Vztah adiponectinu ke změnám v kůži u pacientů se systémovou sklerodermií

Souhrn

Úvod:
Adiponectin a resistin patří mezi adipocytokiny, které byly původně popsány jako regulátory homeostázy metabolismu, později jako peptidy s uplatněním v průběhu některých zánětlivých revmatických a cévních onemocnění. Systémová sklerodermie (SSc) je chronické autoimunitní systémové onemocnění, které se vyznačuje fibrotickým ztluštěním kůže, stěny cév a vnitřních orgánů.

Pacienti a metody:
V této studii bylo retrospektivně zhodnoceno 16 pacientů se SSc. U 10 z nich bylo zhodnoceno postižení kůže pomocí modifikovaného Rodnanova kožního skóre. Do kontrolní skupiny bylo zahrnuto 16 zdravých jedinců. Sérové koncentrace adiponectinu a resistinu byly stanoveny pomocí komerčních ELISA kitů. Koncentrace markerů degradace kolagenu, močového pyridinolinu (U-PD) a deoxypyridinolinu (U-DPD), byly stanoveny pomocí kapalinové chromatografie.

Výsledky:
Sérové koncentrace adiponectinu byly oproti zdravým kontrolám signifikantně nižší u pacientů se SSc (p < 0,02). Sérové koncentrace resistinu byly srovnatelné u obou skupin (p = 0,90). Adiponectin v séru pozitivně koreloval s markery degradace kolagenu v moči U-PD (p < 0,01) a U-DPD (p < 0,05), a naopak byla zjištěna negativní korelace s hodnotami kožního skóre (p < 0,01). Závěr: Nízké hladiny adiponectinu, jejich vztah ke sníženému metabolickému obratu kolagenu a zvýšeným fibrotickým změnám kůže mohou mít význam v průběhu systémové sklerodermie.

Klíčová slova:
systémová sklerodermie, fibróza, adiponectin, resistin, kožní skóre

ÚVOD

Systémová sklerodermie (SSc) je chronické autoimunitní revmatické onemocnění postihující fibrotizujícím ztluštěním kůži, stěny cév a vnitřní orgány. Jedná se o sporadické onemocnění, které se vyznačuje nadměrnou produkcí složek extracelulární matrix v kůži, vaskulárním poškozením a aktivací buněčné i humorální imunity (1). Spouštěcí faktor SSc je stále neznámý. V patogenezi sehrává důležitou roli řada prozánětlivých cytokinů a růstových faktorů. Nadprodukce kolagenu představuje významný patogenetický fenomén systémové sklerodermie a významnou roli při něm hrají zejména aktivované dermální fibroblasty.

Adiponectin a resistin patří mezi adipocytokiny, peptidy odvozené z tukové tkáně, které byly postupně popsány v posledních letech (2, 3). Na jejich tvorbě se v lidském organismu kromě adipocytů podílejí zánětlivé buňky, zejména buňky monocyto-makrofágové linie (4). Původně byly oba peptidy považovány za regulátory metabolické homeostázy. U resistinu se popisuje schopnost stimulovat zánětlivou kaskádu vedoucí k procesu aterosklerózy (5). Naopak adiponectinu se přisuzují spíše protektivní vlastnosti, je snížen u obézních jedinců, zlepšuje inzulinovou senzitivitu, tlumí proces aterosklerózy a pravděpodobně i nádorového růstu (6–9). V poslední době se ukázalo, že adipocytokiny mají kromě vztahu k metabolismu význam při aktivaci zánětu a imunitní odpovědi (10, 11). Resistin byl například nedávno popsán jako nový prozánětlivý peptid s významným uplatněním v patogenezi revmatoidní artritidy (RA) (12, 13). Je přítomen ve zvýšeném množství v místech lokálního zánětu a koreluje se zánětlivou a klinickou aktivitou onemocnění. Adiponectin je také považován za důležitý mediátor zánětlivé aktivity RA (14). Na druhé straně jeho nižší koncentrace v synoviální tekutině než v séru pacientů s RA svědčí pro periferní tukovou tkáň, jako hlavní místo tvorby adiponectinu (15).

Některé studie poukazují na potenciální roli adipocytokinů v patogenezi fibrotických procesů jako je například jaterní fibróza a hypoxií indukovaná plicní fibróza (16, 17). Leptin je sice klíčovým adipocytokinem podporujícím jaterní fibrózu, ale adiponectin může jaternímu poškození předcházet (16). Může působit proti aktivaci Itových buněk, které mají hlavní roli v procesu jaterní fibrózy, a udržovat jejich klidový stav. Protein homologní s resistinem RELMbeta (Resistin Like Molecule beta) může přispívat k hypoxií indukované remodelaci plicních cév a k plicní fibróze související s hypoxií (17).

Cílem této studie bylo zhodnotit koncentrace adiponectinu a resistinu v krvi pacientů se SSc a určit jejich potenciální roli při metabolismu kolagenu a tuhosti kůže u pacientů se SSc.

PACIENTI A METODY

Pacienti

Ve studii bylo retrospektivně vyšetřeno 16 pacientů se SSc (1 muž a 15 žen; věk: 51,3 (9,9) let; trvání nemoci: 7,9 (4,2) let), kteří splnili kritéria pro klasifikaci SSc podle ACR (American College of Rheumatology) (18) (tab. 1). Vyšetření kožních změn bylo provedeno u 10 pacientů se SSc za použití modifikovaného Rodnanova kožního skóre (19, 20). Kožní změny byly hodnoceny na 17 místech těla a pro jednotlivou lokalitu byly přiřazeny hodnoty 0 (nepostižená kůže) až 3 (výrazná skleróza kůže) s maximálním celkovým skóre 51. V kontrolní skupině bylo 16 zdravých jedinců, kteří byli srovnatelní věkem i pohlavím (1 muž a 15 žen; věk: 51.7 (10,8) let).

Laboratorní parametry

Koncentrace adiponectinu a resistinu v séru byly měřeny u obou skupin pomocí komerčních ELISA kitů (Biovendor, Brno, ČR). Koncentrace močového pyridinolinu (U-PD) a deoxypyridinolinu (U-DPD) byly stanoveny pomocí kapalinové chromatografie (High-Performance Liquid Chromatography - Shimadzu Class VP, 5.03, Kyoto, Japonsko) (21). Hodnoty indexu aterogenity plazmy (AIP) byly vypočteny dle vzorce AIP = log(triglyceridy/HDL).

Statistika

Hodnoty jsou uvedeny jako průměry (směrodatná odchylka). Pro statistickou analýzu byl použit parametrický T-test a Spearmanův korelační koeficient. P menší než 0,05 bylo považováno za statisticky významné.

VÝSLEDKY

Vztah sérových adipocytokinů s metabolity kolagenu a tuhnutím kůže u pacientů se systémovou sklerodermií

Sérové koncentrace adiponectinu byly významně nižší u pacientů se SSc oproti zdravým kontrolám (16,6 ± 7,3 vs. 27,0 ± 13,6 μg/ml, p < 0,02) (obr. 1a). Na druhou stranu, koncentrace resistinu v séru byly u obou skupin srovnatelné (4,7 ± 1,7 vs. 4,7 ± 1,0 ng/ml, p = 0,90) (obr. 1b).

Hladiny adiponectinu v séru statisticky významně korelovaly s metabolity kolagenu v moči U-PD (p < 0,01) a U-DPD (p < 0,05) (obr. 2a,b). Navíc byla prokázána statisticky významná negativní asociace mezi sérovými koncentracemi adiponectinu a kožním skóre (p < 0,01) (obr. 3).

Adipocytokiny a riziko aterogenity u pacientů se systémovou sklerodermií

Riziko aterogenity, stanoveno podle vypočtené hodnoty AIP, bylo zvýšené u 6 pacientů se SSc (AIP > 0,24) a střední u 3 pacientů (0,1 < AIP < 0,24), nízké riziko bylo u 7 pacientů se SSc (AIP < 0,1). Pozorovali jsme tendence nižších sérových koncentrací adiponectinu (15,5 vs. 16,4 μg/ml) a naopak vyšších sérových koncentrací resistinu (4,7 vs. 4,3 ng/ml) u pacientů s vyšším rizikem oproti těm s nízkým rizikem aterogenity. Tyto korelace však pro malý počet subjektů v rámci skupiny pacientů se SSc a chybějící srovnání se skupinou zdravých kontrol nebyly signifikantní.

DISKUSE

V této práci jsme prokázali snížené koncentrace adiponectinu a jejich asociaci s metabolickým obratem kolagenu a tuhnutím kůže u pacientů se systémovou sklerodermií. Úloha adipocytokinů v patogenezi SSc a jejich vztah k prozánětlivým a profibrotickým faktorům není dosud znám. Na podkladě získaných výsledků se domníváme, že nízké sérové koncentrace adiponectinu u pacientů se SSc mohou tlumit degradaci kolagenu a přispívat tak k jeho zvýšené depozici a tuhnutí kůže.

Z výsledků studie adipocytokinů v patogenezi jaterní fibrózy vyplývá, že adiponectin působí v procesu této nemoci na rozdíl od leptinu protektivně. Může udržovat klidový fenotyp Itových buněk, může navozovat apoptózu nebo tlumit proliferaci aktivovaných Itových buněk a tak zabránit fibrotickému procesu (16). Dřívější studie také poukázaly na možné protektivní působení adiponectinu in vivo v procesu jaterního poškození, kdy experimentální myší model s potlačenou expresí adiponectinu vedl k vystupňované jaterní fibróze (22, 23). Porucha regulace apoptózy fibroblastů sehrává důležitou roli u mnoho fibrotických nemocí. Podobně je tomu u SSc, kde je fibróza asociována s nabytím antiapoptotického fenotypu fibroblastů a jejich diferenciací směrem k myofibroblastickému fenotypu, který je odpovědný za nadměrnou depozici extracelulární matrix (24, 25). Naše výsledky se přiklánějí k protektivní funkci adiponectinu ve fibrotickém procesu, konkrétně v kůži pacientů se SSc. Ačkoliv mechanismus protektivně působícího adiponectinu u jaterní fibrózy nebyl dosud zcela objasněn, můžeme předpokládat obdobnou cestu působení nedostatku adiponectinu na nedostatečnou indukci apoptózy aktivovaných dermálních fibroblastů vedoucí ke zvýšené produkci a depozici kolagenu a fibrotickým změnám v kůži nemocných se SSc.

Nedávno byla popsána asociace mezi nízkou sérovou koncentrací adiponectinu a aterogenními lipoproteiny (zvýšené triglyceridy, LDL cholesterol a snížený HDL cholesterol), zvýšeným objemem aterosklerotického plátu a intimálním ztluštěním koronárních artérií podle intravaskulárního ultrazvuku u jedinců bez přítomnosti diabetes mellitus (8). Dá se proto usuzovat, že snížené sérové koncentrace adiponectinu u pacientů se SSc mohou mít vliv také na akceleraci procesu aterosklerózy u této nemoci. Poslední studie, která zkoumala výskyt aterosklerózy u SSc, popisuje zvýšenou prevalenci subklinické koronární aterosklerózy u pacientů se SSc oproti zdravým kontrolám (26). Nicméně malý počet pacientů v naší studii byl významným limitujícím faktorem zjištění statistické významnosti asociace mezi sérovým adiponectinem nebo resistinem a aterogenními parametry.

V této práci jsme poprvé prokázali nízké koncentrace adiponectinu u pacientů se systémovou sklerodermií. Navíc jsme zjistili, že koncentrace adiponectinu pozitivně korelovaly s koncentracemi metabolitů kolagenu a negativně s fibrotickými změnami kůže u pacientů se SSc. Předpokládáme tak, že nízké sérové koncentrace adiponectinu u pacientů se SSc mohou tlumit degradaci kolagenu a přispívat k jeho zvýšené depozici a tuhnutí kůže. Další práce by měly prokázat roli adiponectinu v patogenezi systémové sklerodermie na molekulární úrovni.

Poděkování

Tato práce byla podpořena Ministerstvem zdravotnictví ČRVZ 00000023728

MUDr. M. Tomčík

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2