Atopická dermatitida v registru BIOREP

Súhrn

Cíl práce: Hodnocení pacientů s atopickou dermatitidou zařazených do registru BIOREP v České republice.

Metody: Předmětem analýzy bylo retrospektivní hodnocení pacientů s atopickou dermatitidou léčených dupilumabem k datu 21. 5. 2021.

Výsledky: K 21. 5. 2021 bylo do registru BIOREP zařazeno celkem 219 pacientů s atopickou dermatitidou, z toho 53,9 % mužů a 46,1 % žen, průměrný věk pacientů byl 39,5 roku a při nasazení biologické léčby byl 38,4 roku. Průměrná doba od diagnózy do zahájení biologika byla 33,8 roku. Nejčastějším souběžným onemocněním byla alergická rýma u 67,1 % pacientů, potravinové alergie u 56,6 % a alergické astma u 53,0 % pacientů. Oční postižení bylo přítomno u 29,2 % pacientů. Z ostatních hodnocených komorbidit měla alespoň jednu více než polovina analyzovaných pacientů (53,4 %), nejčastější bylo metabolické a endokrinní onemocnění (19,6 %), kardiovaskulární onemocnění (15,1 %) a psychiatrické 
onemocnění (6,8 %) pacientů. Při zahájení léčby bylo průměrné EASI 33,2 a DLQI 19,2. Léčba dupilumabem trvá v průměru 10,3 měsíců. Zlepšení EASI o 50 % dosáhlo po 3 měsících léčby 95,7 % pacientů, po 6 měsících 98,3 % a po 12 i 18 měsících 100 % léčených. Ve stejných obdobích dosáhlo 75% zlepšení EASI celkem 68,3 %; 93,4 %; 93,8 % a 97,0 % nemocných. V průběhu léčby došlo k výraznému zlepšení kvality života pacientů, po 3 měsících léčby klesla hodnota DLQI z původních 19,2 na 4,9. Po 6 měsících léčby došlo k poklesu na 3,5 a hodnota se dále snižovala, až na 1,9 po 18 měsících léčby.

Závěr: BIOREP, jako jeden z nejstarších registrů pro biologickou/cílenou léčbu v dermatologii, zahrnul od roku 2020 do sledování pacienty s atopickou dermatitidou (BIOREP-AD). Předložená práce doplňuje nedostatečná data z reálné klinické praxe a potvrzuje dlouhé trvání onemocnění s výrazným negativním ovlivněním kvality života pacientů, vysoký výskyt souběžných nemocí, dlouhé období nedostatečné léčby atopické dermatitidy a úspěšné použití dupilumabu.

Klíčová slova:

atopická dermatitida – biologická léčba – registry – dupilumab – BIOREP

 

ÚVOD

BIOREP je národní registr pacientů s dermatologickým onemocněním léčených biologickou/cílenou terapií v České republice (ČR). Registr byl vytvořen v roce 2005 ke sledování dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti biologické léčby psoriázy v ČR. Správcem registru je Česká dermatovenerologické společnost České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (ČDS) s dohlížející Komisí pro BIOREP, provoz a technické zabezpečení zajišťuje společnost Value Outcomes a data zpracovává výlučně podle pokynů komise. V současné době je v registru zařazeno 27 z 29 center biologické léčby v ČR a data jsou shromažďována u pacientů léčených biologiky a malou molekulou pro diagnózu psoriázy, hidradenitis suppurativa a u pacientů léčených těmito léky off-label pro jinou indikaci [9–12] a od roku 2020 i pro pacienty s atopickou dermatitidou.

Atopická dermatitida (AD) je multifaktoriální neinfekční chronické nebo chronicky se opakující zánětlivé onemocnění kůže s prevalencí 1–3 % u dospělých a 15–20 % u dětské populace a představuje významnou zátěž pro kvalitu života pacientů [14]. Klinický obraz atopické dermatitidy i samotný průběh onemocnění může být rozdílný, ale základní charakteristikou onemocnění je přetrvávající svědění, dermatitida a xeróza. Atopická dermatitida se ve většině případů projevuje již v prvních třech letech života a až v 70 % případů dojde k úplné spontánní remisi před dosažením dospělosti a ve zbývajících případech onemocnění přetrvává do dospělosti obvykle ve formě remise a relapsů [7].

Pro léčbu středně těžké až těžké AD je účinnost lokální léčby či fototerapie často omezená a přibližně 20 % dospělých vyžaduje systémovou terapii. Podobně jako v minulosti u psoriázy, i pacienti se závažnou AD jsou nedostatečně léčeni systémovými preparáty. Ve sledování 300 dospělých pacientů se závažnou AD bylo celkem 86,7 % léčeno pouze lokálně [8].

Jediným schváleným imunosupresivním lékem pro léčbu AD je cyklosporin, další možností terapie je off-label použití metotrexátu, azathioprinu, či mykofenolát mofetilu a pacienti jsou často léčeni i systémovými kortikosteroidy. Z biologik je v současné době dostupným a schváleným lékem k léčbě středně těžkého až těžkého atopického ekzému pouze dupilumab, plně humánní monoklonální protilátka proti α řetězci receptoru pro interleukin 4 (IL-4), která blokuje signální dráhy IL-4 a IL-13 [4,18].

Dupilumab je v ČR hrazen dospělým pacientům s těžkou formou AD po selhání či nedostatečné účinnosti alespoň jednoho ze způsobů konvenční systémové imunosupresivní terapie (s výjimkou kortikosteroidů) nebo u pacientů, kteří systémovou terapií nemohou být léčeni z důvodu intolerance nebo kontraindikace. U dospívajících pacientů od 12 let do dosažení 18 let věku je hrazen u těžké AD, u kterých indikovaná maximalizovaná lokální terapie a dostupná systémová léčba (fototerapie, balneoterapie) nevedly ke kontrole onemocnění. Úspěšnost terapie u adolescentů i dospělých se vyhodnocuje po 16 a po 24 týdnech od zahájení léčby a dále nejméně každých 24 týdnů a ukončuje se v případě nedosažení nejméně 50% zlepšení parametru EASI (Eczema Area and Severity Index) v týdnu 16. nebo nedosažení nejméně 75% zlepšení v týdnu 24., v případě výskytu nezvládnutelných nežádoucích účinků, při nedostatečné adherenci k léčbě či při poklesu účinnosti pod EASI50 při dvou po sobě následujících kontrolách [17]. Těžkou formu AD definuje hodnota EASI ≥ 21,1 [13].

Sledovaná populace

Sledovanou populaci tvoří pacienti zařazení do registru BIOREP s diagnózou AD. Ke dni 21. 5. 2021 bylo v registru BIOREP evidováno celkem 219 pacientů.

Statistická analýza

Soubor byl hodnocen pomocí popisné statistické analýzy. Data byla získána ve formě spojitých a kategoriálních proměnných. V případě kategoriálních proměnných byly výsledky vyjádřeny pomocí počtu dostupných hodnot a procenta. Spojité proměnné byly popsány pomocí počtu dostupných hodnot, průměru, směrodatné odchylky, mediánu, minima a maxima.

VÝSLEDKY                                                                    

Počet

V květnu 2021 byla v registru BIOREP zadána data 219 pacientů v 16 z celkového počtu 27 center (tab. 1).

Pohlaví

Z celkového počtu 219 pacientů bylo 118 mužů (53,9 %) a 101 žen (46,1 %). Poměrné zastoupení znázorňuje obrázek 1.

Rodinná anamnéza

Celkem 113 pacientů (51,6 %) mělo diagnózu AD v rodinné anamnéze, u 106 (48,4 %) se AD v rodině nevyskytla.

Kouření

Mezi sledovanými pacienty bylo celkem 49 kuřáků (22,4 %) a 170 nekuřáků (77,6 %), z nichž 14 (8,2 %) v minulosti kouřilo a 156 pacientů (91,8 %) nekouřilo nikdy. Průměrný kuřák spotřeboval 10,3 cigarety denně a kouřil již 16,0 let.

Alkohol

Průměrná týdenní spotřeba alkoholu byla u analyzovaných pacientů 1,3 jednotky za týden, přičemž jedna jednotka odpovídá 2 dcl vína, 0,5 l piva nebo 50 ml tvrdého alkoholu. Celkem 95 pacientů (43,4 %) uvedlo, že jejich týdenní spotřeba alkoholu je nulová, u zbylých 123 pacientů (56,2 %) byla průměrná týdenní spotřeba alkoholu 2,3 jednotky.

Práceschopnost

Většina pacientů v době poslední návštěvy pracovala na plný úvazek (64,4 %) nebo studovala (11,9 %). U 24 pacientů (11,0 %) pobírající invalidní důchod (ID) se v 6 případech (25,0 %) jednalo o ID 1. stupně, v 9 případech (37,5 %) o ID 2. stupně a v 9 případech (37,5 %) o ID 3. stupně (tab. 2).

Pojištění

Nejčastěji zastoupenou zdravotní pojišťovnou mezi analyzovanými pacienty byla Všeobecná zdravotní pojišťovna (53,4 %). Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra a Oborová zdravotní pojišťovna měly mezi pacienty podobné zastoupení (13,2 % a 11,4 %).

Věk

Průměrný věk pacientů v registru byl 39,5 roku, nejmladšímu pacientovi bylo 13 let a nejstaršímu pacientovi 76 let. V registru bylo celkem 5 pacientů mladších 18 let (2,3 %) a z toho 2 pacientům bylo méně než 15 let (0,9 %).

Průměrný věk v době diagnózy byl 4,6 roku a v době nasazení biologické léčby byl 38,4 roku, což odpovídá průměrné době od diagnózy 33,8 roku (tabulka 3).

BMI

Průměrný index tělesné hmotnosti (BMI – Body Mass Index) byl v době zahájení biologické léčby 25,6, což odpovídá lehce zvýšené normální hmotnosti.

Komorbidity

Nejčastějším souběžným onemocněním byla alergická rýma u 67,1 % pacientů, následovaná potravinovými alergiemi a alergickým astmatem u 56,6 % a 53,0 % pacientů (obr. 2). Oční postižení bylo přítomno u 29,2 % pacientů, mezi nejčastější patřila atopická konjunktivitida (12,3 %), atopická keratokonjunktivitida (5,5 %), keratokonus (4,1 %) a keratitida (4,1 %). Průměrná délka trvání očního postižení byla u sledovaných pacientů 14,1 roku s minimem 0 roků, mediánem 11,0 roku a maximem 49,0 roku.

Z ostatních hodnocených komorbidit měla alespoň jednu více než polovina analyzovaných pacientů (53,4 %, celkem 117 osob). Nejčastější komorbiditou bylo metabolické a endokrinní onemocnění (19,6 % pacientů), následované kardiovaskulárním (15,1 %) a psychiatrickým onemocněním (6,8 %).

Dosavadní systémová léčba a fototerapie

Téměř všichni analyzovaní pacienti (99,5 %) byli před zahájením biologické léčby léčeni klasickými systémovými preparáty či fototerapií. Nejvíce zastoupenou léčbou byl cyklosporin A (95,0 %), následovaný celkovými kortikosteroidy (42,5 %), azathioprinem (19,6 %), metotrexátem (11,9 %) a mykofenolát mofetilem (0,5 %). Jinou systémovou léčbu mělo celkem 7,3 % pacientů. Celkem 51,6 % pacientů bylo léčeno fototerapií. Délku systémové léčby ukazuje tabulka 4, obrázek 3 znázorňuje výsledky předchozí léčby a obrázek 4 použití poslední terapie před nasazením biologické léčby.

Klinické hodnocení (EASI, DLQI)

Kvalita života pacientů byla hodnocena pomocí DLQI (Dermatology Life Quality Index, nabývá hodnot 0–30) s průměrnou hodnotou v době zahájení léčby 19,2 vyjadřující výrazné zhoršení kvality života pacientů.

Závažnost AD byla hodnocena pomocí indexu EASI s rozmezím od 0 (žádné postižení) do 72 (maximální postižení). Ve sledovaném souboru byla v době zahájení léčby dupilumabem průměrná hodnota 33,2.

Hodnocení léčby

Léčba dupilumabem byla hodnocena u 219 pacientů a celkem 220 léčebných sérií. U 217 případů (98,6 %) v dávkování 600 mg v týdnu 0 a dále 300 mg každé dva týdny, u 3 pacientů (1,4 %) bylo podáváno 400 mg při zahájení, následované 200 mg à 2 týdny. V době hodnocení celkem 213 pacientů pokračovalo v léčbě 
a 7 pacientů (3,2 %) léčbu ukončilo. U léčených pacientů trvala léčba v průměru 10,4 měsíce (směrodatná odchylka 6,8; medián 7,6; minimum 0,1 a maximum 31,7 měsíce). U ukončených pacientů trvala léčba v průměru 8,5 měsíce (směrodatná odchylka 7,1; medián 4,2; minimum 2,1 a maximum 19,8 měsíců). Důvodem ukončení byla nespolupráce (0,9 %; z toho jeden pacient léčbu ukončil na vlastní žádost), nežádoucí účinky (0,5 %), těhotenství (0,5 %), nedostatečná účinnost (0,5 %) a jiné důvody (0,9 %; u jednoho pacienta byla ukončena úhrada, druhý se nedostavil pro léky z důvodu karantény a v době hodnocení dat s léčbou nepokračoval). Během sledování bylo zaznamenáno celkem 27 nežádoucích účinků (12,3 %), pouze u 2 pacientů byla léčba ukončena (u jednoho pacienta pro blíže nespecifikované nepříjemné pocity po aplikaci a spíše převažující nespoluprací, u jedné pacienty byla léčba vysazena pro graviditu). U ostatních 25 pacientů nevedly reakce k vysazení léčby. Nejčastější byla infekce covid-19 u 16 pacientů (7,3 %) s mírným průběhem, u 1 pacienta došlo ke zhoršení astmatu, dále byly popsány 3 případy konjunktivitidy (1,4 %), zhoršení eozinofilie u 2 pacientů (0,9 %) a další reakce vždy u jednoho pacienta (0,5 %), kdy byla hlášena kandidová uretritida, gravidita, extrauterinní gravidita a endometrióza.

Účinnost léčby podle hodnocení hodnoty EASI zobrazuje tabulka 5. Tabulka 6 a obrázek 5 ukazují dosažení zlepšení EASI o 50 %, 75 %, 90 % a 100 % oproti výchozím hodnotám. Zlepšení EASI o 50 % dosáhlo po 3 měsících léčby 95,7 % pacientů, po 6 měsících 98,3 % a po 12 i 18 měsících 100 % léčených pacientů. Ve stejných obdobích dosáhlo 75% zlepšení EASI celkem 68,3 %; 93,4 %; 93,8 % a 97,0 % nemocných.

V průběhu léčby došlo k výraznému zlepšení kvality života pacientů, po 3 měsících léčby klesla hodnota DLQI z původních 19,2 na 4,9. Po 6 měsících léčby došlo k poklesu na 3,5 a hodnota se dále snižovala, až na 1,9 po 18 měsících léčby, což značí minimální vliv onemocnění na kvalitu života (tab. 7).

DISKUSE                                                                       

Hodnocení účinnosti léčby AD dupilumabem vychází zejména z dat klinických studií a metaanalýz a mnohem méně je údajů z reálné klinické praxe [5,15].

Z celkem 138 pacientů se závažnou AD léčených dupilumabem a zařazených do nizozemského registru BioDay došlo k průměrnému zlepšení EASI o 73 % v 16. týdnu a EASI50 a EASI75 (zlepšení EASI o 50 a 75 % oproti zahájení léčby) dosáhlo po 16 týdnech 86 % a 62 % pacientů. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla konjunktivitida, která se vyskytla u 34 % pacientů [1]. V prodlouženém, 52týdenním hodnocení u 210 pacientů došlo ke snížení EASI o 70,0 % a 76,6 % v 16. a 52. týdnu, a v tomto období EASI75 dosáhlo 59,9 % a 70,3 % pacientů. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla konjunktivitida u 34 %. Celkem 8,1 % ukončilo léčbu dupilumabem [2].

Ve stejném registru porovnávali i léčbu dupilumabem, cyklosporinem (CyA) a metotrexátem (MTX). Ve skupině dupilumabu bylo 402 pacientů s podílem 39,1 % žen, průměrným věkem 43,3 let a mediánem trvání léčby 15,1 měsíce (s rozmezím 8,2–20,3 měsíce). Celkem 99,5 % pacientů bylo v minulosti léčeno perorálními imunosupresivy (93,8 % CyA, 33,8 % MTX, 22,9 % azathioprin, 16,9 % mykofenolát mofetil). Léčba byla ukončena u 9 % pacientů, 2 % se ztratila ze sledování. Nejčastějším důvodem přerušení léčby byly u 4 % pacientů vedlejší účinky, 2 % přerušilo léčbu z důvodu neúčinnosti, 0,5 % v důsledku kombinace nežádoucích účinků a neúčinnosti. Celková míra setrvání na léčbě dupilumabem byla 91 % a 88 % po 1, respektive 2 letech a přežití na léčbě dupilumabem bylo významně delší při porovnání s MTX a CyA. Přibližně polovina pacientů přerušila CyA a MTX kvůli selhání léčby (neúčinnost a/nebo vedlejší účinky) [16].

V nizozemské práci hodnotili léčbu dupilumabem po dobu až 84 týdnů v běžné klinické praxi. Ze 221 hodnocených zahrnutých pacientů používalo 103 osob na začátku systémovou terapii. V 84. týdnu došlo ke snížení hodnoty EASI o 15,2 a o 17,2 při hodnocení DLQI. Závažné nežádoucí účinky byly pozorovány u 69 pacientů a nejčastěji byly hlášené oční komplikace (n = 46). U 21 pacientů došlo k úpravě dávkování a 14 pacientů přerušilo léčbu, zejména z důvodu neúčinnosti (n = 7). Léčbu dupilumabem lze považovat za dlouhodobou účinnou léčbu atopické dermatitidy v kombinaci s lokální a počáteční souběžnou systémovou léčbou, vykazující trvalé zlepšování známek, příznaků a kvality života [3].

Analýza dat z registru BIOREP-AD představuje výsledky porovnatelné s údaji v literatuře. Hodnocení ukazuje, že dupilumab je úspěšnou a dobře tolerovanou terapií pro AD a potvrzuje potřebu monitorování léčby prostřednictvím registrů v každodenní praxi [6].

ZÁVĚR                                                                                           

BIOREP, jako jeden z nejstarších registrů pro biologickou/cílenou léčbu v dermatologii, zahrnul do sledování v roce 2020 pacienty s atopickou dermatitidou (BIOREP-AD). Předložená práce doplňuje nedostatečná data z reálné klinické praxe a potvrzuje dlouhé trvání onemocnění s negativním ovlivněním kvality života nemocných s vysokým výskytem souběžných onemocnění, dlouhé období nedostatečné léčby a úspěšné použití dupilumabu v léčbě atopické dermatitidy.

Poděkování

Autoři děkují všem zúčastněným dermatologům a spolupracovníkům, kteří se podílejí na registru BIOREP, za jejich úsilí a obětavost.

Skupina BIOREP-AD: Jiřina Bartoňová, Alžběta Bezvodová, Linda Bláhová, Petra Brodská, Dominika Diamantová, Petra Gkalpakioti, Martina Grycová, Jiří Horažďovský, Renata Kopová, Dora Kovandová, Iva Lomicová, Martina Matzenauer, Miroslav Nečas, Helena Němcová, Jitka Ošmerová, Veronika Pallová, Zuzana Plzáková, Marie Policarová, Miloslav Salavec, Ivana Strouhalová, David Stuchlík, Jaroslav Ševčík, Jan Šternberský, Kateřina Švarcová, Kateřina Teplá, Martin Tichý.

Komise pro BIOREP: Martina Kojanová (koordinátor), Petr Arenberger, Petra Cetkovská, Jorga Fialová, Spyridon Gkalpakiotis, Alena Machovcová, Jiří Štork.

Do redakce došlo dne 26. 5. 2021.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Martina Kojanová, Ph.D.

Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 499/2

128 00 Praha 2

e-mail: martina.kojanova@vfn.cz