Zvýšené hladiny sérového adiponectinu u pacientů s erozivní osteoartrózou

Súhrn

Úvod:
Adipocytokiny jsou peptidy odvozené z tukové tkáně, které mají vztah ke komplikacím obezity. Přestože obezita představuje významný rizikový faktor osteoartrózy, není dosud mnoho údajů o vztahu mezi adipocytokiny a osteoartrózou.

Cíl:
Porovnat hladiny vybraných adipocytokinů, adiponectinu a resistinu u pacientů s erozivní a neerozivní osteoartrózou drobných kloubů rukou.

Metody:
Studovaný soubor tvořilo 48 pacientů s erozivní osteoartrózou, 27 pacientů s neerozivní osteoartrózou a 20 zdravých dobrovolníků. Šedesát jedna pacientů podstoupilo kostní scintigrafii za účelem determinace zánětu drobných kloubů rukou. Sérové hladiny adipocytokinů byly měřeny metodou ELISA.

Výsledky:
Do studie byly vybrány pouze ženy. Jejich průměrný věk a index tělesné hmotnosti, včetně výskytu osteoartrózy kolenních a kyčelních kloubů se významně nelišil. Sérové hladiny adiponectinu byly signifikantně vyšší u erozivní ve srovnání s neerozivní osteoartrózou. Hladiny resistinu a CRP se významně mezi skupinami s osteoartrózou drobných kloubů rukou nelišily. Sérový adiponectin ani resistin nekoreloval s CRP a neměl vztah k zánětu prokázanému třífázovou kostní scintigrafií.

Závěr:
Zvýšené hladiny adiponectinu u pacientů s erozivní osteoartrózou oproti neerozivní formě mohou mít určité uplatnění v patogenezi destruktivního procesu.

Klíčová slova:
adipocytokiny, adiponectin, resistin, erozivní osteoartróza, zánět

Úvod

Erozivní osteoartróza (EOA) je považována za podtyp generalizované osteoartrózy, která primárně postihuje drobné ruční klouby a manifestuje se lokálním zánětem a radiologickými známkami kostních erozí (1). Významně se uplatňuje familiární predispozice a postiženy bývají především ženy středního věku. Osteoartróza (OA) je běžně charakterizována jako nezánětlivé onemocnění. Nicméně již dříve byla prokázána vyšší sérová hladina CRP u pacientů s OA kolenních i kyčelních kloubů ve srovnání se zdravou populací (2, 3). Předpokládá se, že zvýšené hladiny CRP jsou podmíněny synoviálním zánětlivým infiltrátem se zvýšenou produkcí IL-6 a vyšším indexem tělesné hmotnosti (BMI) u pacientů s OA (4). Nedávno bylo také zjištěno, že by vyšší hodnoty CRP mohly u pacientů s EOA oproti pacientům s neerozivní OA odrážet aktivitu erozivního průběhu (5).

Jeden z hlavních rizikových faktorů rozvoje a progrese OA kolenních kloubů je obezita (6). Překvapivě byla nadváha popsána také jako predisponující faktor pro vznik artrózy drobných kloubů rukou (7). Mechanickým přetížením nosných kloubů lze vysvětlit rozvoj OA kolenních kloubů u obézních osob, ale příčina vyššího rizika rozvoje OA váhou nezatížených kloubů rukou není jasná (8). Obecně je známo, že obezita je spojena s vysokým výskytem hypertenze, dyslipidémie, aterosklerózy, inzulinové rezistence a diabetu mellitus, které dohromady tvoří metabolický syndrom (9). Obezitu lze charakterizovat jako mírně zánětlivý stav, který se vyznačuje zvýšeným CRP v krvi, oxidativním stresem a dysregulací cytokinové produkce (10, 11). Tuková tkáň je vysoce aktivní a má schopnost syntetizovat a uvolňovat prozánětlivé cytokiny včetně interleukinu IL-1, IL-6, tumor nekrotizujího faktoru TNF-alfa a adipocytokinů – např. leptin, resistin, adiponectin nebo visfatin (12). Role některých adipocytokinů v procesu OA byla již částečně studována (13–16). Nejvíce údajů je o leptinu, pro který se předpokládá asociace mezi metabolickým stavem, obezitou a OA.

V této práci, jsme poprvé analyzovali hladiny adipocytokinů adiponectinu a resistinu ve vztahu k regulaci zánětu u pacientů s EOA, neerozivní OA a u dobrovolníků bez přítomnosti OA rukou.

Pacienti a metody

Pacienti

Sérum bylo získáno od 48 žen s EOA (průměrný věk 64,24 ± 8,07 let), 27 žen s neerozivní OA drobných kloubů rukou (průměrný věk 62,23 ± 10,20 let) a 20 kontrol bez OA rukou (průměrný věk 61,0 ± 5,1 let). Pacienti byli sledováni ambulantně v Revmatologickém ústavu v Praze. Všichni pacienti splňovali kritéria Americké revmatologické společnosti (ACR) pro OA drobných kloubů rukou (17) a pacienti s EOA kromě výše uvedených kritérií měli navíc patrné rentgenové známky eroze kloubního povrchu. U 39 pacientů s EOA a u 22 s neerozivní OA byl k dispozici rentgenový snímek kolenních a kyčelních kloubů, byla provedena sonografie kolenních kloubů a trojfázová kostní scintigrafie s aplikací injekčního bolusu Tc-99m metylen difosfonátu s aktivitou 600 MBq do kubitální žíly. Tato studie byla schválena lokální etickou komisí. Všichni účastníci studie podepsali informovaný souhlas.

Laboratorní měření

Sérové hladiny CRP byly měřeny imuno-turbidimetrickou technikou (high sensitivity CRP, hsCRP) pomocí biochemického analyzátoru Olympus (model AU 400, Japonsko). Adiponectin a resistin byly analyzovány pomocí komerčně dostupného kitu ELISA podle doporučení výrobce (BioVendor Laboratory Medicine, Česká republika). Absorbance byla měřena na vlnové délce 450 nm (Dynex Technologies).

Statistická analýza

Data jsou vyjádřena jako medián a směrodatná odchylka. Pro porovnání hodnot mezi dvěma skupinami byl použit Mann-Whitneyův U-test, pro porovnání sledovaných hodnot mezi třemi skupinami Kruskal-Wallisův test. Ke zjištění vztahu mezi studovanými parametry byla použita metoda lineární regrese. Statistickou významnost určil Spearmanův korelační koeficient. Hodnota P menší než 0,05 byla považována za statisticky významnou. Data byla analyzována pomocí programu NCSS 2000 a PASS 2000 (Number Cruncher Statistical Systems, Utah, USA).

Výsledky

Klinické a demografické údaje

Sledovaní pacienti s OA drobných kloubů rukou byli rozděleni do 2 skupin: v první byli pacienti s neerozivní OA a ve druhé s erozivní formou OA. Obě skupiny tvořily pouze ženy a byly srovnatelné věkem i BMI (tab. 1). Pouze 3 pacienti s EOA měli kompenzovaný diabetes mellitus, ostatní jedinci byli zdrávi. Nesteroidní antirevmatika užívalo více pacientů s EOA oproti neerozivní OA (20 % vs. 8,7 %). Sérové hladiny CRP se mezi pacienty s EOA a neerozivní OA nelišily (1,40 ± 1,21 vs. 1,24 ± 1,57 mg/l, p = NS). Nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu OA kolenních kloubů mezi oběma skupinami (53,9 % u EOA a 50,0 % u neerozivní OA). Pouze 3 pacienti s EOA a 2 s OA měli rentgenologicky prokázanou OA kyčelních kloubů. Sonografie kolenních kloubů prokázala synovitidu u 7 z 39 EOA a u 2 z 22 OA pacientů (p = 0,39) a kloubní výpotek u 12 z 39 EOA a u 7 z 22 OA pacientů (p = 0,93). Pozitivní 3fázová scintigrafie kostí detekovala zánět drobných kloubů rukou u 72,3 % EOA pacientů oproti 38,9 % neerozivních OA pacientů (p = 0,025), ale celkový počet zánětem postižených kloubů se nelišil (2,08 ± 1,03 vs. 1,57 ± 0,73, p = NS).

Adipocytokiny u pacientů s osteoartrózou drobných kloubů rukou

Mezi pacienty s EOA, OA a zdravými kontrolami nebyl v sérových hladinách resistinu zjištěn rozdíl (4,13 ± 1,86 vs. 5,41 ± 2,69 vs. 4,20 ± 2,50 ng/ml, p = NS) (obr. 1a). Naopak, hodnoty sérového adiponectinu byly signifikantně vyšší u pacientů s erozivní oproti neerozivní OA a kontrolní skupině (26,59 ± 13,14 vs. 16,85 ± 11,40 vs. 18,98 ± 10,90 μg/ml, p < 0,05) (obr. 1b). Nebyla zjištěna asociace mezi CRP a adiponectinem (r = 0,08, p = 0,58) nebo resistinem (r = 0,18, p = 0,22) u pacientů s EOA. Obdobné výsledky byly pozorovány u pacientů s neerozivní OA. Korelace adiponectinu či resistinu s BMI nebyla pozorována v žádné ze sledovaných skupin (data neuvedena). Přítomnost zánětu drobných ručních kloubů podle scintigrafie, kloubní hydrops nebo synovitida kolenních kloubů neovlivnily hladiny sérového adiponectinu nebo resistinu (data neuvedena).

Diskuse

V této práci prokazujeme zvýšené hladiny adiponectinu u pacientů s erozivní osteoartrózou ve srovnání s pacienty s neerozivní formou osteoartrózy drobných kloubů rukou. Lze proto nepřímo předpokládat, že adiponectin může hrát určitou roli v patogenezi destruktivních změn artrotického procesu.

Některé práce studovaly biochemické markery u pacientů s erozivní osteoartrózou. Punzi a kol. (6) zjistili vyšší koncentrace CRP u pacientů s EOA než u pacientů s neerozivní OA (5). CRP považují za ukazatel aktivity nemoci hodnocené podle klinického a scintigrafického nálezu. Na druhé straně u EOA byla popsána i nižší hladina zánětlivých parametrů (18). V naší studii nebyl v koncentracích sérového CRP u pacientů s EOA a neerozivní OA zjištěn žádný rozdíl. Podle pozitivity blood pool fáze kostní scintigrafie byl zánět drobných kloubů rukou přibližně dvakrát častější u pacientů s EOA. Na základě našich výsledků předpokládáme, že zánětlivý charakter EOA je podmíněný lokálně a nevede k systémové zánětlivé odezvě v podobně zvýšeného CRP.

Hladiny adipocytokinů u artrotických pacientů byly doposud stanovovány pouze u nemocných s OA kolenních kloubů (13). Autoři zjistili významné rozdíly hladin adipocytokinů v séru a synoviální tekutině s prokazatelně vyššími systémovými koncentracemi adiponectinu i resistinu, což podporují i naše předchozí práce (19, 20). U pacientů s revmatoidní artritidou (RA) byly naopak koncentrace resistinu významně vyšší v synoviální tekutině než v séru (20). Schäffler a kol. (21) zjistili, že hladiny resistinu v synoviální tekutině korelují s CRP u pacientů s RA i OA. V naší práci jsme však korelaci sérového resistinu a CRP neprokázali. Nezjistili jsme ani rozdíl v koncentraci sérového resistinu mezi pacienty s EOA a neerozivní OA. Předpokládáme tedy, že lokální tvorba resistinu v místech zánětu u EOA není dostatečná k tomu, aby se resistin uvolnil do systémové cirkulace jako je tomu u pacientů s RA (20). Avšak nově zjišťujeme, že sérová koncentrace adiponectinu u pacientů s erozivní osteoartrózou je až o 30 % vyšší než u neerozivní OA. Studované soubory tvořily pouze ženy, věkovým složením a BMI byly tyto skupiny totožné a zároveň OA kolenních a kyčelních kloubů se vyskytovala u přibližně stejného počtu jedinců. Podle provedených vyšetření, synovitida ani výpotek v kolenním kloubu nebo zánět drobných kloubů rukou neovlivnily koncentraci adiponectinu u těchto pacientů. Je ale evidentní, že v zánětem změněných podmínkách je adiponectin tvořen zvýšeně, což bylo prokázáno v synoviální tekutině RA pacientů (20, 21). Jestli má adiponectin protektivní (14) nebo naopak destruktivní (22, 23) potenciál v patogenezi kloubní destrukce u revmatických chorob, není doposud známé.

V této práci jako první demonstrujeme zvýšené systémové hladiny adiponectinu u pacientů s erozivní osteoartrózou drobných kloubů rukou a předpokládáme, že se adiponectin může podílet na patofyziologii destruktivního procesu.

Poděkování: Tato práce byla podpořena

MZ ČR – výzkumný projekt č. 00023728

a IGA ČR- NR/8447-4

MUDr. M. Filková

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2