Metodologické aspekty diagnostiky kognitivní dysfunkce u pacientů se systémovým lupus erytematodes

Souhrn

Systémový lupus erytematodes (SLE) je chronické autoimunitní onemocnění se širokým spektrem klinických manifestací. Postižení nervového systému se objevuje až u 80 % pacientů se SLE. Diagnóza neuropsychiatrického postižení (NPSLE) je velmi obtížná vzhledem k rozmanitosti klinických projevů. Kognitivní dysfunkce (KD) je jednou z nejčastějších manifestací NPSLE. Příčina jejího vzniku není dosud zcela objasněna, uvažuje se o možné roli různých autoprotilátek, zánětlivých mediátorů, vaskulárních abnormalit a neuropeptidů. Diagnostika kognitivní dysfunkce je založena na testování všech podstatných oblastí kognitivních funkcí: hodnotí se percepce, pozornost, paměť, motorické a jazykové dovednosti, řešení problémů, exekutivní (řídící, též výkonové) funkce (schopnosti plánovat, účelně jednat a dosáhnout cíle).

Klíčová slova:
systémový lupus erytematodes, neuropsychiatrické postižení, kognitivní dysfunkce

Úvod

Systémový lupus erytematodes (SLE) je chronické multisystémové autoimunitní onemocnění s četnými orgánovými manifestacemi a sérologickými abnormalitami. Spektrum klinických projevů je široké, kolísá od jemných příznaků k potenciálně letálním stavům s ireverzibilním orgánovým postižením.

Postižení nervového systému se objevuje až u 80 % pacientů se SLE (1) nezávisle na délce trvání onemocnění (2, 3). Značné rozdíly v udávané frekvenci 14–75 % (4) nejčastěji závisejí na diagnostických kritériích neuropsychiatrického postižení u SLE (NPSLE), sledované populaci, rozvržení studie a použitých analyzovaných protilátkách. Hlavními postiženými oblastmi jsou centrální a periferní nervový systém, autonomní systém a myoneurální spoje (5). Postižení centrálního nervového systému (CNS) převažuje, může být difuzní (např. psychóza nebo deprese) nebo fokální (např. transverzální myelitida nebo iktus) (6). Definitivní diagnóza NPSLE je velmi obtížná vzhledem k rozmanitosti klinických projevů a vzhledem k tomu, že není dosud žádný ukazatel, který by byl „zlatým standardem“ pro vyšetření NPSLE, takže diagnóza bývá primárně založena na klinickém obraze (7, 8).

Americká revmatologická společnost (The American College of Rheumatology = ACR) v roce 1999 stanovila 19 neuropsychiatrických syndromů asociovaných se SLE (9). Tyto definice zahrnují jednak neurologické syndromy postihující centrální a periferní nervový systém, ale i psychiatrické onemocnění, kognitivní deficity a akutní stavy zmatenosti (tab. 1).

Patogeneze

Patogeneze NPSLE zůstává stále málo objasněna, ale je uznáváno, že tento stav je jednou z hlavních příčin mortality pacientů se SLE (10). Je pravděpodobné, že je do ní zapojeno více mechanismů (11).

Neuropsychiatrické projevy pacientů se SLE mohou být projevem primární manifestace onemocnění, sekundární manifestací komplikací onemocnění nebo komplikací terapie. Primární manifestace NPSLE pravděpodobně odráží směs patogenních mechanismů, které zahrnují vaskulární abnormality, přítomnost autoprotilátek a lokální produkci cytokinů (tab. 2).

Důležitost vaskulárních abnormalit u neuropsychiatrického lupusu podporují výsledky několika autoptických studií včetně klasické práce Johnstona a Richardsona staré více než 30 let (12). V těchto studiích byla hlavním nálezem mírná nezánětlivá vaskulopatie drobných cév. Ve studii Hanlyho a kol. (13) byly zase hlavními nálezy mikroinfarkty v mozkové tkáni v souvislosti s mikroangiopatií.

Z mnoha autoprotilátek, které byly u lupusu studovány, je největší zájem o antineuronální protilátky, ribosomy a fosfolipidy.

Data ze studií zkoumající antineuronální protilátky v patogeneze NPSLE jsou velice podrobné a zabývají se časovým vztahem mezi klinickými a sérologickými abnormalitami (14), přítomností autoprotilátek v cerebrospinálním moku (CSF) (15) a v omezené míře identifikací autoprotilátek v neuronální tkáni pacientů zemřelých na toto onemocnění (16). Přítomnost autoprotilátek v CSF u pacientů se SLE je přisuzována pasivnímu přenosu z cirkulace přes zvýšenou permeabilitu hematoencefalické bariéry (17) a jejich zvýšené intratekální produkci (14, 17).

Bluestein a kol. demonstrovali, že IgG antineuronální protilátky byly přítomny v mnohem vyšších koncentracích v cerebrospinálním moku pacientů s aktivním NPSLE než v CSF pacientů se SLE bez neuropsychiatrické manifestace (15).

Studie, které hledaly souvislost KD s antineuronálními protilátkami, přinesly rozporuplné výsledky (18, 19). Studie zkoumající asociaci mezi anti-NR2 protilátkami (protilátky proti N-methyl-D-aspartátovému receptoru [NMDA]) a NPSLE přinesly též protichůdné výsledky. Omdal et al. (20) prokázal asociaci mezi anti-NR2 protilátkami a zhoršením krátkodobé paměti a depresivní náladou. Jiné studie však tyto nálezy nepotvrdily (21–24). Nedávná studie prokázala, že zvýšené hladiny anti-NR2 protilátek v cerebrospinálním moku byly častější u pacientů s difuzním NPSLE, z nichž 12,5 % mělo kognitivní dysfunkci (25).

Antiribozomální-P (anti-P) protilátky byly prvně popsány u pacientů se SLE v roce 1985. V roce 1987 byly tyto protilátky asociovány s NPSLE, zvláště psychózou (26), později i s depresí (27). Ve studii Isshiho a kol., která sledovala 87 pacientů se SLE, byla nalezena signifikantní elevace cirkulujících anti-P protilátek u 34 pacientů s lupusovou psychózou, ale nebyla nalezena zvýšená hladina sérových antineuronálních protilátek. Naopak, vyšetření cerebrospinálního moku těchto pacientů odhalilo signifikantní zvýšení hladin antineuronálních protilátek, ale ne hladin anti-P protilátek (28).

Následující studie ale daly rozličné výsledky (27, 29, 30, 31), 2 nedávné mezinárodní multicentrické studie uskutečněné na velkém množství pacientů se SLE vedly dokonce k opačným výsledkům (32, 33). Nedávná studie Brianiho a kol. (1) publikovaná v tomto roce však prokázala až 51% výskyt protilátek proti P ribozomálním proteinům u pacientů s NPSLE, které byly přítomny jak v séru, tak v cerebrospinálním moku.

Protilátky proti P ribozomálním proteinům jsou tedy považované za vysoce specifické markery SLE a zdá se, že korelují s aktivitou onemocnění, jaterním, ledvinným a CNS postižením (34).

Asociace antiribozomálních P protilátek s kognitivní dysfunkcí nebyla dosud prokázána (18, 35).

Antifosfolipidové protilátky jsou asociovány hlavně s ložiskovou manifestací NPSLE. V přehledu více než 1000 pacientů se SLE Love a Santoro (36) popsali NP manifestaci u 38 % pacientů s lupusovým antikoagulans (LA) ve srovnání s 21 % pacientů bez antifosfolipidových protilátek. Nejčastější neurologická onemocnění byla vaskulárního původu. Hlavním patogenním mechanismem těchto protilátek u NPSLE je trombóza cév různých kalibrů a následná cerebrální ischémie. Prokoagulační stav může být navozen získanou rezistencí k proteinu C a proteinu S, agregací destiček a přímou aktivací endoteliálních buněk (37). Další studie nalezla korelaci mezi antifosfolipidovými protilátkami a poškozením paměti, kognitivní flexibility a psychomotorického tempa u pacientů se SLE, kteří neměli v minulosti žádné neuropsychiatrické příznaky (38).

Byla prokázána intratekální produkce antifosfolipidových protilátek u pacientů s NPSLE (17) a jejich asociace s difuzním kognitivním postižením (39, 40). V 5leté práci Hanlyho a kol. (39) a 2leté práci Menona a kol. (40) byla nalezena asociace mezi kognitivní funkcí a antikardiolipiny (aCL). Pacienti, kteří měli trvale pozitivní IgG aCL protilátky měli rychlejší pokles psychomotorického tempa ve srovnání s pacienty, kteří měli aCL negativní. Naopak, pacienti, kteří měli trvale pozitivní IgA aCL protilátky podávali signifikantně horší výkon v logickém myšlení a výkonnostních schopnostech. Tyto výsledky naznačují, že IgG a IgA aCL mohou být odpovědny za deterioraci kognitivních funkcí.

V posledních letech vzrůstá zájmem o studium prozánětlivých cytokinů v patogenezi NPSLE. Japonské studie prvně popsaly asociaci mezi zvyšující se intrakraniální produkcí interleukinu (IL)-6 s NPSLE, zvláště se záchvaty (41) a interferon-alfa s lupusovou psychózou (42). Následující studie poskytly další důkazy intratekální produkce IL-6 (43) a identifikovaly jiné potenciální cytokiny, jako je IL-10 (44), IL-2 (45) a IL-8 (43). Možnými zdroji intratekální produkce těchto cytokinů jsou neuronální (42, 46) a gliové buňky (41).

Jiné potenciálně důležité mediátory zánětu jsou matrixové metaloproteinázy (MMPs). MMP-9 hrají klíčovou roli v porušení hematoencefalické bariéry u pacientů s NPSLE, především u těch s kognitivní dysfunkcí, jsou jejich hladiny v séru (47) i CSF (48) zvýšené.

Z neuropeptidů a endokrinních faktorů je nejvíce studována role vasopresinu. Jeho zvýšené hladiny byly pozorovány u pacientů s kognitivní dysfunkcí (49).

Ze všech výše diskutovaných faktorů, které by mohly být potenciálně jednou z příčin KD u SLE, byla potvrzena souhlasná asociace KD (nezávisle na iktu) pouze s antifosfolipidovými protilátkami (39, 40).

Kognitivní dysfunkce

Kognitivní dysfunkce je jednou z nejčastějších manifestací NPSLE. Byla nalezena přibližně u 80 % pacientů se SLE (50, 51), Glanz a kol. (52) ve své práci zjistili kognitivní dysfunkci u 50 % pacientů bez předchozí anamnézy cévní mozkové příhody. Na základě shrnutí výsledků studií řady dalších autorů konstatovali výskyt této poruchy v rozmezí 21–81 % nemocných se SLE (51–54). K variacím v uvedeném výskytu dochází v důsledku odlišných vzorků zkoumaných osob, různých metod hodnocení kognitivních funkcí a rozdílných kritérií pro kognitivní poruchy.

Diagnostika kognitivní dysfunkce je založena na testování všech podstatných oblastí kognitivních funkcí: hodnotí se percepce, pozornost, paměť, motorické a jazykové dovednosti, řešení problémů, exekutivní (řídící, též výkonové) funkce (schopnosti plánovat, účelně jednat a dosáhnout cíle).

Hloubka kognitivního deficitu je značně variabilní – od mírného deficitu přes středně těžké postižení až po těžký deficit. Mírné a středně těžké kognitivní dysfunkce mezi SLE pacienty převažují a mohou uniknout detekci. Známky kognitivního postižení mohou být přítomny i bez jiných neuropsychiatrických projevů v minulosti či současnosti (55).

Je nutno si uvědomit, že již středně těžký deficit negativně ovlivňuje společenské a pracovní uplatnění nemocných (51, 56).

Mezi kognitivními poruchami převažují postižení paměti a koncentrace, poruchy verbální a neverbální paměti, pokles verbální výkonnosti, porušení visuálně prostorových schopností, pokles psychomotorického tempa a postižení kognitivní flexibility (57, 58). Ve studii Miguela a kol. (59) byla pozorována pozitivní korelace mezi kognitivní dysfunkcí a dobou trvání onemocnění, stejně jako mezi zhoršením kognitivního postižení a progresí onemocnění.

Možnosti diagnostiky kognitivní dysfunkce

Na vyšetření kognitivních dysfunkcí zatím neexistuje jednotné doporučení. V roce 1999 ACR sice navrhla oblasti, které by měly být vyšetřovány pro klinické i výzkumné účely a určila specifické testy (9), které byly následně validizovány, ale i když byly použity v několika recentních studiích (60, 61), nebyly univerzálně akceptovány.

V našich podmínkách můžeme k detekci kognitivní dysfunkce u pacientů se SLE použít baterii testů, sestavenou ze standardních neuropsychologických testů tak, aby postihovala úrovně základních kognitivních funkcí. Testovací soubor je zaměřen na posouzení psychomotorického tempa, pozornosti, paměti, vizuálně-prostorové orientace, řeči, schopnosti kategorizace a abstrakce.

Pro toto vyšetření jsou vhodné subtesty z Wechslerova inteligenčního testu pro dospělé (WAIS-R) (62), subtesty z Wechslerovy paměťové škály (WMS-III) (63), Reyova-Oesterriethova komplexní figura (TKF) (64) a Test cesty část A, část B (Trail Making Test – TMT A,B) (65).

WAIS-R Opakování čísel. Jde o jednoduchou paměťovou zkoušku, sledující kvalitu pozornosti – především její rozsah a kapacitu krátkodobé verbálně auditivní paměti, která je jednou z komponent tzv. pracovní paměti.

WAIS-R Číselné symboly. Hodnotí se psychomotorické tempo, vizuálně-motorická koordinace, schopnost mechanického učení a krátkodobé pracovní paměti, koncentrace pozornosti při jednoduché činnosti, mentální flexibilita.

WAIS-R Kostky. Zjišťuje se vizuálně-motorická koordinace a percepční organizace, průběh myšlenkových operací v prostoru (analýza a syntéza). Kostky se považují za jeden z nejlepších indikátorů mozkového poškození.

WAIS-R Podobnosti. Subtest měří úroveň vytváření pojmů, schopnost slovní generalizace a abstrakce (tedy pojmové a abstraktní myšlení).

WAIS-R Slovník. Zahrnuje vývoj a užívání řeči, sleduje pojmotvorné procesy, myšlenkové operace a ukládání informací do dlouhodobé paměti a jejich opětovné vybavování. Lze použít k odhadu premorbidní inteligence.

WMS-III. Logická paměť. Měří verbálně-auditivní paměť, schopnost zapamatovat si vyslechnuté krátké příběhy.

WMS-III Verbální párové asociace. Posuzuje se verbálně-auditivní paměť, schopnost zapamatovat si dvojice vyslechnutých navzájem nesouvisejících slov.

WMS-III Uspořádávání písmen a čísel. Subtest hodnotí pozornost, krátkodobou verbálně-auditivní paměť a mentální flexibilitu.

Test komplexní figury zkoumá vizuální paměť, schopnost vizuálně-prostorové percepční organizace. Příp. též ukazatel psychomotorického tempa.

Trail Making Test vyšetřuje psychomotorické tempo, pozornost a vizuálně-motorickou koordinaci. Obě části testu měří rychlost kognitivního zpracování informací, část B navíc i mentální flexibilitu. Podle údajů v literatuře (66, 67) část B zahrnuje též exekutivní funkce.

Nejvhodnější je následující pořadí administrace:

1. Opakování čísel
2. Uspořádávání písmen a čísel
3. Logická paměť I (bezprostřední vybavení)
4. TKF Kopie (kresba dle předlohy)
5. TKF I (reprodukce po 3 minutách)
6. Verbální párové asociace I (bezprostřední vybavení)
7. TMT A
8. TMT B
9. Kostky
10. Číselné symboly
11. Logická paměť II (oddálené vybavení po 30 minutách)
12. TKF II (reprodukce po 30 minutách)
13. Verbální párové asociace II (oddálené vybavení po 30 minutách)
14. Podobnosti
15. Slovník

Vyšetření touto neuropsychologickou baterií je časově náročné, trvá v průměru kolem 1 ¹/2 hodiny.

Výkony pacientů ve všech testech jsou pak hodnoceny podle norem vytvořených pro zdravou populaci v závislosti na věku. Ve WAIS-R a WMS-III jsou dány profilovými skóré (PS), které vyjadřují výkon probanda v jednotlivých subtestech ve srovnání s populací jeho věkového pásma (průměr je 10, standardní odchylka SD 3). Profilové skóry v testu TKF je určováno podle norem Fastenaua et al. (68). V testu TMT, kde PS nejsou k dispozici, je stanovována velikost SD od průměru příslušné věkové skupiny – vychází se z tabulkových norem, vypracovaných Mitrushinou et al. (66) na základě metaanalýzy 28 studií.

U každého pacienta je získáno celkem 15 skóré vyjadřujících úrovně dotyčných kognitivních funkcí. Stupeň narušení je definován jako mírný kognitivní deficit (PS 8 a 7; SD –0,51 až –1,00),

středně těžký kognitivní deficit (PS 6, 5 a 4; SD –1,01 až –2,00), těžký kognitivní deficit (PS 3, 2 a 1; SD –2,01 až –5,00).

Mírný (sporný) kognitivní deficit odpovídá subnormnímu kognitivnímu oslabení, jde o subklinickou formu kognitivní poruchy. Středně těžký a těžký kognitivní deficit představují výraznější poruchy, které jsou klinicky relevantní.

Kognitivní dysfunkce je diagnostikována na základě dvou kritérií: poškození minimálně 1 funkce a významný pokles (nesporný – tj. středně těžký nebo těžký deficit).

Závěr

Poruchy nervového systému představují významný diagnostický a terapeutický problém v celkovém přístupu k pacientům se SLE. Faktory, které k tomu přispívají zahrnují extrémně široký rejstřík klinických manifestací, pro které zatím nebyly přijaté všeobecně uznávané definice, ne zcela objasněné patogenetické mechanismy vzniku NPSLE a nedostatek důkazů o specifických léčebných zásazích. Proto, že je tento stav jednou z hlavních příčin mortality pacientů se SLE, byla v posledních letech provedena řada studií, zabývající se touto problematikou.

Kognitivní dysfunkce je jednou z nejčastějších manifestací NPSLE. Známky kognitivního postižení mohou být přítomny i bez jiných neuropsychiatrických projevů v minulosti či současnosti. Vzhledem k tomu, že již středně těžký deficit negativně ovlivňuje společenské a pracovní uplatnění těchto nemocných, je nutné po projevech kognitivní dysfunkce aktivně pátrat, protože časná detekce KD by pomohla odhalit NPSLE a umožnit tak včasné zahájení imunosupresivní terapie. Neexistuje však zatím jednotné doporučení, jak tuto poruchu diagnostikovat a navíc jsou tato vyšetření velmi časově náročná. Bude třeba ještě další sledování těchto pacientů a dalších studií, které by i porovnávaly výsledky testů pacientů se SLE se zdravou populací.

Tento projekt byl podporován grantem č. NR/9290-3 MZ České republiky.

MUDr. Radka Svobodová Revmatologický ústav Na Slupi 4 128 50 Praha 2 e-mail: svobodova.r@revma.cz