabývá jednotlivými typy vaginálních infekcí a vhodnou léčbou z hlediska bezpečnosti pro plod na základě doporučení Teratologické informační služby.

Závěry:
Vaginální infekce představují během těhotenství riziko abortu nebo předčasného porodu. Při jejich léčbě je nutno brát v úvahu stáří těhotenství a používat léky, které jsou v daném období bezpečné. Přitom je nutné porovnat riziko, které představuje onemocnění s rizikem plynoucím z užitého léku.

Klíčová slova:
bakteriální vaginitida, candidóza, terapie v těhotenství.

ÚVOD

Během fertilního období ženy je epitel vaginy pod vlivem pohlavních hormonů, estrogenů a progesteronu, které stimulují syntézu glykogenu a jeho ukládání v epitelových buňkách. To umožňuje osídlení vaginy lactobacily s převahou Lactobacillus acidophilus. Výsledkem působení bakteriální mikroflóry je kyselé poševní prostředí, přičemž normální hodnoty pH jsou v rozmezí 3,8 – 4,5. Po začátku sexuálního života je vagina kolonizována bakteriemi z kůže a perinea. Grampozitivní i gramnegativní aeroby a anaeroby se ve vagině vyskytují pouze v mikrokoloniích, převažujícím mikroorganismem zůstávají laktobacily. Vyšší hodnoty pH jsou známkou změn v bakteriální mikroflóře, kterou již lze hodnotit jako patologickou. Spektrum patogenů zahrnuje beta-hemolytické streptokoky, stafylokoky, enterokoky, fusobakterie, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Gardnerella, Proteus, Bacteroides, kvasinky a houby, trichomonády [8]. Odhaduje se, že bakteriální vaginóza je přítomna až u 15 % sexuálně aktivních žen [4, 28]. Pravděpodobnou příčinou bakteriální vaginózy je destabilizace osídlení laktobacily v kombinaci s inokulací nebo zvýšeným růstem anaerobních bakterií v čele s Gardnerellou vaginalis [18].

VAGINÁLNÍ INFEKCE V TĚHOTENSTVÍ

Vaginální infekce během těhotenství nejsou spojeny jen s výtokem, svěděním a klinickými známkami zánětu, ale i s rizikem pro vývoj plodu a těhotenství samé. Ta vyplývají jak z použitých léků, tak z vlastního onemocnění, které může progredovat, vyvolat zánět endometria a plodového vejce, v období po porodu až puerperální sepsi [7]. Spontánní aborty před 16. týdnem těhotenství a předčasné porody v období před 37. týdnem jsou rovněž často dávány do souvislosti s vaginální infekcí [14].

LÉČBA

Candidy jsou přítomny i u asymptomatických žen. V takovém případě je můžeme považovat za komenzály. Jejich růst podněcuje vysoká hladina progesteronu a změny vaginálního epitelu během těhotenství. Pokud je přítomnost kvasinek masivní a je spojena s příznaky zánětu, vyžaduje situace léčbu. Nejlevnější volbou, která může být v řadě případů postačující, jsou vaginální globule s kyselinou borovou. Ačkoli sloučeniny boru jsou toxické a negativně ovlivňují spermatogenezi a vývoj plodu [29], je dávka, které je těhotenství exponováno, hluboce podprahová. Navíc jsou sloučeniny boru určené pro lokální použití velmi špatně resorbovatelné i v případě, že je sliznice zánětlivě změněna. Epidemiologická studie, která porovnávala výsledky těhotenství u pacientek léčených bor-glycerinovými globulemi, nezaznamenala zvýšení rizika malformací při porovnání s jinými způsoby léčby [1, 5]. Účinná je i genciánová violeť. Jejímu použití však brání výrazné zbarvení. Z antimykotik je lékem volby nystatin, případně v kombinaci s neomycinem. Při lokální aplikaci je systémová resorpce i u zánětem změněné sliznice minimální. Lokálně působící konazoly jsou lékem až druhé volby. Lze je tedy použít až tehdy, kdy se nám infekci nepovede zvládnout shora uvedenými preparáty.

V těhotenství se doporučuje používat preparáty obsahující klotrimazol a mykonazol, nicméně epidemiologické studie neprokázaly u běžně používaných lokálních antimykotik zvýšení rizika malformací, a to ani u těch, která byla teratogenní u pokusných zvířat [3]. Systémové konazoly by měly být vyhrazeny jen pro těžká mykotická onemocnění ohrožující život. Jejich metabolismus navíc interferuje se syntézou estradiolu [10], a může tak teoreticky negativně ovlivnit průběh těhotenství. Na základě zkušeností je použitelný flukonazol, u nějž zatím negativní působení na plod prokázáno nebylo. U kandidóz, zvláště pokud se opakují, je vhodné provést screening na diabetes mellitus, který je predispozičním faktorem pro rozvoj kvasinkových infekcí. Protože Candida albicans je i pro zdravého a donošeného novorozence prakticky obligátním patogenem, doporučuje se kontrola ve 34. týdnu s přeléčením v případě pozitivity [16].

Bakteriální vaginitida

Bakteriální vaginitida může být způsobena celou řadou mikroorganismů. Kromě sexuálně přenosných infekcí (Neisseria gonorrhoeae, Spirocheta pallidum) patří k nejvýznamnějším z hlediska rizika pro další těhotenství infekce těmito mikroorganismy: Gardnerella vaginalis, Streptococcus agalactiae, Chlamydia trachomatis a hominis. Při zjištění bakteriální vaginitidy je třeba vždy vyloučit sexuálně přenosné infekce a trichomoniázu. Mechanismus, kterým některé bakteriální infekce zvyšují riziko předčasné ruptury obalů, abortu a předčasného porodu, se přičítá působení produkci fosfolipázy A2, která ovlivňuje produkci prostaglandinů [15], a sekreci proteináz [20]. Infekce může progredovat ascendentně, vést ke vzniku akutní chorioamnionitidy, post partum endometritidy a puerperální sepse. Pro léčbu se mimo těhotenství doporučují metronidazol a klindamycin.

V těhotenství je při volbě léčby třeba brát ohled na stáří gravidity. Není vhodné podávat léky preventivně, bez prokázané infekce, neboť se zvyšuje riziko rezistence a následně komplikací těhotenství [17]. Léčba by měla probíhat na základě určení citlivosti. Některé léky jsou vhodné pro léčbu v 1. trimestru, jiných je třeba se vyvarovat až v 2. polovině těhotenství, nebo dokonce až v období před porodem. Z antibiotik se za bezpečná po celé těhotenství považují peniciliny, cefalosporiny a makrolidy. Pouze klaritromycin by se v prvním trimestru neměl rutinně podávat. Toto omezení vyplývá z rozporu mezi teratogenicitou v pokuse na zvířeti a epidemiologickými studiemi, jež nálezy z pokusů nepotvrzují. Protože u ostatních makrolidů podobné riziko nebylo pozorováno, je v prvním trimestru těhotenství vhodnější používat jiné makrolidy – erytromycin, azitromycin, spiramycin atd. Publikované studie uvádějí, že léčba ve 3. trimestru sníží riziko abortu a předčasného porodu a prodlouží těhotenství [24, 27]. Je však nutno poznamenat, že poměrně rozsáhlá metaanalýza publikovaná v roce 2007 (Simcox et al.) [23] toto stanovisko nepotvrdila. Zdá se, že čím dříve je bakteriální vaginóza léčena, tím lépe. Možnou příčinou neúspěchu je, že léčba metronidazolem (i perorální) není podle současných studií [25] v řadě případů postačující k eradikaci infekce Gardnerellou vaginalis, která na povrchu sliznice vytváří adherující biofilm, což vede ve 20 až 30 % případů k relapsu infekce.

Rizikovou je i infekce chlamydiemi. Jako intracelulární paraziti způsobují infekce u lidí i u zvířat a velmi dlouho přetrvávají v makrofázích a dendritických buňkách. Infekce se může proto při poklesu imunity reaktivovat. Typickými projevy infekce jsou onemocnění močových cest a genitálu, oční onemocnění (trachom), pneumonie [22], ale podezírají se i ze vzniku aterosklerózy. Infekce nejen že způsobuje zánět močových cest, který může vyústit v preeklamsii, ale také může vyvolat ascendentní infekci porodních cest s endometritidou, zánětem cervixu a akutními záněty v malé pánvi. Onemocnění během těhotenství nevyvolává malformace, je však spojeno s vyšším rizikem ektopických gravidit, předčasných porodů, abortů a s vyšší perinatální úmrtností. Protože zánět postihuje placentu, může její poškození vyvolat vznik IUGR a anémii plodu. Častá je i bronchopulmonální dysplazie a systémová zánětlivá odpověď plodu [9]. Během porodu vzrůstá riziko vertikálního přenosu. Běžné kapky s dusičnanem stříbrným, užívané pro profylaxi konjunktivitidy, jsou u infekce Chlamydia trachomatis neúčinné. Progrese zánětu hrozí až okluzní konjunktivitidou.

Během porodu dochází rovněž k osídlení faryngu. Zánět může přejít do středoušní dutiny a vyvolat otitis media nebo progredovat v pneumonii. U infikovaných matek postihuje chlamydiální pmeunonie až 18 % novorozenců. Projevy infekce u novorozenců jsou opožděné, známky infekce se objevují za jeden až čtyři týdny po porodu. Doporučenou léčbou mimo těhotenství jsou tetracyklinová antibiotika. Ta jsou v těhotenství relativně kontraindikovaná. Lékem volby jsou proto makrolidy, nejlépe erytromycin nebo azitromycin. Při perikoncepční léčbě nebo i během 1. trimestru zvýšené riziko poškození plodu nehrozí. Terapie musí být dostatečně razantní a dlouhá, alespoň dva či tři týdny. Je třeba počítat i s opakováním léčby. Erytromycin je lékem volby i pro novorozence.

Akutní chorioamnionitida

Diagnózu akutní chorioamnionitidy je možno stanovit na základě histologického vyšetření plodových obalů. Typickým znakem je přítomnost bakterií a polymorfonukleárů. Histologické změny lépe vypovídají o riziku než klinický obraz s horečkou, leukocytózou a vzestupem C-reaktivního proteinu, protože jen u 10 až 15 % histologicky prokazatelných chorioamnionitid je přítomen i klinický nález [26]. Yoon et al. [30] se domnívají, že fetální zánětlivá odpověď je škodlivější než kolonizace mikroorganismy a odpověď matky. Zánět plodových obalů komplikuje průběh porodu, zvyšuje morbiditu matky i plodu. Při diagnóze akutní chorioamnionitidy je třeba vyloučit infekci Listerií monocytogenes. Nejčastější příčinou je infekce hemolytickými streptokoky skupiny B. Ihned po stanovení diagnózy je třeba nasadit antibiotika (intravenózně) a indukovat porod. Lékem volby jsou peniciliny s klavunalátem nebo sulbaktamem, cefalosporiny, případně jsou tato antibiotika v kombinaci s gentamycinem a metronidazolem [6]. Vhodné je i včasné stanovení citlivosti, neboť hemolytické streptokoky mohou být až v 30 % rezistentní k běžně užívaným atibiotikům (erytromycinu a klindamycinu), zvláště u žen alergických na penicilin, které již byly těmito antibiotiky léčeny. Přeléčit je třeba i novorozence, a to co nejdříve po porodu, nejlépe opět vysokými dávkami penicilinu [13].

Chorioamnionitida může progredovat v zánět endometria a myometria nezávisle na tom, zda se jednalo o vaginální, nebo operativní porod. U puerperální sepse se vyskytují stejné patogeny nebo se jedná o nozokomiální nákazu. Pro léčbu je třeba volit širokospektrá antibiotika podle stanovené citlivosti, zvláště u nozokomiálních infekcí. Při operativním porodu může infekce postihnout i měkké tkáně. Většinou se opět jedná o přenos z místa zánětu v děloze nebo o nozokomiální infekci. Naopak infekce v epiziotomii jsou vzácné a bývají výrazem imunologického deficitu, častější jsou i u diabetiček. Mezi infekčními agens jsou časté hemolytické streptokoky, Bacteroides fragilis a Clostridium perfringens.

Při léčbě v těhotenství je nutno vždy brát v úvahu stáří těhotenství. V prvním trimestru jsou za bezpečné považovány penicilíny, cefalosporiny a makrolidy, kromě klaritromycinu.V pokuse na zvířeti byl klaritromycin teratogenní, epidemiologické studie toto riziko nepotvrzují. Protože ostatní makrolidy v pokuse teratogenní nejsou, je z hlediska předběžné opatrnosti vhodnější používat v tomto období ostatní léky této skupiny. Pro léčbu infekcí způsobených gramnegativními bakteriemi jsou nejvhodnější peniciliny s inhibitorem beta laktamázy (sulbaktam a klavulanát). Naopak ve třetím trimestru FDA jejich užití nedoporučuje pro možnost vzniku nekrotizující enterokolitidy u novorozence [11, 12, Scialli personal comunication]. S tímto doporučením je možné souhlasit, protože vznik rezistence na tato antibiotika během těhotenství redukuje spektrum léčiv vhodných pro novorozence, zvláště nedonošeného. Peniciliny s klavulanátem jsou pro novorozence i nedonošené bezpečné a léčba jimi by měla být přednostně vyhrazena pro tento účel. Pro matku jsou v 3. trimestru použitelné makrolidy, a to i novější. Lze používat i léky v prvním trimestru kontraidikované, tedy klaritromycin a metronidazol. Pro užívání ostatních antibiotik platí, že by měla být indikována pouze na základě prokázané citlivosti při rezistenci na bezpečná antibiotika. Tetracykliny jsou ve 2. a 3. trimestru kontraindikované pro svůj negativní vliv na vývoj kostí a zubů, v prvním jsou lékem druhé volby pro hepatotoxické působení s možností až akutního jaterního selhání. Studie publikované v současnosti upozorňují na profit z prodloužení délky těhotenství při léčbě doxycyklinem v druhé polovině těhotenství po dobu 1 týdne, přičemž poškození růstu kostí, pokud se projeví, se rychle upravuje. Tato léčba by však měla být vyhrazena jen pro případy, kdy jiná a bezpečnější antibiotika selhala.

Podobné doporučení platí i pro klindamycin, linkomycin a chinolony. Z chinolonů lze v takovém případě použít jen ty, o nichž je dostatečné množství informací, tedy ciprofloxacin a norfloxacin. Ovšem chinolony by se v těhotenství, respektive v 2. a 3. trimestru, raději neměly užívat vůbec pro jejich negativní vliv na růst chrupavek, který byl popsán v pokuse na zvířeti. Zatím nelze na základě zkušeností vyloučit, že poškození chrupavek se v dospělosti nevyskytne i u člověka. Chloramfenikol lze použít pouze tehdy, není-li jiná bezpečnější alternativa, primárně pro možnost toxického působení na hematopoezu, kolem porodu může navíc vyvolat „grey baby syndrom“.

Aminoglykosidová antibiotika jsou v těhotenství lékem pro lokální užití, protože jejich resorpce z trávicího ústrojí, vaginy či kůže je mininální. Pro parenterální podání jsou kontraindikována a jsou vyhrazena jen pro léčbu život ohrožujících stavů, není-li jiná terapie možná. Metronidazol, často užívaný pro léčbu gynekologických zánětů, je v prvním trimestru relativně kontraindikovaný, vhodnější je klotrimazol, později je lékem volby [19]. Lokální použití odborníci nepovažují za vhodné. Léčba probíhá déle a často se vytváří rezistence. Vhodnější je celkové podání případně v kombinaci s lokálním. Pro prevenci relapsů by však neměla být kratší než 14 dní [21], nejvhodnějším obdobím pro léčbu je druhý trimestr.

ZÁVĚR

Léčba v těhotenství by měla vždy vycházet z následujících zásad:

V těhotenství se v první řadě mají užívat léky, které jsou považovány za bezpečné.

Léky, o kterých je zatím málo informací, což platí hlavně pro léky, které jsou na trhu jen krátkou dobu, by se běžně používat neměly.

Při užití léků v těhotenství je nutné porovnat riziko, které představuje onemocnění s rizikem plynoucím z užitého léku.

Je nutno si uvědomit, že vysoká teplota po delší dobu než 24 hodin je již sama o sobě teratogenem.

Jak již bylo uvedeno, vaginální infekce nevedou sice ke vzniku malformací, ale jsou spojovány s rizikem abortu nebo předčasného porodu.

Podporováno grantem MŠMT INGO LA 08034.

MUDr. Eva Maňáková, PhD.

CZTIS, odd. histologie a embryologie

3. LF UK

Ruská 87

100 00 Praha 10