Moderní technologie v terapii diabetu 1. typu v dětském věku

Súhrn

Léčba diabetu 1. typu (DM1) se v posledních 10 letech výrazně proměnila v důsledku zavádění moderních technologií do každodenní praxe. Sledujeme výrazný posun ve spektru a dostupnosti inzulinových analog, pomocí nichž je možné sestavit inzulinový program na míru svému nositeli, a tím zlepšit kompenzaci DM1 a zvýšit kvalitu života diabetických dětí a jejich rodin. Největšího pokroku bylo v posledních letech dosaženo díky vývoji kontinuálních monitorů glykémie (CGM) a jejich rychlé implementaci do běžné klinické praxe. Pomocí těchto přístrojů je nyní možné sledovat dynamiku vlastních glykémií v reálném čase, reagovat na aktuální hodnoty a trendy, tyto údaje archivovat a podle potřeby odesílat ošetřujícímu lékaři. Moderní inzulinové pumpy jsou schopny upravovat dávkování inzulinu na základě dat získaných z CGM a zabránit tak vzniku hypo- a hyperglykémií. Je nepochybné, že blízká budoucnost patří stále užšímu spojení mezi oběma systémy – CGM a inzulinovou pumpou – za vzniku tzv. uzavřené smyčky. Klinické studie jednoznačně ukazují, že takové spojení je v poměrně krátké době možné.

Klíčová slova:

inzulinová analoga – kontinuální monitorování glykémie – inzulinová pumpa

ÚVOD

Rozšíření technologických možností v posledních několika letech do určité míry proměnilo celou medicínu, nicméně existují obory, kde je změna vpravdě revoluční. Mezi ně se bezpochyby řadí diabetologie, což přináší pacientům reálné možnosti dlouhodobého dosažení optimální kompenzace a současně lékařům tomuto oboru se věnujícím nové výzvy. Ty je třeba vyslyšet, protože jen tak lze našim pacientům poskytovat péči na úrovni 21. století. Je zřejmé, že se nejedná o jednoduchý proces, jde o změnu paradigmat ve smyslu celkového nahlížení na diabetes jako nemoc. Znamením této doby je pro diabetology schopnost učit se novým přístupům a své zaběhané postupy neustále konfrontovat s výsledky klinických studií zabývajících se moderními technologiemi, jež odborné časopisy chrlí ve stále se stupňující frekvenci. Následující článek shrnuje aktuální možnosti moderních technologií v diabetologii.

NOVINKY V INZULINOTERAPII

Po úspěšné extrakci inzulinu ze psích pankreatů Bantingem a Bestem v roce 1922 se až do 80. let 20. století využívaly inzuliny zvířecí, nejčastěji vepřové. S rozvojem biotechnologií začal být k dispozici humánní inzulin a v roce 1998 se dostal do distribuce první inzulinový analog lispro (Humalog Lilly) [1], čímž začala éra inzulinových analog, tedy upravených, v přírodě se nevyskytujících inzulinů s různými farmakokinetickými vlastnostmi. V současné době máme k dispozici sedm preparátů, které se mohou u jednoho pacienta kombinovat mezi sebou i s inzuliny humánními. Složení inzulinového programu tak záleží na domluvě mezi pacientem a diabetologem s cílem maximálně přizpůsobit inzulinové schéma dennímu režimu konkrétního dítěte.

Inzulinová analoga

Podle rychlosti nástupu a délky působení rozdělujeme inzulinová analoga na rychlá (tedy s působením rychlejším v porovnání s humánními inzuliny) a depotní (tedy pomalejší než depotizovaný střednědobý humánní inzulin NPH). Rychlost nástupu a délku působení jednotlivých inzulinů a inzulinových analog shrnuje obrázek 1.

Po subkutánní aplikaci tvoří inzulin v místě vpichu depo, ze kterého se postupně resorbuje ve formě monomerů do krevního oběhu. Rychlost a kvalita absorpce závisí na fyzikálně-chemickém charakteru inzulinu, velikosti dávky a prokrvení tkáně v místě vpichu.

Rychle působící analoga inzulinu („rapid-acting“) se vstřebávají ze všech inzulinů nejrychleji. Zahrnují inzuliny lispro, aspart a glulisin a nejnověji ultrarychlý inzulin aspart, který je prozatím možné podávat pouze dospělým. Všechny tyto inzuliny sice mají rozdílnou strukturu, ale (s výjimkou ultrarychlého aspartu, který působí nejrychleji) prakticky totožné farmakokinetické vlastnosti. Záměna aminokyselin v jejich molekule narušuje vazbu mezi monomerními peptidovými řetězci a umožňuje rychlou disociaci hexametrů a dimerů inzulinu na monomery, čímž je zajištěno rychlejší uvolnění do cirkulace.

Rychlá analoga inzulinu začínají působit již za několik minut po injekci, doba mezi aplikací a jídlem se tedy může v porovnání s humánními inzuliny zkrátit na 10‒15 minut, což zlepšuje adherenci k léčbě. Výhodou rychlých analog je cílenější účinek vzhledem k jídlu, prevence postprandiální hyperglykémie a snížení glykemické variability. Jejich krátký účinek je naopak nevýhodou u dětí, které jsou zvyklé konzumovat svačiny s vyšším obsahem sacharidů – v době svačiny už rychlá analoga podaná před předcházejícím velkým jídlem dostatečně nepůsobí, což může vést k vzestupu glykémie před dalším hlavním jídlem. Jejich aplikace by tedy vyžadovala podání před každým jídlem, většinou 6x denně. Proto u těchto dětí s úspěchem využíváme humánní rychlé inzuliny. Rychlá analoga inzulinu exkluzivně používáme při léčbě inzulinovou pumpou, výhodná jsou pro svůj rychlý nástup účinku i při korekci hyperglykémie.

Ze skupiny pomalu působících inzulinových analog jsou na našem trhu k dispozici přípravky na bázi glarginu (Lantus Sanofi a Abasaglar Lilly v běžné koncentraci 100 U/ml a Toujeo Sanofi v koncentraci 300 U/ml) s dobou působení až 24 hodin. O něco kratší dobu účinnosti (cca 16 hodin v běžném dávkování) vykazuje inzulin detemir (Levemir NovoNordisk). V některých zemích je v distribuci též inzulin degludec (Tresiba NovoNordisk) s délkou působení 24 až 42 hodin.

Hlavní výhodou těchto preparátů je pomalý nástup účinku a dlouhé rovnoměrné působení. To poněkud snižuje riziko nočních hypoglykémií a pomáhá s udržením stabilnějších ranních glykémií. Proto jsou první volbou v terapii dawn fenoménu, nepříjemného vzestupu glykémie ve druhé polovině noci [2]. V některých inzulinových režimech představují skutečnou bazální dodávku inzulinu a mohou být podávány např. v kombinaci s rychle působícími analogy 1–2x denně.

SYSTÉMY PRO KONTINUÁLNÍ MONITORY GLYKÉMIE (CGM – CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING)

První přístroje schopné kontinuálního monitorování glykémie v reálném čase přešly do praxe těsně po přelomu tisíciletí [3]. Šlo o poměrně robustní výrobky, jejichž přesnost sice zdaleka nebyla optimální (průměrné rozdíly proti běžnému vyšetření glykémie z krve osobním glukometrem činily přibližně 30 %), nicméně díky nim měli pacienti poprvé možnost vidět průběh vlastních glykémií v celé jejich dynamice. S rozvojem technických možností od té doby přesnost, velikost i design CGM přístrojů prodělaly několik generačních výměn a v současnosti se jedná o malé přístroje nebudící pozornost (obr. 2A) s přesností pouze nepatrně horší v porovnání s glukometry. Prakticky univerzálně platí, že systém CGM se skládá ze tří základních částí:

1. senzoru, který je zaveden do podkoží a který je schopen po určitou dobu (většinou 7‒14 dní) zaznamenávat změny koncentrace glukózy ve svém okolí;
2. vysílače, který je spojen se senzorem, vyhodnocuje jeho údaje a odesílá je za pomoci bezdrátové technologie do přijímače;
3. přijímače, jenž signály vycházející z vysílače zpracovává a ukazuje uživateli na displeji. Přijímačem může být buď mobilní telefon, inzulinová pumpa, nebo speciální glukometr schopný komunikovat s vysílačem. Dosah signálu přenášeného mezi vysílačem a přijímačem může být několik metrů.

Senzor se zavádí podkožně speciálním zavaděčem do míst běžně používaných pro injekce inzulinu, resp. pro sety inzulinové pumpy. Senzory se doporučuje umístit nejméně 8 cm od místa podávání inzulinu nebo zavedení kanyly inzulinové pumpy. Hloubka vpichu je několik milimetrů, je tedy možné senzory využívat i při monitoraci glykémie u novorozenců a kojenců.

Hodnocení a interpretace výsledků CGM

Při hodnocení a interpretaci výsledků CGM je nutné zohlednit fakt, že senzor kontinuálního monitoru glykémie neměří „glykémii“, tedy koncentraci glukózy v krvi, ale ve svém bezprostředním okolí, tedy v intersticiu. Měření probíhá metodou glukózooxidázové reakce na jehlové elektrochemické elektrodě implantované do podkoží. Vzniklý elektrochemický potenciál je registrován každých několik sekund a průběžně ukládán do paměti zařízení (obr. 3). K vyrovnání obou koncentrací glukózy (v krvi a mezibuněčné tekutině) dochází v určitém časovém posunu ‒ změna glykémie je rychlejší a o určitý čas předchází změně koncentrace glukózy v mezibuněčné tekutině. Při vzestupu glykémie musíme vzít v úvahu zpoždění v délce přibližně 15 minut. Pokles glykémie vede ke snížení koncentrace glukózy v mezibuněčné tekutině rychleji, prodleva je pouze 5‒10 minut [4]. Při používání senzoru se tedy může stát, že při rychlém vzestupu glykémie senzor ukazuje podstatně nižší hodnotu v porovnání s osobním glukometrem, a naopak ‒ při rychlejším poklesu glykémie bývá hodnota zaznamenaná CGM vyšší, než je skutečná glykémie. V tomto smyslu je třeba edukovat uživatele této technologie.

Hodnoty odečtené senzorem lze číst na displeji přijímače (obr. 2B) a následně stáhnout do počítače pomocí speciálních aplikací. Kromě koncentrace glukózy displej ukazuje předpokládané trendy vývoje glykémie. Pomocí jedné až tří šipek směrem nahoru či dolů naznačuje, zda bude v následujících minutách glykémie stabilní, nebo se bude měnit pomalu (jedna šipka dolů či nahoru) nebo rychle (dvě či tři šipky) (obr. 2B). Tato velmi praktická funkce do určité míry překonává výše popsaný problém se zpožděním ve vyrovnávání koncentrací glukózy v krvi a mezibuněčné tekutině. Zkušenějším uživatelům doporučujeme reagovat na tyto trendy zvýšením nebo snížením bolusových dávek inzulinu o 10‒30 % podle předpokládaného stupně změny ukázaného počty trendových šipek [5].

Další praktickou výhodou kontinuálního monitoru glykémie je možnost nastavení alarmů pro hypo- a hyperglykémie. Pomocí této funkce se snižuje na minimum riziko zejména nočních hypoglykémií – pokud koncentrace glukózy klesne pod nastavenou hodnotu, přístroj vydá zvukový signál, který pacienta upozorní na tuto skutečnost. Hranice pro nastavení alarmů jsou individuální. Nejčastěji používáme hranici 4 mmol/l pro hypoglykémii a 10‒12 mmol/l pro hyperglykémie, toto nastavení se však může individuálně lišit podle rizika hypoglykémie.

Většinu aktuálně dostupných přístrojů CGM je nutné pravidelně kalibrovat prostřednictvím zadání aktuální hodnoty glykémie z měření glukometrem. Kalibrujeme minimálně dvakrát denně v době, kdy neočekáváme velké výkyvy, tedy nejlépe nalačno, mimo období hypoglykémie. Výjimkou z tohoto pravidla je na náš trh právě přicházející systém FreeStyle Libre Abbott (obr. 4), který je schopen měřit koncentraci glukózy v intersticiu po dobu 2 týdnů, aniž by byl kalibrován. Tento výrobek v některých zemích zcela změnil situaci na trhu s glukometry. Jeho nevýhodou je ne zcela optimální přesnost měření v krajních polohách a absence alarmů. Ke stažení dat dochází pouze při přiložení glukometru k zavedenému senzoru, neprobíhá tedy trvalá komunikace mezi vysílačem a přijímačem jako v případě klasických CGM senzorů.

Otázka, zda tato technologie může zásadním způsobem zlepšit kompenzaci diabetu 1. typu, se zdá být jednoznačně zodpovězena. Máme k dispozici velmi dobře designované studie, které jednoznačně prokázaly, že používání technologie CGM zlepšuje kontrolu diabetu bez ohledu na to, zda je pacient léčen inzulinovými pery nebo inzulinovou pumpou [6‒8]. Rozdílovým hráčem se v této souvislosti skutečně zdá být možnost sledovat své glykémie v reálném čase a adekvátně na ně zareagovat. Pro ovlivnění kontroly diabetu v dlouhodobém horizontu je nezbytné používat CGM po co nejdelší dobu, tedy ideálně trvale, minimálně však po 70 % času [9]. Data z národního registru dětského diabetu ČENDA ukazují, že využívání senzorů po dobu delší než 70 % času bylo asociováno se snížením HbA1c o více než 6 mmol/mol. Tento rozdíl může způsobit snížení rizika pozdních komplikací o 30 %.

Výrazný krok k přiblížení této nové technologie našim pacientům nastal na podzim roku 2016, kdy systémy pro CGM začaly být u nás hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Přestože zejména u dospělých není úhrada stoprocentní, je pro většinu pacientů s diabetem 1. typu splňujících indikační kritéria reálné začít CGM využívat.

INZULINOVÉ PUMPY (CSII – CONTINUOUS SUBCUTANEOUS INSULIN INFUSION)

Inzulinové pumpy nejsou žádnou novinkou na trhu, zaměřím se tedy na nové prvky, které přinesl technologický rozvoj v diabetologii. Tím nejdůležitějším je možnost spojení inzulinové pumpy s CGM. Displej pumpy může být „přijímačem“ pro CGM technologii, nicméně na rozdíl od pacientů léčených pery umí inzulinové pumpy samy automaticky zareagovat na nepříznivý vývoj glykémie vypnutím a částečně též naopak přidáním inzulinu. Pumpa Medtronic model 640G, která je dostupná v ČR, využívá systému tzv. prediktivních alarmů, které upozorňují na riziko hypoglykémie ještě předtím, než skutečně nastane. Pokud na ně pacient nezareaguje, samostatně vypnou, což zabrání poklesu glykémie do nebezpečných pásem (tzv. SmartGuard Technology) (obr. 5) [10]. V prevenci posthypoglykemické hyperglykémie se bazální dávkování inzulinu pumpou automaticky zapne za 30‒120 minut podle vývoje glykémie. Další generace inzulinových pump (Medtronic 670G ‒ dostupná prozatím pouze v USA) [11] je vybavena funkcí automatického zvýšení bazální dávky, pokud senzor hlásí vzestup glykémie. Obě tyto funkce jsou užitečnými pomocníky při korekci glykémie zejména v nočních hodinách [12], nicméně denním hypoglykémiím většinou nezabrání, protože ty jsou způsobeny neadekvátní dávkou bolusového inzulinu aplikovaného před jídlem.

V dohledné době se můžeme těšit na nástup tzv. náplasťových pump (patch pumps). Na rozdíl od klasických pump, které má pacient umístěné na pásku či v kapse a inzulin se aplikuje prostřednictvím setu, jsou tyto malé přístroje nalepeny přímo na kůži a jsou ovládány na dálku prostřednictvím ovladače či mobilního telefonu. Jde o velmi nenápadné přístroje, jejichž prozatímní nevýhodou je nemožnost komunikovat s technologií CGM.

SPOJENÍ INZULINOVÉ PUMPY A KONTINUÁLNÍHO MONITORU GLYKÉMIE – UZAVŘENÁ SMYČKA

Přes veškerou snahu a pokrok na poli diabetologických technologií není plné spojení CGM a CSII dosud v klinické praxi dostupné. Probíhají klinické studie na toto téma, jejich výsledky jsou více než povzbudivé [13‒15]. Současné systémy pracují na principu tzv. hybridní uzavřené smyčky, před jídly je tedy třeba aplikovat bolus manuálně. Pro úplné spojení mezi monitoringem glykémií a inzulinovou pumpou by bylo třeba mj. zpřesnit současné senzory (pokud nejsou správně kalibrovány, jejich přesnost se výrazně zhoršuje) a mít k dispozici inzulin, který by se z podkožního depa vstřebával rychleji než dnes dostupné výrobky [16]. Velmi rychlý inzulin by výrazně snížil riziko hypoglykémie v případě neadekvátně spočítaného bolusu, falešné hyperglykémie nebo jiného selhání systému.

Dlouhodobě se na stránkách odborného tisku vede diskuse o tom, zda pro úspěch uzavřené smyčky stačí pouze jeden zásobník s inzulinem, nebo zda je nutné použít do druhého zásobníku téže pumpy glukagon, který by se automaticky aplikoval v případě rychlého poklesu glykémie. Tato otázka prozatím nebyla uspokojivě vyřešena, nicméně přístroje pracující na bázi obou klíčových hormonů vykazují v klinických studiích o něco lepší výsledky v porovnání s jednohormonální pumpou [17‒18].

JAKÁ JE KOMPENZACE DIABETU U DĚTÍ S DM1 V ČESKÉ REPUBLICE (PROJEKT ČENDA)

V roce 2013 byl zahájen provoz webového registru léčby diabetu ČENDA, pomocí něhož je možné sledovat vybrané parametry terapie a kontroly diabetu. V roce 2017 se na tomto projektu účastnilo 52 českých a moravských center, registr zahrnoval data od 3353 dětí, což odpovídá přibližně 90 % všech dětí s DM1.

Z těchto dat jednoznačně vyplývá, že kompenzace diabetu vyjádřená hodnotou glykovaného hemoglobinu se za posledních 5 let výrazně snížila (obr. 6) [19], přičemž nejvýraznější pokles jsme zaznamenali mezi lety 2016 a 2017. Je nepochybné, že jedním z důvodů tohoto pozitivního trendu je lepší dostupnost a častější využívání moderních technologií.

ZÁVĚR

Moderní technologie umožňují diabetickým dětem dosahovat nižších glykémií za sníženého rizika těžkých hypoglykémií a zlepšení kvality života. Kontrola DM1 u českých dětí se i z tohoto důvodu každým rokem zlepšuje, jejich prognóza, která je závislá zejména na rozvoji pozdních diabetických komplikací, je tak nesrovnatelně lepší, než tomu bylo ještě před několika málo lety. Je nepochybné, že tento trend bude pokračovat i nadále.

Prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.

Pediatrická klinika

2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: zdenek.sumnik@lfmotol.cuni.cz