Kožní změny po transplantaci ledvin – první výsledky klinického sledování

Súhrn

Cílem naší studie bylo vyšetření a sledování pacientů po transplantaci ledvin v letech 2005–2010. Tito dlouhodobě imunosuprimovaní nemocní mají zvýšené riziko vzniku kožních tumorů, a to zejména nemelanomových. Ve spolupráci s transplantologickou ambulancí jsme opakovaně vyšetřili 258 pacientů po transplantaci ledvin. Z toho bylo 165 mužů (64,0 %) a 93 žen (36,0 %) průměrného věku 53 let, s průměrnou dobou po transplantaci a tedy dobou působení imunosupresiv 8 let. Nejvíce byli zastoupeni pacienti s fototypem kůže II a III. I přes poučení nefrologů a dermatologů používalo pouze 33,3 % pacientů sun­s­creen a 20,5 % se chránilo oděvem, kdežto 45,7 % transplantovaných uvedlo, že nepoužívají žádnou foto­protekci. Kožní nádory jsme zjistili u 55 pacientů (21,3 %), z toho jsme diagnostikovali celkem 27 spinaliomů u 23 pacientů (8,9 %), v této skupině bylo zařazeno i 13 pacientů se 14 karcinomy in situ (5,1 %) a 60 bazaliomů u 36 pacientů (14 %). Aktinické keratózy jsme ošetřili u 37 pacientů (14,3 %). U 3 pacientů jsme našli 4 maligní melanomy (1,2 %). Mezi další kožní nálezy, které jsme u pacientů po transplantaci pozorovali, patřily virové bradavice ve 24,4 % a atypické melanocytové névy v 10,8 % případů. Statisticky významná byla závislost vzniku kožních nádorů na věku pacienta, fototypu kůže a délce působení imunosupresiv. Z dotazníků také vyplynulo, že během dialýzy před provedením transplantace si pouze 9,3 % pacientů stěžovalo na pruritus. Z výsledků vyplývá, že pacienti po transplantaci ledvin mají časté, zejména nemelanomové, kožní nádory a přitom se nedostatečně chrání před slunečním zářením. Je proto velmi důležité jejich pravidelné sledování dermatologem s náležitým poučováním o nutnosti každodenní fotoprotekce.

Klíčová slova:
transplantace ledviny – imunosupresivní léčba – hemodialýza – kožní nádory – fotoprotekce

ÚVOD

Transplantace ledviny je moderní léčebnou metodou selhání ledvin. Spolu s pokrokem medicíny rostou počty transplantovaných pacientů, kteří dlouhodobě užívají imunosupresivní léky k zamezení rejekce transplantovaného orgánu. S dlouhodobou imunosupresí je však spojena řada nežádoucích účinků, zejména zvýšený výskyt infekčních komplikací a neoplazií. Z nádorových onemocnění se u pacientů po transplantaci objevují nejčastěji kožní tumory (95 %), především nádory nemelanomové (NMSC, non-melanoma skin cancer) [15]. Mezi rizikové faktory pro vznik kožních novotvarů u pacientů po transplantaci patří délka a intenzita podávané imunosu­presivní léčby, věk pacienta, sluneční záření a kožní fototyp [5, 11, 14].

Vzhledem ke stále častějšímu varování o vzrůstajícím výskytu kožních nádorů u pacientů po orgánových transplantacích [1, 3, 7, 18] sledujeme v rámci výzkumného záměru na Dermatovenerologické klinice FN Plzeň spolu s transplantologickou ambulancí I. interní kliniky pacienty po transplantaci ledviny.

Cíle projektu

• Vyhledávání prekanceróz a kožních tumorů u pacientů po transplantaci ledviny, popř. chirurgická excize a histologické vyšetření.
• Vyjádření vlivu délky užívání imunosupresiv, věku pacienta a kožního fototypu na vznik kožních nádorů.
• Zjištění rizikového chování ve vztahu ke slunečnímu záření a způsob fotoprotekce po transplantaci.
• Pravidelné sledování pacientů po orgánové transplantaci dermatologem. 

METODY

Studie zahrnovala sepsání dotazníku, klinické vyšetření, případně byla provedena excize podezřelého kožního projevu a histologické vyšetření. Pacienti byli sledováni v ročních intervalech, v případě nutnosti byly termíny kontrol zkráceny.

Charakteristika souboru

Celkem jsme v 5letém období (od června 2005 do května 2010) sledovali 258 pacientů po transplantaci ledvin, z toho 165 mužů (64 %) a 93 žen (36 %). Věkový průměr byl 53 let. Všichni pacienti byli bílé rasy. Nejvíce byli zastoupeni pacienti s kožním fototypem III (55 %), fototyp II mělo 29 %, fototyp IV 12,8 %, a nejméně fototyp I (2,3 %) – tabulka 1. Průměrná délka trvání dialýzy před transplantací byla 23 měsíců. Třicet pacientů bylo transplantováno 2- a vícekrát. V průběhu našeho sledování zemřelo 10 pacientů, k selhání transplantované ledviny došlo u 18 pacientů.

Průběh vyšetření

Vyšetření probíhalo většinou v den plánované kontroly v transplantologické poradně, odkud byli pacienti odesíláni do ambulance kožní kliniky. Součástí klinického vyšetření byl pohovor s pacientem, sepsání dotazníku, popř. dermatoskopické vyšetření. Při klinickém nálezu kožního nádoru byla provedena chirurgická excize a histologické vyšetření na našem pracovišti, někdy však pacienti museli být odesláni k excizi na spádovou chirurgickou ambulanci. Aktinické keratózy byly ošetřeny krya­lizací.

Dotazník

Obsahem dotazníku byly základní demografické údaje pacientů, údaje o případném trvání dialýzy před transplantací, o přítomnosti kožních dermatóz či pruritu v předtransplantačním období. Dále byla v dotazníku zaznamenána imunosupresivní léčba, možné nežádoucí účinky během podávaní imunosupresiv, údaje o kožním fototypu, pobytu na slunci a způsobu používané fotoprotekce pacientů.

Následovaly otázky ohledně výskytu a případné terapie virových bradavic, aktinických keratóz, atypických névů, bazaliomů, spinaliomů a jiných kožních novotvarů, popř. dalších kožních změn. 

VÝSLEDKY

Z celkového počtu vyšetřených pacientů byly nalezeny kožní tumory u 55 pacientů (21,3 %), z nichž někteří měli více typů a počtů kožních nádorů. Bazocelulární karcinom mělo 36 pacientů (14 %), a to i vícečetně, takže celkem jsme zjistili 60 bazaliomů. Spinocelulární karcinom mělo 23 pacientů (8,9 %), u kterých jsme našli celkem 27 nádorů. Mezi ně jsme zařadili i 14 karcinomů in situ (morbus Bowen) u 5,1 % pacientů. Aktinické keratózy jsme ošetřili u 37 pacientů (14,3 %). Čtyři maligní melanomy byly nalezeny u 3 pacientů (1,2 %) – tabulka 2. Jiné, v literatuře uváděné, malignity jako Kaposiho sarkom, karcinom z Merkelových buněk a potransplantační lymfoproliferativní onemocnění jsme v našem souboru nezjistili. Z dalších kožních změn jsme pozorovali časté virové bradavice u 24,4 % a atypické melanocytové névy u 10,8 % transplantovaných.

Vliv sledovaných veličin na vznik kožních nádorů byl prověřen jednak monofaktoriální analýzou (Wilcoxonův test, chí-kvadrát test) a jednak multifaktoriální analýzou (logistická regrese – metoda step wise). Monofaktoriální analýzou byly zjištěny souvislosti vzniku kožních nádorů s věkem, dobou od transplantace a fototypem kůže (tab. 3 a 4). Zvýšený výskyt počtu nádorů ve skupině pacientů s fototypem I a II byl statisticky významný, na 5% hladině významnosti (p = 1,7%). Dříve častá kombinace imunosupresiv (cyklosporin, azathioprin a prednison) byla ve většině případů spojena s výskytem NMSC.

Na slunci se běžně pohybovalo 43,2 % pacientů. Sunscreen používalo pouze 33,3 % transplantovaných, oděvem se chránilo 20,5 % pacientů, 1 pacient se vyhýbal slunci pobytem v místnosti, avšak 45,7 % neuvedlo žádný způsob fotoprotekce.

Průměrná doba peritoneální či klasické dialýzy před provedením transplantace byla 23 měsíců; ale během dialýzy pouze 9,3 % pacientů udávalo pruritus, z jiných obtíží si stěžovali na ekzém, bradavice a výpad vlasů. 

DISKUSE

Nejčastější maligní kožní nádory, pozorované po orgánových transplantacích, jsou tzv. nemelanomové kožní nádory, jako je spinocelulární karcinom, jehož výskyt se udává až 60–100krát vyšší než u normální populace, a bazocelulární karcinom s 10krát vyšším výskytem. V Evropě se uvádí incidence kožní rakoviny po transplantaci solidních orgánů 10–15%, v Austrálii dokonce až 45 % transplantovaných pacientů bude mít nádory kůže do 10 let po transplantaci [6]. Nemelanomové nádory se objevují již za 2–3 roky po transplantaci a v mladším věku než u zdravých lidí. Také výskyt melanomu bývá až 4krát vyšší a podobně se najde více melanocytových atypických névů [7, 10]. V souladu se zahraniční literaturou jsme také zjistili vyšší výskyt kožních nádorů s celkovým počtem nově zjištěných 87 NMSC v souboru 258 příjemců transplantované ledviny v porovnání s údaji ročenky ÚZIS z roku 2010, kdy v České republice je počet nových případů NMSC 192/100 000 mužů a 171/100 000 žen v roce 2007.

Poměr výskytu spinocelulárního karcinomu a bazaliomu je obrácený u transplantovaných oproti normální populaci [2]. Také v naší studii, pokud budou do skupiny spinocelulárního karcinomu zařazeny i aktinické keratózy a Bowenova nemoc, se stává spinaliom i se svými intraepiteliálními formami nejčastějším kožním tumorem u pacientů po transplantaci ledviny. Určitým omezením v přesné interpretaci těchto výsledků je, že u aktinických keratóz a u několika tumorů, kdy nemocní byli ošetřeni na jiném pracovišti, byla diagnóza stanovena pouze klinicky bez přesného histopatologického vyšetření.

S délkou a intenzitou podávané imunosupresivní léčby se zvyšuje výskyt kožních nádorů na podkladě přímého kancerogenního účinku a dlouhodobého narušení imunitní kontroly. Jako nejvíce riziková se uvádí dříve běžně používaná kombinace azathioprinu, cyklosporinu a kortikosteroidů, což potvrzuje i naše pozorování. Limitací našich výsledků je však pouhé průřezové zjištění aktuální imunosuprese v době stanovení diagnózy tumoru, takže v případě této kombinace léčiv šlo spíše o skupinu pacientů léčených nejdéle imunosupresivy. Ochranný vliv před rozvojem kožních malignit se prokazuje u sirolimu [12, 17], ale vzhledem k nízkým počtům léčených pacientů, krátké době podávání nových léčiv a chybění kontrolního souboru nemocných není zatím možné dospět ke statisticky významným závěrům.

K dalším rizikovým faktorům patří věk pacienta v době transplantace a zejména světlý fototyp kůže a vystavování se slunečnímu záření [14, 16]. Jak věk pacienta, tak světlý fototyp kůže souvisely statisticky významně se zvýšeným výskytem kožních nádorů. Překvapivý byl počet nemocných, kteří se i přes opakovaná varování nadále po transplantaci vystavovali slunečnímu záření a nepoužívali žádná fotoprotektiva. I ti pacienti, kteří udali, že se neopalují, mívali pravidelně opálený obličej a hřbety rukou při kontrolách. V našem souboru jsme nezjistili statisticky významnou závislost výskytu kožních nádorů na nedostatečné ochraně před sluncem.

Významnou roli dále hraje infekce lidskými papilloma viry, zejména beta typy, proto přítomnost bradavic a ke­ratotických lézí může upozornit na vyšší riziko vzniku spinocelulárního karcinomu u transplantovaného pacienta [6, 13]. Také naši pacienti měli četné virové bradavice.

Řada námi sledovaných pacientů měla pak další kožní potíže, někteří již během dialýzy před transplantací. Zaznamenali jsme běžné mykotické, herpetické a bakteriální infekce, nežádoucí kožní lékové reakce jako steroidní akné, fotosenzitivitu při léčbě azathioprinem, blokátory kalciových kanálů, hyperplazie mazových žláz a hypertrichózu při léčbě cyklosporinem [4], folikulitidy způsobené sirolimem [9]. Zajímavý byl anamnestický údaj o nízkém procentu pacientů trpících pruritem v porovnání s literárními údaji [2] a s naším předchozím sdělením, kdy si na svědění kůže stěžovalo celkem 58 % dialyzovaných pacientů [8]. 

ZÁVĚR

Na základě výsledků našeho sledování vzhledem k častému výskytu kožních změn a vysokému riziku vzniku kožních maligních nádorů u transplantovaných pacientů je nezbytné pravidelné sledování pacientů po transplantaci dermatologem a jejich neustálé poučování o nutnosti kvalitní každodenní fotoprotekce.  

Podpořeno výzkumným záměrem Univerzity Karlo­vy v Praze MSM0021620819.

Do redakce došlo dne 2. 9. 2010.

Kontaktní adresa:

Doc. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D.

Dermatovenerologická klinika FN a LFUK

Dr. E. Beneše 13

305 99 Plzeň

e-mail: cetkovska@fnplzen.cz