#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Subkutánní infliximab CT-P13: biobetter přípravek pro revmatologické indikace


Subcutaneous infliximab CT-P13: biobetter for the use in rheumatology

The term biobetter refers to a drug in the character of a recombinant protein, which, like a biosimilar, is a copy of the original drug; however, it is superior in some of its characteristics to the original. Subcutaneous infliximab CT-P13 meets the characteristics of a biobetter drug in terms of the use of an innovative dosage form, better pharmacokinetic properties, a higher probability of achieving the desired pharmacokinetic and pharmacodynamic target, and very likely lower immunogenicity. Possible improved clinical efficacy and safety are currently under investigation.

Keywords:

pharmacokinetics – rheumatoid arthritis – subcutaneous administration – immunogenicity – infliximab – biobetter


Autori: K. Urbánek
Pôsobisko autorov: Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 31, 2023, No. 4, p. 197-202.

Súhrn

Pojem biobetter označuje léčivo charakteru rekombinantního proteinu, které je stejně jako lék biosimilární kopií originálního biologického léku, avšak je v některé z charakteristik lepší než originální léčivý přípravek. Subkutánní infliximab CT-P13 splňuje charakteristiku biobetter léčiva z hlediska použití inovativní lékové formy, lepších farmakokinetických vlastností, vyšší pravděpodobnosti dosažení požadovaného farmakokinetického a farmakodynamického cíle a velmi pravděpodobně i nižší imunogenity. Případná lepší klinická účinnost a bezpečnost je v současnosti předmětem výzkumu.

Klíčová slova:

infliximab – farmakokinetika – revmatoidní artritida – BIOBETTER – IMUNOGENITA – SUBKUTÁNNÍ PODÁNÍ

ÚVOD

V moderní farmakoterapii zaujímají stále významnější místo biologická léčiva charakteru monoklonálních protilátek. Jedná se o protilátky produkované buněčnou linií, která je klonem jediné buňky bílé krevní řady. Vyznačují se monovalentní afinitou k jedinému epitopu antigenu, což umožňuje jejich terapeutické využití jako vysoce selektivních léčiv s minimálními účinky mimo cílovou strukturu léčeného organismu (1). Chemicky jde o proteiny, což přináší řadu odlišností od tradičních léčivých látek, dnes označovaných jako malé molekuly. Většina těchto klasických léčiv jsou relativně jednoduché organické sloučeniny s velikostí molekuly do 400 Da snadno absorbovatelné po perorálním podání. Naproti tomu monoklonální protilátky mohou být aplikovány pouze parenterálně (2).

Infliximab je chimérická monoklonální protilátka proti TNF-α, která byla pro klinické použití registrována v roce 1999. Od té doby se stala významnou součástí léčby autoimunitních chorob v revmatologii, gastroenterologii i dermatologii. Infliximab je také první terapeutickou monoklonální protilátkou, která byla v Evropské unii registrována ve formě biosimilárního léčivého přípravku (3). Konkrétně se jednalo o infliximab CT-P13, který je produkovaný stejným typem buněčné linie jako originál (Sp2/0-AG14 zakoupený od ATCC, Cat. CRL-1581) a má zcela identickou sekvenci aminokyselin. CT-P13 prokázal v řadě preklinických testů srovnatelnou primární farmakodynamiku, afinitu k monomerním a trimerním formám lidského TNF-α i další vlastnosti významné pro účinnost jako má originální infliximab. Je s originálem srovnatelný i z hlediska chybění aktivity vůči lidskému TNF-β, cytotoxicity a apoptotických účinků. Jeho biosimilarita i zaměnitelnost s originálem byla poté prokázána v klinických studiích i metaanalýzách (4). Od loňského roku je tento přípravek infliximabu k dispozici i v subkutánní lékové formě, která jako první terapeutická monoklonální protilátka splňuje charakteristiky tzv. biobetter přípravku.

 

BIOBETTERS

Pojem biobetter (někdy je používán i termín biosuperior) označuje léčivo charakteru rekombinantního proteinu, které je stejně jako biosimilární lék kopií originálního biologického léku. Na rozdíl od biosimilárních léčiv však není originálu pouze dostatečně podobné, ale je v některé z charakteristik lepší než originální léčivý přípravek. Může jít o použití výhodnější lékové formy, lepší farmakokinetické vlastnosti, menší výskyt nežádoucích účinků nebo dokonce i o lepší klinickou účinnost. Pokud jde o proces registrace v Evropské unii, biobetters nejsou samostatnou kategorií léčivých přípravků, ale jsou schvalovány stejným stupňovitým procesem jako biosimilární léčiva. Z toho ovšem mimo jiné vyplývá, že biobetter přípravek při procesu schvalování nemůže prokázat lepší klinickou účinnost než originál, protože cílem klinických studií v něm není prokazovat účinnost (ta je prokázána originálním přípravkem), nýbrž právě dostatečnou podobnost nově schvalovaného přípravku s originálem. Rozšířený dojem, že pojem biobetter je omezen na přípravky s lepší klinickou účinností nebo bezpečností prokázanou v předregistračním klinickém hodnocení tedy není správný. Ta může, ale nemusí být prokázána až v období po registraci biobetter přípravku (5, 6).

Subkutánní infliximab CT-P13 splňuje charakteristiku biobetter léčiva v několika významných charakteristikách. Prokazatelně jsou jimi použití inovativní lékové formy, lepší farmakokinetické vlastnosti, vyšší pravděpodobnost dosažení požadovaného farmakokinetického a farmakodynamického (PKPD) cíle a velmi pravděpodobně i nižší imunogenita. Otázka případné lepší klinické účinnosti a bezpečnosti zatím nemůže být jednoznačně zodpovězena, protože z výše uvedených důvodů není k dispozici dostatek dat.

 

LÉKOVÁ FORMA

První změnou, která definuje subkutánní přípravek infliximabu CT-P13 jako biobetter, je samotné použití lékové formy k podkožnímu podání. Podkožní aplikace spočívá v podání léčiva jehlou do intersticiálního prostoru v hypodermis, tedy prostoru mezi dermis a hlubokou fascií obalující svalovou tkáň. Zatímco tloušťka dermis v místech aplikace se pohybuje kolem 2 mm, podkoží může mít různou tloušťku. Sestává především z tukové pojivové tkáně s nepravidelně uloženými krevními a lymfatickými cévami. Pro aplikaci léčiv je výhodné, že stěna kapilár v podkoží je tenčí než v dermis, což usnadňuje jejich absorpci. Také antigen prezentující dendritické buňky jsou přítomny spíše v dermis a epidermis, což snižuje imunogenitu podaného léčiva ve srovnání s podáním intradermálním (7, 8).

Za maximální objem léčiva, který je vhodný k subkutánní aplikaci, jsou považovány 2 ml. I když technicky je podání většího objemu možné (a někdy jsou takto aplikovány objemy do 5 ml), je spojeno s větší bolestivostí a rizikem komplikací. Komplikace při tomto způsobu podání jsou málo časté a obvykle nezávažné. Nejčastěji jde o drobné hematomy a reakce z přecitlivělosti v místě aplikace, jejichž výskyt je však dán spíše účinkem podaného léčiva než samotným procesem podání. I výskyt lékových chyb při aplikaci je relativně malý, velmi však záleží na konkrétním lékovém přípravku a použitém aplikátoru. Značný význam má také správná edukace pacienta, pokud si léčivo aplikuje sám.

Nepochybnou výhodou subkutánní aplikace je její rychlost a jednoduchost. Při podání léčiva ve zdravotnických zařízeních výrazně zvyšuje prostupnost ambulancí, což při stále rostoucím počtu pacientů léčených monoklonálními protilátkami hraje nemalou roli. Umožňuje také, aby si přípravek aplikoval sám pacient, což je při častější aplikaci nezbytné. Aplikaci dále usnadňuje použití autoinjekčních pomůcek, které mohou ještě zlepšit pacientovu adherenci k terapii a zajistit bezchybné podání v domácích podmínkách. Kvalita použitého aplikátoru je jednou z významných charakteristik každého individuálního léčivého přípravku. I zde hraje významnou roli pacientova preference, nicméně obecně lze říci, že většina pacientů v cílených výzkumech napříč klinickými obory preferovala domácí subkutánní aplikaci před intravenózním podáním ve zdravotnickém zařízení (9). Během koronavirové pandemie se navíc ukázala domácí subkutánní aplikace monoklonálních protilátek výhodná i z hlediska omezení návštěv vysoce rizikových skupin pacientů ve zdravotnických zařízeních (10).

 

FARMAKOKINETIKA

Hlavní rozdíl ve farmakokinetice mezi intravenózně a subkutánně podaným léčivem spočívá v existenci fáze absorpce při subkutánním podání, která naopak u intravenózního podání úplně chybí. Tím dochází k prodloužení času do dosažení vrcholových plazmatických koncentrací, které jsou navíc obvykle významně nižší. Tento rozdíl je vyjádřen parametrem biologické dostupnosti, tedy podílem podané dávky, která dosáhne systémové cirkulace.

Průběh absorpce monoklonálních protilátek je dán velikostí a proteinovým charakterem jejich molekuly. Rozhodujícím procesem je konvektivní transport lymfatickými cévami, který je velmi pomalý a trvá v řádu hodin až dnů. Během tohoto procesu zčásti podléhají proteolytické degradaci, takže jejich výsledná biologická dostupnost bývá mezi 50 a 70 %, u některých monoklonálních protilátek se však může blížit až 90 % (2, 8).

Pokud je důvodem zavedení subkutánní aplikace monoklonální protilátky pouze jednoduchost podání, je poměrně snadné dosáhnout stejné expozice jako při intravenózní aplikaci. Vzhledem k neúplné biologické dostupnosti je třeba upravit dávkování tak, aby bylo dosaženo stejné plochy pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC), která matematicky vyjadřuje celkovou expozici organismu dané léčivé látce. Z obrázku 1 je zřejmé, že přestože tento parametr bude u obou aplikačních cest stejný, významně se budou lišit další klíčové farmakokinetické parametry. Zatímco maximální (vrcholové) plazmatické koncentrace budou významně vyšší u intravenózní aplikace, minimální (údolní) koncentrace budou naopak vyšší u aplikace subkutánní. Je samozřejmě možné takto změnit i celkovou expozici, pokud by to bylo považováno za nutné (11).

U většiny monoklonálních protilátek zřejmě neexistuje těsná závislost účinku na plazmatické koncentraci. Jejich účinek tedy dobře koreluje s dávkou, respektive expozicí organismu účinnou látkou (kvantitativně parametrem AUC). Nicméně u anti-TNF monoklonálních protilátek byla prokázána závislost účinku na minimální plazmatické koncentraci. Je-li tato koncentrace nedostatečná a nedostatečný je i klinický efekt léčby, lze dosáhnout zlepšení efektu zvýšením minimální plazmatické koncentrace. Právě s tímto cílem byl navržen přípravek subkutánního infliximabu CT-P13.

Jako farmakokineticko-farmakodynamické cíle pro optimální dávkování byly stanoveny dva parametry:

dosažení minimálních plazmatických koncentrací nejméně 1 mg/l pro indikaci revmatoidní artritida a 5 mg/l pro ostatní indikace

dosažení celkové expozice infliximabu vyjádřené jako plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) po dobu 8 týdnů v ustáleném stavu odpovídající dávce 3 mg/kg u revmatoidní artritidy a 5 mg/kg u ostatních indikací

Pro splnění těchto požadavků bylo na základě sběru farmakokinetických dat v malé otevřené studii a na jejich základě provedeného populačního farmakokinetického modelování identifikováno jako optimální dávkovací schéma subkutánní podání 120 mg každé 2 týdny. To bylo dále ověřeno v dose-finding částech registračních klinických studií (12).

Pro klinickou praxi je velmi významné i to, že uvedené cíle jsou dosahovány v širokém rozmezí hmotnosti pacientů bez nutnosti navyšovat dávkování subkutánního přípravku. Znamená to, že pro pacienty minimálně do hmotnosti 150 kg lze použít standardní dávku (12). Ve většině případů je farmakokinetických cílů dosaženo i u nemocných léčených velmi vysokých dávkováním intravenózně podávaného infliximabu při intenzifikované terapii.

Použití subkutánní lékové formy tedy umožňuje cíleně měnit farmakokinetiku podané monoklonální protilátky tak, aby bylo optimalizováno dosažení farmakokineticko/ farmakodynamického (PKPD) cíle. Aplikační cesta však může příznivě ovlivnit i imunogenitu podávané monoklonální protilátky, což je další původně nepředpokládaný efekt využití subkutánní aplikace.

Obr. 1. Porovnání průběhu plazmatických koncentrací monoklonální protilátky aplikované intravenózně (červená křivka) a subkutánně (modrá křivka) v dávkování zajišťujícím stejnou expozici organismu
Porovnání průběhu plazmatických koncentrací monoklonální protilátky aplikované intravenózně (červená křivka) a subkutánně (modrá křivka) v dávkování zajišťujícím stejnou expozici organismu
AUC – plocha pod křivkou plazmatických koncentrací

IMUNOGENITA

V době zavádění prvních léčivých přípravků monoklonálních protilátek pro subkutánní aplikaci panovalo obecné přesvědčení, že tento způsob aplikace je spojen s vyšším rizikem imunogenity, tedy tvorby protilátek cílených vůči účinné látce. Zkušenosti s vývojem vakcín ukazují, že podkožní podání antigenu vede k efektivnější odpovědi imunitního systému než podání intravenózní, což se připisuje především aktivitě kožních antigen prezentujících buněk.

Již v roce 2017 byl publikován přehled, který ukazoval, že ze šesti přípravků, u kterých byly dostupné údaje o imunogenitě jak intravenózní, tak subkutánní formy podání, byla ve dvou případech imunogenita stejná, ve zbylých mírně vyšší u subkutánní lékové formy, ale ve všech případech nízká a bez vlivu na účinnost či bezpečnost léčby (13).

Novější poznatky ukazují, že riziko imunogenity je závislé na souhře individuálních charakteristik každého konkrétního přípravku a individuálních vlastností imunitního systému konkrétního pacienta. Za nepochybné rizikové faktory ze strany léčiva jsou považovány pozitivní náboj proteinových molekul, přítomnost proteinových agregátů či precipitátů a nečistot v léčivém přípravku (14). Naopak rozdíl mezi chimérickými, humanizovanými a humánními protilátkami zřejmě není tak zásadní, jak se dříve předpokládalo.

Do jisté míry překvapující byl významný vliv plazmatických koncentrací na imunogenitu monoklonální protilátky. Bylo opakovaně zjištěno, že vysoké plazmatické koncentrace snižují riziko tvorby protilátek proti léčivu stejně jako koncentrace nízké, zatímco intermediární mají riziko vyšší. Tento jev však není neznámý, v obecné imunologii je popisován jako existence nízko- a vysokozónové imunitní tolerance. Vliv dávky antigenu na primární a sekundární protilátkovou odpověď je popisován tak, že velmi nízké dávky antigenu vůbec nevyvolávají imunitní odpověď. Zdá se, že o něco vyšší dávky inhibují tvorbu specifických protilátek, což je efekt známý jako tolerance nízké zóny. Nad těmito dávkami dochází k trvalému nárůstu odpovědi s dávkou antigenu až k dosažení širokého optima. Velmi vysoké dávky antigenu rovněž inhibují imunitní odpověď na sekundární podnět, což je jev známý jako vysokozónová tolerance. Subkutánní podání monoklonální protilátky pravděpodobně umožní setrvání plazmatických koncentrací v hodnotách vysokozónové tolerance, což může snížit imunitní odpověď organismu, která by jinak zřejmě byla při subkutánní aplikací oproti podání intravenóznímu zvýšená (15).

Výše uvedeným mechanismem se vysvětluje skutečnost, že subkutánní forma infliximabu CT-P13 v klinickém hodnocení vykazuje konzistentně stejnou nebo nižší imunogenitu, než má stejné léčivo ve formě intravenózní infuze. V registrační studii u pacientů s revmatoidní artritidou byl výskyt protilátek proti léčivu shodný v obou větvích, přičemž ve 22. týdnu byla imunogenita subkutánní formy numericky nižší (16). V gastroenterologických indikacích bylo popsáno, že při přechodu z intravenózní na subkutánní formu infliximabu CT-P13, při kterém je dosaženo signifikantně vyšších plazmatických koncentrací, došlo u řady pacientů k možnosti ukončení souběžného podávání imunosupresiv nebo vymizení již přítomných protilátek proti léčivu.

 

KLINICKÁ ÚČINNOST

Jak již bylo uvedeno, cílem klinických studií prováděných v rámci vývoje a registrace biosimilárních přípravků je prokázání dostatečné podobnosti s referenčním léčivým přípravkem. Infliximab CT-P13 byl takto hodnocen z hlediska účinnosti a bezpečnosti ve dvou klinických stu-
diích fáze I/III, jedné v gastroenterologických indikacích a v jedné u pacientů s revmatoidní artritidou. Obě studie měly dvě fáze, fázi dose-ranging studie a průkaz noninferiority. Komparátorem byl intravenózně podávaný infliximab CT-P13. Noninferiorita z hlediska účinnosti, bezpečnosti i imunogenity byla v obou studiích prokázána, přičemž nebyly zjištěny žádné nové poznatky z hlediska bezpečnosti (16, 17).

Zajímavé výsledky ovšem přinesla síťová metaanalýza dat jednotlivých pacientů s revmatoidní artritidou ze dvou registračních klinických studií. Data byla získána ze studie CT-P13 3.1, která porovnávala intravenózní formu infliximabu s originálním přípravkem, a studie CT-P13 3.5 srovnávající subkutánní a intravenózní formu uvedeného infliximabu. Do obou studií bylo zařazeno 949 pacientů. Z toho bylo možné vyhodnotit souhrnné údaje od 840 a 751 pacientů ve 30., resp. 54. týdnu. Použití subkutánní formy infliximabu CT-P13 bylo spojeno s větším zlepšením skóre DAS28-CRP, CDAI a SDAI a vyšší klinickou odpovědí, nízkou aktivitou onemocnění a klinicky významným zlepšením funkčního postižení ve srovnání s intravenózně podávaným infliximabem CT-P13 a originálním infliximabem (18). Nejedná se pochopitelně o důkaz ve smyslu medicíny založené na evidenci, nicméně možnost klinické superiority se alespoň pro indikaci revmatoidní artritida jeví jako velmi pravděpodobná.

V roce 2023 byla navíc publikována post-hoc analýza registrační studie fáze I/III porovnávající subkutánní a intravenózní infliximab CT-P13. V ní bylo randomizováno 343 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou a nedostatečnou odpovědí na methotrexát. Ti dostávali infliximab intravenózně v dávce 3 mg/kg v týdnu 0 a 2 (indukce) a poté byli v poměru 1 : 1 randomizováni do skupin léčených buď subkutánní formou infliximabu v dávce
120 mg každé 2 týdny, nebo intravenózně 3 mg/kg
každých 8 týdnů (udržovací léčba). Pacienti randomizovaní do větve s intravenózní formou byli od 30. týdne převedeni na subkutánní formu. Tato post-hoc analýza porovnávala výsledky účinnosti subkutánní a intravenózní formy před a po přechodu na subkutánní aplikaci. Subkutánní forma prokázala lepší účinnost ve 30. týdnu sledování. Po změně lékové formy z i.v. na s.c. došlo také ke zmenšení rozdílu ve sledovaných parametrech mezi skupinami,
což také svědčí pro klinickou efektivitu změny aplikační cesty (19).    

 

 

ZÁVĚRY

 

Subkutánní forma infliximabu CT-P13 je aktuálně registrována pro léčbu revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy a dále pro gastroenterologické a dermatologické indikace stejně jako originální infliximab. Dávkování 120 mg co 2 týdny zajišťuje stejnou expozici a vyšší minimální plazmatické koncentrace účinné látky ve srovnání s intravenózně podávanými dávkami 3, respektive 5 mg/kg.

Subkutánně aplikovaný infliximab CT-P13 splňuje charakteristiky biobetter přípravku z hlediska výhod lékové formy a pravděpodobnosti dosažení cílových farmakokinetických parametrů. Z hlediska imunogenity a klinické účinnosti u revmatoidní artritidy je superiorita nad intravenózní lékovou formou na základě aktuálně dostupných poznatků velmi pravděpodobná.


Zdroje

1. Breedveld FC. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet 2006; 355(9205): 735–740.

2. Keizer RJ, Huitema AD, Schellens JH, Beijnen JH. Clinical pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies. Clin Pharmacokinet 2010; 49(8): 493–507.

3. Strojil J. Biosimilars – specifika schvalovacího procesu v EU. Klin Farmakol Farm 2014: 28(1): 14–18.

4. Urbánek K. První biosimilární monoklonální protilátka – infliximab. Klin Farmakol Farm 2014; 28(1): 19–22.

5. Sandeep V, Parveen J, Chauhan P. Biobetters: the better biologics and their regulatory overview. Int J Drug Regul Aff 2016; 4: 13–20.

6. Torres-Obreque KM, Meneguetti GP, Muso-Cachumba JJ, Feitosa VA, Santos JHPM, Ventura SPM, et al. Building better biobetters: From fundamentals to industrial application. Drug Discov Today 2022; 27(1): 65–81.

7. Viola M, Sequeira J, Seiça R, Veiga F, Serra J, Santos AC, et al. Subcutaneous delivery of monoclonal antibodies: How do we get there? J Control Release 2018; 286: 301–314.

8. Sánchez-Félix M, Burke M, Chen HH, Patterson C, Mittal S. Predicting bioavailability of monoclonal antibodies after subcutaneous administration: Open innovation challenge. Adv Drug Deliv Rev 2020; 167: 66–77.

9. Alten R, An Y, Kim DH, Yoon S, Peyrin-Biroulet L. Re-routing Iinfliximab therapy: Subcutaneous infliximab opens a path towards greater convenience and clinical benefit. Clin Drug Investig 2022; 42(6): 477–489.

10. Verma AM, Patel A, Subramanian S, Smith PJ. From intravenous to subcutaneous infliximab in patients with inflammatory bowel disease: a pandemic-driven initiative. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021; 6(2): 88–89.

11. Little RD, Ward MG, Wright E, Jois AJ, Boussioutas A, Hold GL, Gibson PR, Sparrow MP. Therapeutic drug monitoring of subcutaneous infliximab in inflammatory bowel disease-understanding pharmacokinetics and exposure response relationships in a new era of subcutaneous biologics. J Clin Med 2022; 11(20): 6173.

12. Iannone F, Conti F, Cauli A, Farina A, Caporali R. Subcutaneously-administered infliximab in the management of rheumatoid arthritis: a short narrative review of current clinical evidence. J Inflamm Res 2022; 15: 3259–3267.

13. Hamuro L, Kijanka G, Kinderman F, Kropshofer H, Bu DX, Zepeda M, et al. Perspectives on subcutaneous route of administration as an immunogenicity risk factor for therapeutic proteins.
J Pharm Sci 2017; 106(10): 2946–2954.

14. Jarvi NL, Balu-Iyer SV. Immunogenicity challenges associated with subcutaneous delivery of therapeutic proteins. BioDrugs 2021; 35(2): 125–146.

15. Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The immune system in health and disease. 5th edition. New York: Garland Science 2001. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10757/

16. Westhovens R, Wiland P, Zawadzki M, Ivanova D, Kasay AB,
El-Khouri EC, et al. Efficacy, pharmacokinetics and safety of subcutaneous versus intravenous CT-P13 in rheumatoid arthritis: a randomized phase I/III trial. Rheumatology (Oxford) 2021; 14; 60(5): 2277–2287.

17. Kim H, Alten R, Cummings F, Danese S, D’Haens G, Emery P, et al. Innovative approaches to biologic development on the trail of CT-P13: biosimilars, value-added medicines, and biobetters. MAbs 2021; 13(1): 1868078.

18. Combe B, Allanore Y, Alten R, Caporali R, Durez P, Iannone F, et al. Comparative efficacy of subcutaneous (CT-P13) and intravenous infliximab in adult patients with rheumatoid arthritis: a network meta-regression of individual patient data from two randomised trials. Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 119.

19. Constantin A, Caporali R, Edwards CJ, Fonseca JE, Iannone F, Keystone E, et al. Efficacy of subcutaneous vs intravenous infliximab in rheumatoid arthritis: a post-hoc analysis of a randomized phase III trial. Rheumatology (Oxford) 2023; 62(8): 2838–2844.

Štítky
Dermatology & STDs Paediatric rheumatology Rheumatology
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#