Barthov syndróm – kazuistika

Súhrn

Barthov syndróm je zriedkavé mitochondriové ochorenie viazané na chromozóm X. Je charakterizované širokým spektrom klinických príznakov a laboratórnych nálezov, z ktorých najtypickejšie je postihnutie srdca, myopatia, neutropénia, rastová retardácia, 3-metylglutakónová acidúria. Považuje sa za poddiagnostikovanú klinickú jednotku s rizikom náhleho úmrtia v detskom veku.

V kazuistike prezentujeme prvého pacienta s dokázaným Barthovým syndrómom na Slovensku, u ktorého sa ochorenie manifestovalo v 3. týždni života kardiálnou dekompenzáciou s nálezom ľavokomorovej nonkompaktnej kardiomyopatie a hepatálnou dysfunkciou so závažnou koagulopatiou. Na základe metabolického vyšetrenia, klinických príznakov a pozitívnej rodinnej anamnézy – úmrtie dvoch chlapcov v dojčenskom období na ochorenie srdca, bola diagnóza Barthovho syndrómu potvrdená molekulovo-genetickým vyšetrením v 7. týždni života.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:

Barthov syndróm, ľavokomorová nonkompaktná kardiomyopatia, 3-metylglutakonová acidúria, neutropénia, mitochondriové ochorenie

ÚVOD

Barthov syndróm (BTHS; OMIM#302060), zriedkavé na X chromozóm viazané ochorenie charakterizované dilatačnou kardiomyopatiou, neutropéniou, myopatiou, rastovou retardáciou a 3-metylglutakónovou acidúriou (3-MGA-úria), prvýkrát komplexne opísali P. Barth a kol. v roku 1983 u rodiny s vysokou doj-čenskou úmrtnosťou chlapcov. U pacientov boli prí-tomné ultraštrukturálne abnormality v mitochon-driách myokardu, neutrofiloch kostnej drene, v menšej miere (0–9 %) v kostrovom svalstve. Vo svalových vláknach typu I bolo zvýšené množstvo tukových kvapôčok [1, 2].

Za BTHS sú zodpovedné mutácie v géne pre taffazin (TAZ, pôvodne označovaný ako G4.5), ktorý obsahuje 11 exónov [3] a je lokalizovaný na Xq28 [4, 5]. TAZ gén kóduje fosfolipidovú transacylázu, ktorá má dôležitú úlohu v remodelácii kardiolipínu [6, 7]. Kardiolipín tvorí súčasť vnútornej mitochondriovej membrány, je potrebný pre stabilizáciu mitochondriového respiračného reťazca a jeho strata vedie k dysfunkcii respiračného reťazca [1, 8, 9]. Mutácie v géne TAZ sú spojené s BTHS, ale prispievajú aj k ľavokomorovej nonkompaktnej kardiomyopatii (LVNC) a kardiomyopatii charakterizovanej trabekulizáciou myokardu [10, 11, 12]. V roku 2012 bolo známych už viac ako 120 rôznych mutácii v TAZ géne [13]. Nie je dokázaná korelácia medzi genotypom a fenotypom ochorenia, pričom veľká fenotypová variabilita môže byť aj medzi jedincami v rámci jednej rodiny [12]. Incidencia BTHS je odhadovaná (podľa registra BTHS www.barthsyndrome.org) na 1/300 000 až 400 000 narodených chlapcov, ale presný výskyt nie je známy a zdá sa, že ochorenie je poddiagnostikované [14].

KAZUISTIKA

Chlapec, v poradí tretie dieťa nepríbuzných rodičov kaukazskej rasy, sa narodil v 42. gestačnom týždni s pôrodnou hmotnosťou 3920 g, pôrodnou dĺžkou 52 cm. Popôrodná adaptácia bola dobrá. Otec anamnesticky udával bron-chiálnu astmu, jedna sestra alergiu, druhá sestra a matka pacienta boli zdravé. Po prepustení z pôrodnice bol plne dojčený, prospieval. Na 21. deň života postonkával, premodral, bol apatický. Pri vyšetrení praktickým pediatrom bol hypotonický, subcyanotický, laboratórne s hypoglykémiou 1,2 mmol/l. Dieťa bolo akútne hospitalizované na Detskej klinike anesteziológie a intenzívnej medicíny.

Vstupné laboratórne vyšetrenia odhalili metabolickú acidózu pH 7,06, PCO₂ 2,5 kPa, HCO^-₃ 5,3 mmol/l, BE – 23,2, hyperlaktatémiu 12,9 mmol/l (norma 0,70–2,10 mmol/l), hyperamoniémiu 258 µmol/l (norma <60 µmol). V patológii dominoval výrazný hypokoagulačný stav s nehodnotiteľným PT-INR, nemerateľným APTT-R, výraznou hypofibrinogenémiou 0,3 g/l (norma 1,5–3,5 g/l), výrazne znížený plazminogén 15,2 % (norma 75–150 %), znížená aktivita AT 19,7 % (norma 40,0–80,0 %), pozitívny D-dimér >56,58 mg/l (norma 0,00–0,55 mg/l). Vstupný krvný obraz bol v norme. U dieťaťa sa rýchlo rozvíjal MODS, hemodynamická instabilita. V popredí klinického nálezu boli známky kardiálnej dekompenzácie (hepatomegália, ascites s postupným vývojom anasarky, USG známkami ischémie čreva). Echokardiografickým vyšetrením sa dokázala ľavokomorová nonkompaktná kardiomyopatia (obr. 1). Uvedený stav vyžadoval intenzívnu resuscitačnú terapiu, po ktorej sa klinický stav dieťaťa stabilizoval.

V rámci diferenciálnej diagnostiky sa indikoval selektívny skríning dedičných metabolických porúch, v ktorom dominoval nález signifikantnej 3-metylglutakónovej acidúrie 56,7 µmol/mmol krea (norma 0,0–0,9 µmol/mmol krea). Dodatočné doplnenie rodinnej anamnézy odhalilo úmrtie dvoch chlapcov zo strany matky (matkin strýko a matkin bratranec) v dojčenskom období na bližšie nešpecifikované ochorenie srdca (obr. 2). Vzhľadom na klinický, laboratórny nález a anamnestické údaje bolo vyslovené podozrenie na X chromozóm viazané ochorenie – Barthov syndróm. Cielené molekulovo-genetické vyšetrenie preukázalo patogénnu variantu c. 280-C- >-T (pArg94Cys) v TAZ géne v hemizygotnom stave. U pacientovej matky, matkinej matky a oboch pacientových sestier bola potvrdená prítomnosť mutácie v heterozygotnom stave (prenášačky ochorenia).

V súčasnosti má chlapec 14 mesiacov, telesnú hmotnosť 9,2 kg (medzi 3. a 10. percentilom) a výšku 76 cm (na 10. percentile). Je mierne hypotonický, motorický vývoj je spomalený: v tomto období sedí sám, ale sám sa neposadí, nestojí. Pretáča sa bez problémov z chrbátika na bruško. Kardiálne je kompenzovaný, funkcia ľavej komory sa zlepšila, echokardiografický nález je stabilizovaný. Je v sledovaní kardiológa, hematológa, imunológa, neurológa, metabológa. Má povolenú nezaťažujúcu rehabilitáciu. Pri manifestácii ochorenia bola prítomná výrazná hypocholesterolémia <1,30 mmol/l (norma 2,30–4,80 mmol/l) a naďalej pretrváva mierne znížená koncentrácia celkového cholesterolu při zníženej koncentrácii apoB.

Pri poslednej kontrole vo veku 14 mesiacov bola hodnota celkového cholesterolu 2,57 mmol/l (norma 2,95–4,80 mmol/l) a apoB 0,39 g/l (norma 0,6–1,4 g/l). Neutropéniu 0,96x10⁹/l (norma 1,80–5,40x10⁹/l) sme zachytili na 22. deň života (2. deň hospitalizácie), najnižšia hodnota absolútneho počtu neutrofilov, ktorú sme u neho zaznamenali, bola 0,19x10⁹/l. Do 4. mesiaca bola neutropénia intermitentná, od 4. mesiaca chronická. V 3. a 4. mesiaci prekonal opakované septické stavy, ktoré mu prechodne výrazne zhoršili kardiálnu kompenzáciu. Najmä pre tento fakt spolu s opakovane potvrdenou neutropéniou s absolútnym počtom neutrofilov <0,5x10⁹/l imunológ a hematológ odporučili podávanie GCSF (granulocytové kolónie stimulu-júci faktor), liečba bo-la začatá v 6. mesiaci, dávka sa postupne nastavila na 30 µg subkutánne 1x v týždni. Antibiotická profylaxia Biseptolom sa podáva 3x do týždňa, a pri neutropénii 3x do týždňa Diflucan. Intenzívnejšia imunologická podpora bola zvolená pre potrebu minimalizovať septické komplikácie a tým zamedziť sekundárnemu zhoršeniu funkcie myokardu. Kardiológom je odporučená liečba Vasocardinom, Vero-spironom, Enapom, Digoxinom. Dieťa užíva aj podpornú vitamínoterapiu a koenzým Q10. V prvom polroku života pre nedostatočný príjem stravy bol intermitentne sondovaný, v terajšom období od 12. mesiaca života má dostatočný perorálny príjem.

DISKUSIA

K najčastejším príznakom BTHS patrí kardiomyopatia, neutropénia, myopatia, rastová retardácia a 3-metylglutakónová acidúria [15]. Postihnutie srdca má charakter dilatačnej kardiomyopatie, ľavokomorovej nonkompaktnej kardiomyopatie, prípadne hypertrofickej kardiomyopatie, môže sa vyskytnúť aj endokardiálna fibroelastóza. Niektoré prípady si vyžadujú transplantáciu srdca [16, 17]. V štúdii Robertsa a kol. 69 zo 73 pacientov z registra Barthovho syndrómu udávalo v  anamnéze kardiomyopatiu. Deväť zo 73 pacientov podstúpilo transplantáciu srdca, ktorá bola úspešná (údaj v čase realizácie štúdie). U mnohých pacientov kardiomyopatia často reaguje na štandardnú liečbu srdcového zlyhania a môže byť stabilná mnoho rokov, časom sa môže kardiologický nález dokonca aj zlepšiť [16]. Môžu sa u nich vyskytnúť srdcové arytmie ako dôsledok mitochondriovej dysfunkcie alebo pridruženého kardiálneho fenotypu, keďže komorové arytmie sú dobre zdokumentované pri dilatačnej, hypertrofickej aj nonkompaktnej kardiomyopatii [19, 20, 21]. U nášho pacienta bola prítomná ľavokomorová nonkompaktná kardiomyopatia (LVNC), čo je genetické ochorenie charakterizované excesívnymi a neobvyklými trabekuláciami ľavej komory (LV). Predpokladá sa, že ide o zastavenie vývoja srdca v tomto štádiu, takže sa nevytvorí plne kompaktný myokard. Klinicky a patologicky je typické špongióznym vzhľadom myokardu primárne LV, s abnormálnymi trabekulizáciami hlavne v hrote a midlaterálnej stene LV. Klasicky je prítomné okrem trabekulizácii a recesov aj zhrubnutie myokardu v dvoch zreteľných vrstvách – kompaktného a nekompaktného myokardu. Môže sa vyskytovať s dilatáciou alebo hypertrofiou LV, systolickou a/alebo diastolickou dysfunkciou, dilatáciou predsiení alebo s rôznymi formami vrodených chorôb srdca. Funkcia srdca, veľkosť a hrúbka myokardu sa môžu neočakávane meniť – tzv. undulujúci fenotyp. U postihnutých jedincov je riziko zlyhania LV, pravej komory alebo oboch. Srdcové zlyhanie môže vzniknúť na podklade zvýšenej fyzickej námahy alebo môže byť prítomné aj v kľude, ale mnoho pacientov môže byť asymptomatických. Ďalším život ohrozujúcim rizikom sú komorové arytmie a atrioventrikulárna blokáda, klinicky sa prezentujúce ako synkopy alebo náhla kardiálna smrť. Incidencia LVNC je približne 1 na 7000 živonarodených detí. Vyskytuje sa u novorodencov, malých detí a dospelých, s najhoršou prognózou u dojčiat, hlavne u tých s asociovaným systémovým alebo metabolickým ochorením [22].

Neutropénia u pacientov s BTHS má viacero foriem [23], môže byť závažná a chronická (<0,5x10⁹/l) alebo cyklická. Väčšinou je však intermitentná a nepredvídateľná [15]. Závažná neutropénia spolu s kardiomyopatiou, mitochondriovou dysfunkciou, nízkou svalovou hmotou, tendenciou k hypoglykémii a laktátovej acidóze môžu zvýšiť pravdepodobnosť úmrtia na závažnú bakteriálnu infekciu. V diferenciálnej diagnostike pacientov – chlapcov so závažnými septickými stavmi by sa mal zvažovať aj BTHS [2].

Časté je zaostávanie rastu v prepubertálnom období [24]. Polovica pacientov zahrnutých do štúdie Spencera a kol. bola pod 5. percentilom pre výšku a/alebo hmotnosť pre daný vek. Niektorí pacienti s BTHS môžu mať oneskorený rastový špurt a svoju konečnú výšku dosiahnu až v neskoršom veku [16]. Thiels a kol. v roku 2016 prezentovali atypickú klinickú manifestáciu mutácií v TAZ géne u dvoch pacientov, ktorí boli vyšetrovaní pre zaostávanie rastu a miernu myopatiu. Na Barthov syndróm sa u nich spočiatku nemyslelo, keďže neboli prítomné ďalšie hlavné príznaky ochorenia. Aj z týchto prípadov vyplýva, že mutácie v TAZ géne sa nemusia prejaviť kompletným fenotypovým spektrom BTHS [24]. Wilson a kol. v štúdii u 22 pacientov s BTHS (vek od 4 mesiacov do 24 rokov) zistili vo vekovej kategórii pod 14,4 roka nižšie a nad 14,4 roka vyššie hladiny rastového hormónu v porovnaní so zdravými jedincami [25]. Pokiaľ nie je dokázaný centrálny nedostatok rastového hormónu, v terapii sa bežne nepodáva. U pacientov s BTHS boli zdokumentované znížené koncentrácie aminokyseliny arginínu v sére, čo môže viesť k zníženej proteosyntéze. Deplécia arginínu môže u pacientov s BTHS prispievať k spomalenému rastu [26, 27].

Väčšina pacientov s BTHS má aspoň mierne oneskorenie hrubej motoriky [16, 28]. U nášho pacienta je prítomná hypotónia a mierne oneskorenie motoriky, vo veku 14 mesiacov ešte nechodí a sám sa neposadí.

Zvýšená 3-MGA-úria je častým nálezom u pacientov s DMP, najmä pri mitochondriových ochoreniach. 3-MGA je intermediátom v katabolizme leucínu, v moči zdravých jedincov sa vyskytuje len v stopách (0–10 μmol/mmol krea). Známa je skupina ochorení s konštantne zvýšenou exkréciou 3-MGA, ktoré sa označujú rímskymi číslicami I–V v poradí, v akom boli opísané. Barthov syndróm predstavuje 3-MGA--úriu II. typu [29]. Pri 3-MGA-úrii I. typu (deficit 3-methylglutaconyl-CoA hydratázy, AUH defekte) je zvýšená exkrécia 3-MGA dôsledkom deficitu enzýmu hydratázy v katabolizme leucínu [30, 31]. Pri ostatných typoch 3-MGA-úrie je mechanizmus, ktorý vedie k zvýšenej tvorbe 3-MGA, neznámy a nesúvisí priamo s katabolizmom leucínu [29], môže byť dôsledkom hromadenia acetyl-CoA pri ochoreniach, ktoré vedú k inhibícii Krebsovho cyklu [32].

Spencer a kol. zistili u 6 z 25 pacientov s BTHS hypocholesterolémiu [16]. U nášho pacienta sme pri manifestácii ochorenia zaznamenali výraznú hypocholesterolémiu a naďalej u neho pretrváva mierne znížená koncentrácia celkového cholesterolu pri zníženej koncentrácii apoB.

U pacientov s BTHS sa môže pri kardiálnych, bakteriálnych komplikáciách a metabolickej dekompenzácii vyskytnúť závažná laktátová acidóza, hypoglykémia aj hyperamoniémia [33, 34, 35].

V roku 2013 Mazurová a kol. publikovali klinické, biochemické a genetické nálezy prvých štyroch českých pacientov s BTHS, ktorí pochádzali zo štyroch nepríbuzných rodín. Stredný vek manifestácie ochorenia bol 5,5 ± 3,8 mesiacov. Jedno dieťa zomrelo vo veku 2 rokov na náhle srdcové zlyhanie, ďalší traja mali od 3 do 13 rokov. Svalová hypotónia bola prítomná u všetkých štyroch pacientov, kardiomyopatia (dvaja pacienti dilatačná a jeden hypertrofická kardiomyopatia), rastová retardácia u troch a neutropénia u dvoch z nich. Charakteristickým laboratórnym nálezom bola intermitentne zvýšená exkrécia kyseliny 3-metylglutakonovej. Boli zistené tri nové hemizygótne mutácie v TAZ géne (c.584G>T; c.109 + 6T>C; c.86G>A). Autori navrhli zahrnutie BTHS do diferenciálnej diagnostiky kardiomyopatie v detskom veku, najmä pri súčasnom výskyte dilatačnej kardiomyopatie a 3-metylglutakónovej acidúrie [14].

Nami prezentovaný pacient sa manifestoval náhlou multiorgánovou dysfunkciou v 3. týždni života. V popredí boli známky kardiálnej dekompenzácie a hepatálnej dysfunkcie s výraznými zmenami v hemokoagulácii. Prítomné boli všetky hlavné klinické aj laboratórne nálezy BTHS. Yen a kol. v roku 2008 publikovali podobnú kazuistiku pacienta s BTHS, ktorý sa manifestoval akútnou metabolickou dekompenzáciou na 13. deň života, s rozvojom metabolickej acidózy, laktátovej acidózy, hyperamonémie, hypoglykémie a tiež koagulopatie v priebehu 8 hodín [34].

BTHS má jedinečnú patogenézu: je to jediné známe ochorenie u ľudí, kde je primárnou porucha remodelácia kardiolipínu – fosfolipidu, ktorý sa nachádza v membráne mitochondrií [36]. Keďže ochorenie postihuje mnohé orgánové systémy od intrauterinného obdobia až po dospelosť, malo by sa dostať do povedomia viacerých špecialistov: gynekológov, genetikov, pediatrov, kardiológov, neurológov, čo by zvýšilo možnosť skorej diagnostiky ochorenia [37].

ZÁVER

Vďaka tímovej spolupráci viacerých špecialistov bola diagnóza Barthovho syndrómu u pacienta potvrdená v 7. týždni života. Je to zatiaľ prvý známy pacient s BTHS na Slovensku. Rodine bola poskytnutá konzultácia klinického genetika a genetické poradenstvo s možnosťou vyšetriť aj ďalších členov širšej rodiny.

Skratky:

apoB – apolipoproteín B

3-MGA – 3-metylglutakónová kyselina

3-MGA-úria – 3-metylglutakónová acidúria

BTHS – Barthov syndróm

DMP – dedičné metabolické poruchy

GCSF – granulocytové kolónie stimulujúci faktor

LA – ľavá predsieň

LV – ľavá komora

LVNC – ľavokomorová nonkompaktná kardiomyopatia

Doc. MUDr. Vladimír Bzdúch, CSc.

Detská klinika LFUK

a Národného ústavu detských chorôb

Limbová 1

833 40 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: bzduch@gmail.com