Současný pohled na etiopatogenezi fibromyalgie

Current view on etiopathogenesis of fibromyalgia

Fibromyalgia (FM) is a syndrome that belongs to manifestations of extra-articular rheumatism, due to chronic wide-spread pain as its dominating symptom. Nevertheless, not even 100 years of intensive research have proved any specific changes in muscle tissue. On the contrary, growing evidence has recently indicated that FM is caused by abnormal regulation of pain transmission and processing. Central sensitization process with hyperexcitability of secondary neurons in the spinal cord and with decreased attenuating activity of descendent inhibitory system apparently play crucial role in it. Genetic factors and various trigger mechanisms can predispose individuals to application and clinical manifestation of these principles. In addition, modulation of pain perception, due to emotional and possibly psychopathological factors, may contribute to aforementioned mechanisms.

Key words:
fibromyalgia, etiopathogenesis of pain, central sensitization

Autori: J. Tomš
Pôsobisko autorov: Oddělení revmatologie a klinické farmakologie, 2. interní klinika Lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice Hradec Králové
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 17, 2009, No. 3, p. 162-166.
Kategória: Overview Reports

Súhrn

Fibromyalgie (FM) je syndrom, který se díky svému dominujícímu příznaku, jímž je chronická plošná bolest, řadí mezi projevy mimokloubního revmatismu. Ale ani 100 let intezivního výzkumu neprokázalo žádné specifické změny ve svalové tkáni. Naopak v současné době přibývá důkazů, že FM je způsobena abnormální regulací přenosu a zpracování bolesti. Zásadní roli při tom zřejmě hraje proces centrální senzitizace se zvýšenou excitabilitou sekundárních neuronů na míšní úrovni a sníženou tlumivou aktivitou descendentního inhibičního systému. Genetická dispozice a různé spouštěcí mechanismy predisponují jednotlivé osoby, aby se tyto procesy uplatnily a klinicky manifestovaly. K tomu všemu navíc přistupuje modulace vnímání bolesti v důsledku emocionálních a eventuálně psychopatologických faktorů.

Klíčová slova:
fibromyalgie, etiopatogeneze bolesti, centrální senzitizace

ÚVOD

Fibromyalgie (FM) je chronický syndrom charakterizovaný difuzní plošnou muskuloskeletální bolestí a přítomností vícečetných bodů zvýšené citlivosti na tlak (1).

Zvýšená citlivost na tlak v těchto bodech je odrazem sníženého prahu bolesti, což se projevuje allodynií a hyperalgézií. Kromě plošné bolesti, která je kardinálním příznakem, bývá FM spjata s celou řadou dalších nespecifických symptomů jako je výrazná chronická únava až pocit vyčerpanosti, svalová ztuhlost, kognitivní poruchy, poruchy spánku, depresivní ladění nebo anxiozita. Poměrně časté jsou i funkční poruchy některých vnitřních orgánů, např. syndrom dráždivého tračníku nebo dráždivý močový měchýř. Ve Spojených státech a v zemích západní Evropy se prevalence FM v populaci pohybuje mezi 0,5–4 % a ženy bývají postiženy daleko častěji než muži (8–9:1) a to zejména věkovém rozmezí 40–70 let (2).

Zájem revmatologů i nerevmatologických odborníků o fibromyalgii se výrazně zvýšil po roce 1990, kdy byla na základě multicentrické studie přijata klasifikační kritéria podle American College of Rheumatology (3). Je nutné zdůraznit, že se jedná o klasifikační kritéria určená pro epidemiologické a klinické studie, nikoliv pro stanovení diagnózy FM u konkrétního pacienta v klinické praxi.

Ačkoliv nárůst většího povědomí o FM u odborné i laické veřejnosti se týká hlavně posledních dvou desetiletí, koncepce fibromyalgie je daleko starší. V roce 1904 neurolog Sir W. Gowers použil ve svém pojednání o lumbagu termín fibrositida (4). Gowers tehdy nepopsal difuzní plošnou bolest, ale pouze asymetrický regionální bolestivý syndrom. Domníval se, že jeho příčinou jsou zánětlivé změny fibrózní tkáně zádových svalů. Ve stejném roce podpořil tento názor R. Stockman svými histologickými nálezy, když popsal „skvrnitou zánětlivou hyperplazii pojivové tkáně omezenou na bílou fibrózní tkáň“ (5). Přestože tyto nálezy nebyly dalšími autory potvrzeny, přetrvával pohled Gowerse a Stockmana v odborné literatuře po několik dalších desetiletí. Až v 70. letech 20. století Smythe a Moldofsky vytvořili první moderní koncepci FM, když spojili dohromady systémové příznaky, bolestivé body a abnormality EEG záznamu (6). Ve stejné době revmatolog K. Hench navrhl termín fibromyalgie, jelikož fibrositida evokovala dojem zánětlivého onemocnění. V roce 1992 byla na základě Kodaňské deklarace uznána koncepce fibromyalgie Světovou zdravotnickou organizací (7).

Genetická dispozice

Pro možný genetický podklad FM svědčí jednak epidemiologické studie o familiární agregaci, jednak práce zkoumající různé typy genových polymorfismů. Pravděpodobnost příbuzných první linie osoby s FM, že budou mít také FM, je 8,5krát vyšší než je tomu u příbuzných pacienta s revmatoidní artritidou (RA). Navíc u příbuzných tohoto probanda je signifikatně vyšší počet fibromyalgických bolestivých bodů (TPC) než u příbuzných probanda s RA, což svědčí o tom, že nejenom FM syndrom ale i redukovaný práh pro tlakem indukovanou bolest agreguje v rodinách (8). Offenbaecher, et al. analyzovali polymorfismus genu pro transport serotoninu přes synaptickou štěrbinu. Oproti kontrolní skupině byla u FM prokázána vyšší frekvence genotypu S/S a pacienti s tímto genotypem měli větší depresivní ladění (hodnoceno Beckovým dotazníkem pro depresi). U řady dalších genových polymorfismů byl zjištěn významný vztah k patogenezi FM, týká se většinou monoaminů a receptorů (katechol-O-methyl-transferáza, dopaminový D4 receptor, 5-hydroxytryptamin 2A receptor), které hrají důležitou roli při stresové odpovědi a v senzorické dráze bolesti (9, 10). Genetická dispozice pro rozvoj FM nevychází z jednoho jediného genu, ale předpokládá se polygenní vztah. Manifestace této dispozice závisí na interakci s faktory okolního prostředí, které mohou působit jako spouštěče pro následný vývoj tohoto bolestivého syndromu. U disponovaných jedinců může jako spouštěč fungovat externí podnět (trauma, infekce nebo jiné onemocnění), emoční nebo psychosociální stresory. Tyto faktory mohou působit jednorázově nebo chronicky, navíc u již rozvinuté FM se mohou podílet na jejím udržování a modulování (11).

Mechanismy centrální bolesti a centrální senzitizace

Jakým způsobem se jednotlivé faktory konkrétně podílejí na rozvoji FM, není dosud jasné, ale byla prokázána řada biochemických a metabolických změn v centrálním nervovém systému (CNS), které svědčí o tom, že FM není jen „subjektivní nemoc“, ale zásadní role v její patogenezi připadá na vrub abnormálního centrálního zpracování nociceptivních impulzů, které se souhrnně označuje jako centrální senzitizace (12). Uvedené změny zahrnují mimo jiné sníženou hladinu serotoninu v plazmě i v mozkomíšním moku (MM), sníženou sérovou hladinu růstového hormonu, zvýšenou hladinu substance P nebo nervového růstového faktoru (NGF) v MM (13–16).

Většina bolestivých impulzů z periferních receptorů v somatických a viscerálních tkáních je vedena dvěma typy nervových vláken, myelinizovanými Aδ a nemyelinovanými C vlákny s pomalou vodivostí. V zadních rozích míšních dochází k přepojení na sekundární neurony, které projikují do thalamu a dalších vyšších center. Již v roce 1965 se zjistilo při experimentech na zvířatech, že opakovaná stimulace C vláken vede k progresivnímu zvýšení amplitudy elektrických impulzů vycházejících ze sekundárních neuronů v zadních rozích míšních (17). Tento mechanismus amplifikace bolesti v míše se nazývá „wind-up“ nebo také temporální sumace sekundární bolesti. A právě tento fenomén hraje zřejmě důležitou úlohu v procesu centrální senzitizace, patogeneze FM a chronické bolesti vůbec. Na tomto procesu se podílejí N-methyl-D-aspartát (NMDA) receptory, které se aktivují na synapsi sekundárních neuronů při přenosu impulzů z C vláken. Aktivace NMDA receptorů indukuje vstup kalcia do senzorických neuronů v zadních rozích míšních, což způsobí aktivaci syntetázy oxidu dusnatého (NO) a zvýšenou syntézu NO. NO může vést ke zvýšenému uvolnění neuropeptidů (zejména substance P) z presynaptických neuronů a tím přispívat k rozvoji sekundární hyperalgezie a udržování centrální senzitizace (18). Substance P je významný nociceptivní neurotransmiter, který snižuje práh synaptické excitability a tak napomáhá demaskování za normálních okolností „tichých“ interspinálních synapsí a senzitizaci sekundárních míšních neuronů. Substance P může navíc senzibilizovat míšní neurony na místě vzdáleném původnímu nociceptivnímu stimulu a to má za následek rozšíření receptivních polí a aktivaci WDR neuronů (neurony širokého dynamického rozsahu) non-nociceptivními aferentními impulzy (19). Fenomén „wind-up“ může být vyvolán i u lidí, jestliže identické nociceptivní podněty jsou aplikovány na kůži nebo svaly častěji než jednou za 3 sekundy (20). Taková stimulace vyvolá postupně narůstající bolestivé pocity. Naopak aplikace ketaminu, NMDA inhibitoru, vede u třetiny až poloviny pacientů s FM k podstatné redukci intenzity bolesti (21). U pacientů s FM byla v MM prokázána trojnásobně zvýšená hladina substance P oproti zdravým osobám (15). Dalším excitačním neurotransmiterem důležitým pro zpracování a přenos bolesti je glutamát (GLU). Jeho hladina v MM je u pacientů s FM dvojnásobná než u zdravých lidí (22).

Neuronální synapse a dráhy nejsou rigidní struktury, ale podléhají neuroplasticitě, tj. funkčním změnám na podkladě biochemických a elektrofyziologických procesů (12). Důsledkem neuroplasticity CNS je i výše zmíněný rozvoj sekundární hyperalgézie. Na procesu neuroplasticity se mohou podílet různé neurotrofiny (nervové růstové faktory), jako je NGF (nervový růstový faktor), BDNF (brain-derived neurotrophic factor) nebo GDNF (glial cell derived neurotrophic factor). U pacientů s FM byla popsána zvýšená koncentrace NGF v MM (16). U zdravých osob vyvolává intradermální nebo systémová aplikace tohoto neurotrofinu bolestivý syndrom připomínající FM (23). Naopak koncentrace GDNF a somatostatinu (neuropeptid s antinociceptivním účinkem, regulovaný cestou GDNF) v MM je u osob s FM signifikantně snížená (24).

Bolest je dynamický fenomén, který podléhá vlivu mechanismů nejen excitačních, ale i inhibičních. Předpokládá se, že právě dysregulace descendentní inhibiční cesty bolesti se podílí také na patogenezi FM. U zdravých osob signály z mozku redukují míšní reakce na bolestivé podněty, zatímco u FM tato modulace bolesti chybí nebo je snížená (25). Na modulaci bolesti se podílí svým analgetickým efektem i endogenní opioidní systém. Časté uvolnění endogenních opioidů následkem opakované expozice stresorům může vést k hyperaktivaci a desenzibilizaci opioidních receptorů, což se projeví tolerancí analgetického efektu endogenních a pravděpodobně i exogenních opioidů (26). Tato tolerance je asociována s hyperalgezií a souvisí také se zvýšenou aktivací NMDA receptorů.

Koncepce centrální senzitizace byla podpořena i řadou výsledků studií používajících moderní zobrazovací metody. Gracely et al. využili funkční magnetickou rezonanci (fMRI) k hodnocení cerebrální aktivace během bolestivého tlakového podnětu. Aplikace stimulu o stejné intenzitě vyvovala u pacientů s FM aktivaci signifikatně více regionů v CNS než u zdravých osob (27). Při vyšetření pacientů s FM pomocí SPECT (jednofotonová pozitronová emisní počítačová tomografie) byla zjištěna signifikantní hyperperfuze oblastí mozku zodpovědných za senzorickou dimenzi bolesti (somatosenzorický kortex) a hypoperfuze oblastí spojovaných s emocionální dimenzí bolesti (frontální, cingulární a střední temporální kortex) (28). Dopamin má vliv na modulaci bolesti a emocionálních procesů, u FM byla s využitím PET metody (pozitronová emisní tomografie) zjištěna abnormální dopaminergní aktivita na bolestivý podnět (29).

Svalová tkáň

Přestože původní koncepce FM jako primárně svalového onemocnění nebyla potvrzena, i nadále se obrací pozornost vědců na periferní tkáně, protože bolest u FM je vnímána ve svalech a souvisejících měkkých tkáních. Morfologické vyšetření svalové tkáně optickým a elektronovým mikroskopem neprokázalo změny, které by byly specifické pro FM (30). Snížené množství makroergních fosfátů (ATP, ADP) ve svalech bylo prezentováno některými autory, ale následné studie toto nepotvrdily (31). Jistou úlohu v patogenezi FM mohou mít změny kapilární mikrocirkulace ve svalech a s tím související ischemie, ale důkazy nejsou zatím jednoznačné (32, 33). Ačkoliv se v současné době prosazuje centrální patogeneze bolesti u FM, periferní tkáně nelze opomíjet, protože ty jsou zdrojem přísunu nociceptivních impulzů, které následně indukují centrální senzitizaci. Navíc aktivace sympatického nervového systému nepřímo zvyšuje citlivost periferních nociceptorů a může tak vést k bludnému kruhu udržování chronické bolesti (12).

Autonomní nervový systém (ANS)

Dysfunkci ANS lze prokázat u velké části pacientů s FM. Tato dysfunkce je charakterizována trvalou hyperaktivitou sympatického ANS, ale současně sníženou schopností reagovat na stres. Změny funkce ANS u FM byly dokumentovány řadou studií například pomocí analýzy varibality srdečního rytmu (34), testu na nakloněné rovině (35) nebo sledováním periferní mikrocirkulace (36). Dysfunkce ANS by mohla vysvětlovat rozmanitost klinických projevů FM (únava, Raynaudův fenomén, dráždivý tračník aj.).

Hormonální poruchy

Přestože FM postihuje s velkou převahou ženy a navíc intenzita bolesti se může měnit v závislosti na menstruačním cyklu, dosud nebyly zjištěny u FM specifické změny pohlavních hormonů (37).

Nedostatek hormonů štítné žlázy (ŠŽ) způsobuje difuzní myalgie, artralgie a únavu, tedy symptomy časté i u FM. Onemocnění ŠŽ bývá až u 40 % pacientů s FM, ale naopak jen 5 % pacientů s hypothyreózou splňuje kritéria pro FM (38). Hladiny thyroidálních hormonů se neliší významně od hladin u osob zdravých nebo s RA (39).

Pacienti s FM mívají poměrně často abnormální funkci osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny, která je zodpovědná za reakci na stres. U FM byla zjištěna nejen snížená sekrece kortisolu za 24 hodin, ale i porucha jeho diurnální fluktuace, navíc chybí dostatečné zvýšení sekrece kortisolu při stresovém podnětu (40).

Imunologické abnormality

V posledních letech se obrací pozornost výzkumu patogeneze FM i na cytokiny, které mohou hrát jistou roli při modulaci bolesti. Ačkoliv hladiny většiny cytokinů se neliší u osob s FM od zdravých kontrol, některé odchylky jsou u FM významné. Jedná se zejména o signifikatně vyšší koncentraci sérového interleukinu 8 (IL-8) a interleukin 6 produkovaný in vitro stimulovanými monocyty z periferní krve (41, 42). Hladina sérového IL-8 byla nejvíce zvýšená u FM pacientů, kteří byli depresivní, ale navíc korelovala i s intenzitou bolesti a trváním FM symptomů.

Spánek

Kvantitativní i kvalitativní poruchy spánku jsou u FM velmi časté. EEG abnormality během spánku (abnormální střídání α–δ vln ve fázi IV NREM spánku) u pacientů s FM byly popsány již v 70. letech 20. století (6). U zdravých osob vede deprivace této spánkové fáze k fibromyalgickým symptomům. Moderní polysomnografické studie nicméně odhalily, že výše uvedené a další EEG změny nejsou specifické jen pro FM, ale lze je zobrazit i u jiných onemocnění (např. RA) a dokonce u zdravých lidí (43).

Psychopatologie

Deprese hraje významnou roli u některých pacientů s FM. U pacientů s FM a jejich přímých příbuzných je vyšší prevalence psychiatrických onemocnění než je tomu u osob s jinými revmatickými nemocemi (44). Na druhé straně většina pacientů s FM není klinicky depresivní a deprese je tedy spíše asociovaným (nebo překryvným) onemocněním. Bolest a deprese sdílejí podobné patogenetické mechanismy a neurotrasmitery. To je pravděpodobně vysvětlením pro jejich reciproční vztah. V praxi to znamená, že deprese zhoršuje vnímání bolesti a opačně bolest může indukovat depresi.

ZÁVĚR

Ačkoliv dominujícím příznakem FM je chronická bolest vycházejí ze svalových struktur, žádná abnormalita zjištěná v této oblasti se nejeví specifická pro FM. Naopak se v poslední době ukazuje, že FM je syndrom s poruchou regulace přenosu a zpracování bolesti. Na patogenezi FM se podílí celá řada mechanismů zahrnující neurotransmiterové změny, dysfunkce hormonálního systému a ANS, proces centrální senzitizace s hyperexcitabilitou na úrovni míchy i vyšších center a dysregulace descendentní inhibiční cesty bolesti. Genetické faktory a faktory zevního prostředí disponují k uplatnění těchto změn u konkrétního jedince. Různé stresové podněty slouží jako spouštěče vedoucí k manifestaci FM a její perzistenci. Depresivní a úzkostné poruchy poté modulují celkové vnímání bolesti a ostatní projevy FM.

Podpořeno Výzkumným záměrem MZ ČR 00179906.

MUDr. Jan Tomš

Oddělení revmatologie a klinické farmakologie

2. interní klinika Lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: tomsjan@fnhk.cz

Zdroje

1. Hrnčíř Z, Dvořák Z. Fibromyalgie a chronický únavový syndrom. In: Pavelka K, Rovenský J, et al. Klinická revmatologie, Galén, Praha, 2003, s. 679–84.

2. White KP, Harth M. Classification, epidemiology and natural history of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2001; 53: 320–9.

3. Wolfe F, Smythe A, Yunus MB, Bennet RM, Bombardier C, Goldenberg D, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia: report of Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum 1990; 33: 160–72.

4. Gowers WR. Lumbago: Its lessons and analogues. Br Med J 1904; 1: 117–21.

5. Stockman R. Rheumatism and arthritis. Green and Son Ltd., Edinburgh, 1920, p. 132.

6. Smythe HA, Moldofsky H. Two contributions to understanding of the „fibrositis“ syndrome. Bull Rheum Dis 1977; 28: 928–31.

7. Csillage C. Fibromyalgia: the Copenhagen declaration. Lancet 1992; 340: 663–4.

8. Arnold LM, Hudson JI, Hess EV, Ware AE, Fritz DA, et al. Family study of fibromyalgia. Arthritis Rheum 2004; 50: 944–52.

9. Vargas-Alarcón G, Fragoso JM, Cruz-Robles D, Vargas A, et al. Catechol-O-methyltransferase gene haplotypes in Mexican and Spanish patients with fibromyalgia. Arthritis Res Ther 2007; 9: R110.

10. Bondy B, Spaeth M, Offenbaecher M, Glatzeder K, Stratz T, et al. The T102C polymorphism of the 5-HT2A-receptor gene in fibromyalgia. Neurobiol Dis 1999; 6: 433–9.

11. Clauw DJ, Chrousos GP. Chronic pain and fatigue syndromes: Overlapping clinical and neuroendocrine features and potential pathogenic mechanisms. Neuroimmunnomodulation 2007; 4: 465–73.

12. Staud R. Neurobiology of chronic musculoskeletal pain (including chronic regional pain). In: Wallace DJ, Clauw DJ (ed). Fibromyalgia & other central pain syndromes. 1st edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philladelphia, 2005, pp. 45–62.

13. Russell IJ, Vaeroy H, Javors M, Nyberg F. Cerebrospinal fluid biogennc amino metabolites in fibromyalgia/fibrositis syndrome and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992; 35: 550–6.

14. Paiva ES, Deodhar A, Jones KD, Bennett R. Impaired growth hormone secretion in fibromyalgia patients. Evidence fot augmented hypothalamic somatostatin tone. Arthritis Rheum 2002; 46: 1344–50.

15. Russell IJ, Orr MD, Littman B, Vipraio GA, Alboukrek D, et al. Elevated cerebrospinal fluid levels of substance P in patients with fibromyalgia syndrome. Arthritis Rheum 1994; 11: 1593–1601.

16. Giovengo SL, Russell IJ, Larson AA. Increased concentrations of nerve growth factor in cerebrospinal fluid of patients with fibromyalgia. J Rheumatol 1999; 26: 1564–9.

17. Mendell LM, Wall PD. Responses of single dorsal cord cells to peripheral cutaneuous unmyelinated fibres. Nature 1965; 206: 97–9.

18. Luo ZD, Cizkova D. The role of nitric oxygen in nociception. Curr Rev Pain 2000; 4: 459–66.

19. Staud R. Evidence of involvement of central neural mechanisms in generating FM pain. Curr Rheumatol Rep 2002; 4: 299–305.

20. Price DD, Hu JW, Dubner R, Gracely RH. Peripheral suppression of first pain and central summation of second pain evoked by noxious heat pulses. Pain 1977; 3: 57–68.

21. Graven-Nielsen T, Aspegren Kandall S, Henriksson KG, Bengtsson M, Sörenssen J, et al. Ketamine reduces muscle pain, temporal summation, and referred pain in fibromyalgia patients. Pain 2000; 85: 483–91.

22. Sarchielli P, Mancini ML, Floridi A, Coppola F, Rossi C, et al. Increased levels of neurotrophins are not specific for chronic migraine: evidence from primary fibromyalgia syndrome. J Pain 2007; 8: 737–45.

23. Petty BG, Cornblath DR, Adornato BT, et al. The effect of sytemically administered recombinant human nerve growth factor induces pressure allodynia and lowered heat-pain threshold in humans. Neurology 1997; 48: 501–5.

24. Sarchielli P, Alberti A, Candeliere A, Floridi A, et al. Glial cell line-derived neurotrophic factor and somatostatin levels in cerebrospinal fluid of patients affected by chronic migraine and fibromyalgia. Cephalalgia 2006; 26: 409–15.

25. Gebhart GF. Descending modulation of pain. Neurosci Biobehav 2004; 27: 729–37. Suarez-Roca H, Silva JA, Arcaya JL, Quintero L, Maixner W, et al. Role of mu-opioid and NMDA receptors in the development and maintenance of repeated swim stress-induced thermal hyperalgesia. Behav Brain Res 2006; 167: 205–11.

26. Gracely RH, Petzke F, Wolf JM, Clauw DJ. Functional magnetic resonance imaging evidence of augmented pain processing in fibromyalgia. Arthritis Rheum 2002; 46: 1333–43.

27. Guedj E., Taieb D, Cammilleri S, Lussato D, de Laforte C, et al. 99m-Tc-ECD brain perfusion SPECT in hyperalgesic fibromyalgia. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34(1): 130–4.

28. Wood PB, Schweinhardt P, Jaeger E, Dagher A, Hakyemez H, et al. Fibromyalgia patients show a abnormal dopamine response to pain. Eur J Neurosci 2007; 25(12): 3576–82.

29. Yunus MB, Kalyan-Raman UP, Masi AT, Aldag JC. Electron microscopic studies of muscle biopsy in primary fibromyalgia syndrome: a controlled and blinded study. J Rheumatol 1989; 16: 97–101.

30. Bengtsson A. The muscle in fibromyalgia. Rheumatology 2002; 41: 721–4. Bengtsson A, Henriksson KG, Larsson J. Muscle biopsy in primary fibromyalgia. Scand J Rheumatol 1986; 15: 1–6.

31. Lund N, Bengtsson A, Thorborg P. Muscle tissue oxygen pressure in primary fibromyalgia. Scand J Rheumatol 1986; 15: 165–73.

32. Cohen N, Neuman L, Shore M, et al. Autonomic dysfunction in patients with fibromyalgia: application of power spectral analysis of heart rate variability. Seminars Arthritis 2000; 29: 217–27.

33. Martinez-Lavin M, Hermosillo AG, Mendoza C, et al. Orthostatic sympathetic derangement in subject with fibromyalgia. J Rheumatol 1997; 24: 714–8.

34. Morf S, Amann-Vesti B, Forster A, et al. Microcirculation abnormalities in patients with fibromyalgia – measured by capillary microscopy and laser fluxmetry. Arthritis Res Ther 2004; 7: R209–16.

35. Halleugua DS. Fibromyalgia in inflammatory and endocrine disorders. In: Wallace DJ, Clauw DJ (ed). Fibromyalgia & other central pain syndromes. 1st edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philladelphia, 2005, pp. 187–95.

36. Waylonis GW, Heck W. Fibromyalgia syndrome. New associations. Ann J Phys Med Rehabil 1992; 71: 347–8.

37. Ferraccioli G, Cavalieri F, Salaffi, et al. Neuroendocrinologic findings in primary fibroymalgia and in other chronic rheumatic conditions (rheumatoid arhtritis, low back pain). J Rheumatol 1990; 17: 869–72.

38. Crofford LJ, Pillimer SR, Kalogeras KT, Cash JM, Michelson D, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis perturbations in patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum 1994; 31(11): 1583–92.

39. Gur K, Karakoc M, Nas K., Denli A, Sarac J. Cytokines and depression in cases with fibromyalgia. J Rheumatol 2002; 29(2): 358–61.

40. Wallace DJ, Linker-Israeli M, Hallegua D. Cytokines play an aethiopathogenetic role in fibromyalgia: a hypothesis and pilot study. Rheumatology 2001; 40: 743–9.

41. Blotman F, Branco J. Fibromyalgia. Daily aches and pain. Privat, Toulose, 2007, pp. 104–10.

42. Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain comorbidity. A literature review. Arch Intern Med 2003; 163: 2433