Kostné zdravie u detí s cystickou fibrózou

Bone health in children with cystic fibrosis

Low bone mineral density (BMD) in patients with cystic fibrosis (CF) was described for the first time by Mischler in 1979. Decrement in bone solidity in children with CF is mostly caused by pancreatic insufficiency, malnutrition, vitamin D and vitamin K deficiency, late onset of puberty, recurrent infections followed with increased pro-inflammatory activity and intensified bone resorption, as well as systemic corticosteroid treatment. Recent studies call attention to direct influence of CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) dysfunction in bone cells.

Objective: To assess the prevalence of cystic fibrosis related bone disease in our patients and to determine the correlation with studied parameters as well.

Methods: In our cross-sectional study we enrolled 38 children with cystic fibrosis (19 boys/19 girls, mean age at the time of densitometric scanning 12.71±4.08 years). We evaluated the influence of CF on bone health by 1) anthropometric measurements, 2) selected parameters of bone metabolism and hormonal profile and 3) DXA (dual-energy x-ray absorptiometry), while we adjusted BMD values in the region L1–L4 and TBLH (total body less head) to height (height Z-score). In all the patients we assessed pubertal development, inflammatory markers, pulmonary functions and treatment affecting growing skeleton.

Results: Mean hight Z-score was -0.25±1.21 SD, ranging from -2.37 to 2.23 SD. Growth impairment as characterised by decrement below -2 SD was present in 8 (21.05%) children with CF. Vitamin D deficiency defined as serum calcidiol concentration below 20 ng/ml was present despite concurrect supplementation in as much as 1/5 of patients. Mean value BMD Z-score in L1–L4 was -0.88±0.90 SD and we noticed cystic fibrosis induced low bone mineral density in 6 children (15.80%). None of the patients had clinically significant history of pathologic fractures. The most significant predictor of low BMD was proven to be nutritional impairment (p<0.05), which was present in 1/5 of patients with CF.

Conclusion: Cystic fibrosis is one of rare chronic disease, for which we have existing guidelines on diagnosis, prevention and treatment of secondary osteoporosis in pediatric patients. Maintaining optimal nutritional state and pulmonary functions, reducing oral corticosteroid therapy, adequate vitamin supplementation and frequent densitometric follow-up scanning are the basis for preventing occurance of cystic fibrosis induces bone disease.

Keywords:

Cystic fibrosis – DXA – Cystic Fibrosis Related Bone Disease – CFBD – Bone Mineral Density – BMD

Autori: M. Fajdelová; K. Kubejová; A. Feketeová; J. Ferenczová; V. Vargová
Pôsobisko autorov: Klinika detí a dorastu LF UPJŠ a DFN, Košice, Slovensko
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2019; 74 (7): 425-429.
Kategória:

Súhrn

Nízka kostná minerálová denzita (BMD, Bone Mineral Density) u pacientov s cystickou fibrózou (CF) bola prvý krát opísaná Mischlerom v roku 1979. Zníženie pevnosti kostí u detí s CF spôsobuje najmä pankreatická insuficiencia, malnutrícia, deficit vitamínov D a K, oneskorená puberta, rekurentné infekcie sprevádzané zvýšenou prozápalovou aktivitou a vystupňovanou kostnou resorpciou a tiež systémová kortikoterapia. Najnovšie štúdie upozorňujú aj na priamy vplyv dysfunkcie CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) na úrovni kostných buniek.

Cieľ: Zistiť prevalenciu cystickou fibrózou indukovanej, kostnej choroby u pacientov jedného centra a zároveň určenie korelácií s vybranými parametrami.

Metódy: Do prierezovej štúdie sme zaradili 38 detí s cystickou fibrózou (19 chlapcov/19 dievčat, priemerný vek v čase denzitometrického vyšetrenia 12,71 ± 4,08 roka). Vplyv CF na kostné zdravie sme hodnotili pomocou: 1) antropometrických meraní, 2) vyšetrenia vybraných parametrov kostného metabolizmu a hormonálneho profilu a 3) DXA (dvojenergiová röntgenová absorbciometria), pričom hodnoty BMD v oblasti L1–L4 a TBLH (Total Body Less Head) sme korigovali k výške (height Z-score). U všetkých pacientov sme hodnotili priebeh puberty, zápalové parametre, pľúcne funkcie a liečbu ovplyvňujúcu rastúci skelet.

Výsledky: Priemerná hodnota Z-skóre telesnej výšky bola -0,25 ± 1,21 SD a pohybovala sa v rozmedzí -2,37 až 2,23 SD. Poruchu rastu charakterizovanú jej poklesom pod -2 SD malo 8 (21,05 %) detí s CF. Deficit vitamínu D definovaný poklesom sérovej koncentrácie kalcidiolu pod 20 ng/ml bol napriek suplementácii prítomný až u 1/5 pacientov. Priemerná hodnota BMD Z-skóre v oblasti L1–L4 bola -0,88 ± 0,90 SD, pričom cystickou fibrózou indukovanú nízku kostnú minerálovú denzitu sme zaznamenali u 6 detí (15,80 %). Klinicky významnú anamnézu patologických zlomenín nemal ani jeden pacient. Ako najvýznamnejší prediktor zníženia BMD sa ukázala porucha výživy (p <0,05), ktorá bola prítomná u 1/5 pacientov s CF.

Záver: Cystická fibróza je jednou z mála chronických ochorení, pre ktorú sú vypracované odporúčania (guidelines) ohľadom diagnostiky, prevencie a liečby sekundárnej osteoporózy u pediatrických pacientov. Udržanie optimálneho nutričného stavu a pľúcnych funkcií, obmedzenie perorálnej kortikoterapie, adekvátna suplementácia vitamínovými preparátmi a pravidelné denzitometrické kontroly, sú základom prevencie vzniku cystickou fibrózou indukovanej kostnej choroby.

Klíčová slova:

cystická fibróza – cystickou fibrózou indukovaná kostná choroba – CFBD – kostná minerálová denzita – BMD – DXA

ÚVOD

Cystická fibróza (CF) je najčastejším autozómovo recesívnym ochorením kaukazskej rasy, spôsobeným mutáciou CFTR génu (Cystic Fibrosis Transmembrance Conductance Regulator). Z celkového počtu, v súčasnosti známych viac ako 2000 mutácii, má najvyššiu prevalenciu delF508, a to približne 67 %. Klinický obraz ochorenia sa rozvíja už krátko po narodení. O prognóze rozhoduje v najväčšej miere postihnutie pľúc, ktoré sprevádzajú rekurentné infekcie pri rezistentnej bakteriálnej flóre. Vďaka neustálym snahám a viditeľným pokrokom v liečebnej starostlivosti sa zvyšuje kvalita života a prežívanie detí s CF. Na druhej strane však pribúdajú nove komplikácie, vrátane postihnutia kostí [1–4].

Cystickou fibrózou indukovaná kostná choroba (Cystic Fibrosis Related Bone Disease – CFBD) bola prvýkrát opísaná v roku 1979 Mischlerom [5]. Charakterizuje ju nízka hustota kostného minerálu (Bone Mineral Density – BMD), ktorá vedie k vzniku osteoporózy. Jej prevelancia stúpa s vekom, od 5 % u prepubertálnych detí, cez 20 % u adolescentov, až po 57 % u dospelých nad 45 rokov. Je spojená s vysokým rizikom kompresívnej fraktúry vertebrálnych stavcov a zlomeniny rebier, čo vedie k neprimeranej – nadmernej kyfóze a tým k zhoršeniu pľúcnych funkcií, neefektívnemu kašľu, sťaženému očisťovaniu dýchacích ciest a celkovej limitácii respiračnej fyzioterapie. Dôsledkom toho je zhoršenie kvality života a zvýšenie morbidity. Preto je veľmi dôležité pôsobiť preventívne už v detskom veku [6, 7] (tab. 1).

Diagnostické kritéria osteoporózy u detí a adolescentov
(na základe Official Pediatric Positions of the ISCD, 2013). — **Tab. 1. Diagnostické kritéria osteoporózy u detí a adolescentov (na základe Official Pediatric Positions of the ISCD, 2013).**

Patogenéza CFBD

V rámci patogenézy CFBD ide o multifaktoriálny proces, pri ktorom je jasný nepomer medzi zvýšenou kostnou resorpciou a zníženou kostnou formáciou. Etiologicky sa významne podieľajú na kostnom zdraví exokrinná insuficiencia pankresu (malabsorbcia vitamínu D a K, Ca), diabetes, poruchy výživy a rastu, oneskorená puberta, chronická infekcia, fyzická inaktivita a v neposlednom rade aj kortikoidná liečba [8].

Exokrinná pankreatická insuficiencia je prítomná u 80 až 90 % detí s CF, výsledkom čoho je malabsorbcia, znížené vstrebávanie tukov a v nich rozpustných vitamínov. Práve deficiencia vitamínu D a znížené vstrebávanie kalcia v čreve spôsobuje zvýšenie koncentrácie parathormónu (PTH), ktorý stimuluje osteoklastogenézu a následnu kostnú resorpciu, s cieľom obnoviť normálnu hladinu vápnika v sére [9–11].

CF je chronický zápalový proces, avšak najmä počas pľúcnych exacerbácii bola dokázaná zvýšená aktivita prekurzorov kostnej resorpcie. Na druhej strane je aktivita osteoblastov znížená zápalovými mediátormi [12–14].

V prípade cystickou fibrózou indukovanom diabete (CFRD – Cystic Fibrosis Related Diabetes) bol taktiež dokázaný jeho vplyv na vývoj osteoporózy. V rámci štúdie (Rana a kol.) autori porovnávali výsledky denzitometrického vyšetrenia u 81 pacientov s CF a ich glukózový status. Bola dokázana priama asociácia medzi zníženou kostnou denzitou a dysglykémiou [15].

Až takmer 90 % z celkového objemu kostnej hmoty, t. j. Peak Bone Mass (PBM), sa vytvára v prvých dvoch dekádach života, pričom kostná hmota najviac zmohutnie v adolescencii. Kostné tkanivo v období puberty pribúda až dvojnásobne rýchlejšie, v porovnaní s obdobím od narodenia po nástup dospievania, preto je puberta „kritická“ pre formovanie kostného zdravia a je hlavným určujúcim faktorom PBM a neskoršieho rizika zlomenín v dospelosti. Práve jej poruchy, ktoré sú časté u detí s CF, môžu vyústiť k zníženiu BMD [16].

Hlavným patofyziologickým podkladom kortikoidmi indukovanej osteoporózy je útlm kostnej novotvorby počas celej doby ich užívania, kým urýchlená kostná resorpcia trvá maximálne prvých 6–12 mesiacov liečby [17].

Body mass index (BMI) je jedným z dôležitých parametrov, ktorý nám hovorí o aktivite ochorenia a mnohými štúdiami bola potvrdená významná korelácia medzi zníženým BMI a znížením BMD Z-skóre [18–20].

V súčasnosti sa čoraz viac skúma aj primárna príčina – priamy vplyv dysfunkcie CFTR kanála na úrovni kostných buniek. V ľudských osteoblastoch, získaných od 25-ročného muža s CF (mutácia delF508/G542X) bola objavená defektná aktivita CFTR kanála a závažný deficit tvorby osteoprotegerínu, ktorý je dôležitým regulátorom, podieľajúcim sa na inhibícii diferenciácie osteoklastových prekurzorov na zrelé osteoklasty. Tento fakt dokazuje hypotézu, že CFTR gén hraje dôležitú úlohu pri bunkovej diferenciácii a maturácii kostnej hmoty. Pri výskumoch s myšacími modelmi (delF508), s primeranou výživou a pľúcnymi funkciami, bola zistená znížená aktivita osteoblastov a znížená kostná formácia, bez závislosti na veku a pohlaví. Zároveň pri in vivo podávaní miglustatu – CFTR korektoru, bolo u delF508 mladých myší dokázané zväčšenie kostného objemu a zlepšenie kostnej mikroarchitektúry v oblasti lumbálnej chrbtice a femuru. V prípade ľudských osteo-blastoch (mutácia delF508) liečených CFTR modulátorom C18 bola potvrdená zvýšená produkcia PGE2 a normalizácia pomeru RANKL/OPG [21–23].

Denzitometrické vyšetrenie

Zlatým štandardom v rámci diagnostiky je denzitometrické vyšetrenie – dvojenergiová röntgenová absorbciometria (DXA). V súčasnosti sa na posúdenie rizika zlomenín využíva práve hodnota BMD Z -skóre, so zameraním na lumbálnu časť chrbtice L1–L4 a celotelová denzitometria. Výhodou tohto merania je presnosť, krátky čas a veľmi nízka radiačná záťaž. Indikácie DXA u týchto pacientov sú uvedené v tabuľke 2 [24, 25].

**Tab. 2. Indikácie DXA u cystickej fibrózy.**

Cieľ

Zistiť prevalenciu, cystickou fibrózou indukovanej, kostnej choroby u pacientov jedného centra a zároveň určenie jej korelácií s vybranými parametrami.

METÓDY

V našej prierezovej retrospektívnej štúdii bolo zaradených 38 pacientov s CF, ktorí boli sledovaní na pracovisku so zameraním na cystickú fibrózu v Detskej fakultnej nemocnici v Košiciach. Súbor tvorilo 19 dievčat a 19 chlapcov, od 8 do 17 rokov. Priemerný vek v čase denzitometrického vyšetrenia bol 12,71 ± 4,08 roka. V rámci priebehu puberty bolo 27 % v štádiu Tanner 1, 16,2 % v štádiu Tanner 2–3 a zvyšných 58,2 % v štádiu Tanner 4–5. Desať pacientov bolo delF508 homozygotných a 19 pacientov delF508 heterozygotných. Dlhodobá kortikosteroidná liečba pre alergickú bronchopulmonálnu aspergilózu (ABPA) bola len v jednom prípade, čo následne vyústilo aj v rozvoj cystickou fibrózou indukovaný diabetes (CFRD – Cystic Fibrosis Related Diabates).

U každého pacienta sme vyhodnocovali 4 základné faktory: antropometriu, vybrané laboratórne parametre kostného metabolizmu a hormonálneho profilu, pľúcne funkcie a kostnú minerálovú denzitu (tab 3).

Posudzovali sme výšku, hmotnosť a BMI, ktoré boli vyjadrené v hodnotách Z-skóre. Každé dieťa malo vyšetrenú sérovú koncentráciu vápnika, fosforu, 25-hydroxycholekalciferolu, celkovej alkalickej fosfatázy (ALP) a jej kostnej frakcie, parathormón (PTH), protrombínový čas (PT) a hodnotu C- reaktívneho proteínu (CRP). V rámci pľúcnych funkcií sme hodnotili jednosekundovú vitálnu kapacitu FEV1. Kostnú minerálovú hustotu sme merali metódou DXA, a to celotelovú TBLH (Total Body Less Head) a v lumbálnej časti chrbtice L1–L4. Hodnoty BMD sme následne korigovali k výške (height Z-score).

VÝSLEDKY

Priemerná hodnota Z-skóre telesnej výšky bola -0,25 ± 1,21 SD a pohybovala sa v rozmedzí -2,37 až 2,23 SD. Poruchu rastu charakterizovanú jej poklesom pod -2 SD malo 8 (21,05 %) detí s CF. V rámci tejto skupiny bol 1 pacient s potvrdeným deficitom rastového hormónu. V prípade hodnoty BMI bol priemer v pásme -0,74 ± 1,34 SD, pričom poruchu výživy sme zaznamenali u 10 (26,31 %) detí. Z meraných laboratórnych parametrov bol najsignifikantnejší deficit vitamínu D definovaný poklesom sérovej koncentrácie kalcidiolu pod 20 ng/ml, napriek suplementácii bol prítomný až u 1/5 pacientov (tab. 3).

Priemerná hodnota BMD Z-skóre v oblasti L1–L4 bola -0,88 ± 1,66 SD a v meraní TBLH -0,51 ± 1,47 SD, pričom cystickou fibrózou indukovanú nízku kostnú minerálovú denzitu sme zaznamenali u 6 (15,80 %) detí. Klinicky významnú anamnézu patologických zlomenín nemal ani jeden náš pacient. V rámci všetkých sledovaných parametrov sa ako najvýznamnejší prediktor zníženia BMD ukázala porucha výživy (p <0,05), ktorá bola prítomná u 1/5 pacientov s CF (graf 1, tab. 4).

Korelácia hodnôt BMD Z-skóre v oblasti L1–L4 s hodnotou BMI Z-skóre (R = 0,786; p <0,01).<br>
BMD – bone mineral density<br>
BMI – body mass index — Graf 1. Korelácia hodnôt BMD Z-skóre v oblasti L1–L4 s hodnotou BMI Z-skóre (R = 0,786; p <0,01).
BMD – bone mineral density
BMI – body mass index

**Tab. 4. DXA vyšetrenie u pacientov s cystickou fibrózou.**

DISKUSIA

Prevalencia osteopénie a osteoporózy v dospelom veku u pacientov s CF je pomerne vysoká a negatívne ovplyvňuje pľúcne funkcie a tým aj kvalitu života. Preto sa v súčasnosti kladie dôraz na výskum kostného zdravia v detskom veku s cieľom pochopiť presný patomecha-nizmus rozvoja CFBD a odhaliť najvýznamnejšie faktory, ktoré sa v prípade CF na nej podieľajú. Avšak závery jednotlivých štúdii nie sú úplne konzistentné. Ovplyvnené je to jednak rôznorodou charakteristikou skúmanej vzorky medzi jednotlivými štúdiami, jednak faktom, že CF je multifaktoriálna, a zároveň aj špecificitou denzitometrického vyšetrenia u pediatrických pacientov, v zmysle objemových korekcií hodnôt BMD. Napriek tomu sa však mnohé zhodujú vo viacerých menovateľoch, ktoré signifikantne ovplyvňujú kostné zdravie u detí s cystickou fibrózou a podieľajú sa na rozvoji CFBD.

V prípade našej vzorky pacientov sme dokázali úzku koreláciu medzi BMD Z-skóre v oblasti L1–L4 chrbtice a BMI Z-skóre. Tento výsledok podporuje fakt, že stav výživy je veľmi dôležitým determinantom v kostnom metabolizme. Ďalšie premenné, ktoré sme vyhodnocovali, ako oneskorená puberta, FEV1, deficit vitamínu D a kortikoidná liečba, neboli významné v korelácii s hodnotou BMD, ktoré sa však mnohými štúdiami ukázali ako faktory ovplyvňujúce BMD [26]. V rámci nášho súboru mohol byť tento opačný výsledok spôsobený jeho skladbou a počtom pacientov.

Zároveň ďalšie výskumy potvrdzujú zníženú kostnú minerálovú denzitu u detí do 6 rokov, s primeranou výživou a miernym priebehom ochorenia. Tieto závery potvrdzujú aj priamy vplyv defektného CFTR proteínu na úrovni kostných buniek [27]. Preto v rámci prevencie vzniku CFBD je do budúcna dôležité už v detskom veku ovplyvnenie signifikantných faktorov na jednej strane, a to v súčasnosti odporúčaná optimalizácia výživy a pľúcnych funkcií, cvičenie s vlastnou váhou 30 minút, 3x týždenne, a dôsledná suplementácia kalciom, vitamínom D a K. Na druhej strane je to vývoj a aplikácia medikamentov pôsobiacich priamo na CFTR kanál.

ZÁVER

Cystická fibróza je jedna z mála chronických ochorení, pre ktorú sú vypracované postupy ohľadom diagnostiky, prevencie a liečby sekundárnej osteoporózy u pediatrických pacientov. Udržanie optimálneho nutričného stavu a pľúcnych funkcií, obmedzenie perorálnej kortikoterapie, adekvátna suplementácia vitamínovými preparátmi a pravidelné denzitometrické kontroly sú základom prevencie vzniku cystickou fibrózou indukovanej kostnej choroby.

MUDr. Marianna Fajdelová

Klinika detí a dorastu LF UPJŠ

a DFN Košice

Trieda SNP č. 1

040 11 Košice

Slovenská republika

e-mail: marianna.fajdelova@upjs.sk

Zdroje

1. Stoltz DA, Meyerholz DK, Welsh MJ. Origins of cystic fibrosis lung disease. N Engl J Med 2015; 372: 351–362.

2. Boyle MP, De Boeck K. A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect. Lancet Respir Med 2013; 1: 158–163.

3. Riordan JR. CFTR function and prospects for therapy. Annu Rev Biochem 2008; 77: 701–726.

4. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA [published erratum appears in Science 1989 Sep 29;245(4925):1437]. Science 1989; 245: 1066–1073.

5. Mischler EH, Chesney PJ, Chesney RW, Mazess RB. Demineralization in cystic fibrosis detected by direct photon absorptiometry. Am J Dis Child 1979 Jun; 133 (6): 632–635.

6. Aris RM, Renner JB, Winders AD, et al. Increased rate of fractures and severe kyphosis: sequelae of living into adulthood with cystic fibrosis. Ann Intern Med 1998 Feb 1; 128 (3): 186–193.

7. Rovner AJ, Zemel BS, Leonard MB, et al. Mild to moderate cystic fibrosis is not associated with increased fracture risk in children and adolescents. J Pediatr 2005 Sep; 147 (3): 327–331.

8. Aris RM, Merkel PA, Bachrach LK, et al. Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1888–1896.

9. Haworth CS, Webb AK, Egan JJ, et al. Bone histomorphometry in adult patients with cystic fibrosis. Chest 2000 Aug; 118 (2): 434–439.

10. Aris RM, Ontjes DA, Buell HE, et al. Abnormal bone turnover in cystic fibrosis adults. Osteoporos Int 2002; 13 (2): 151–157.

11. Aris RM, Lester GE, Dingman S, Ontjes DA. Altered calcium homeostasis in adults with cystic fibrosis. Osteoporos Int 1999; 10 (2): 102–108.

12. King SJ, Topliss DJ, Kotsimbos T, et al. Reduced bone density in cystic fibrosis: DeltaF508 mutation is an independent risk factor. Eur Respir J 2005 Jan; 25 (1): 54–61.

13. Ionescu AA, Nixon LS, Evans WD, et al. Bone density, body composition, and inflammatory status in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2000 Sep; 162 (3 Pt 1): 789–794.

14. Haworth CS, Selby PL, Webb AK, et al. Inflammatory related changes in bone mineral content in adults with cystic fibrosis. Thorax 2004 Jul; 59 (7): 613–617.

15. Rana M, Munns CF, Selvadurai H, et al. The impact of dysglycaemia on bone mineral accrual in young people with cystic fibrosis. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78: 36–42.

16. Kubejová K, Podracká Ľ. Kortikoidmi indukovaná osteoporóza u detí – patogenéza a diagnostika. Pediatr prax 2013; 14 (2): 57–60.

17. Klein GL. Glucocorticoid-induced bone loss in children. Clin Rev Bone Mineral Metabolism 2004; 2 (1): 37–52.

18. Stalvey MS, Clines GA. Cystic fibrosis-related bone disease: insights into a growing problem. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013; 20: 547–552.

19. Javier RM, Jacquot J. Bone disease in cystic fibrosis: what’s new? Joint Bone Spine 2011; 78: 445–450.

20. Haworth CS. Impact of cystic fibrosis on bone health. Curr Opin Pulm Med 2010; 16: 616–622.

21. Gimenez A, Le Henaff C, Norez C, et al. Deficit of osteoprotegerin release by osteoblasts from a patient with cystic fibrosis. Eur Respir J 2012; 39: 780–781.

22. Le Henaff C, Gimenez A, Hay E, et al. The F508del mutation in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene impacts bone formation. Am J Pathol 2012; 180: 2068–2075.

23. Le Henaff C, Hay E, Velard F, et al. Enhanced F508del-CFTR channel activity ameliorates bone pathology in murine cystic fibrosis. Am J Pathol 2014; 184: 1132–1141.

24. Aris RM, Merkel PA, Bachrach LK, et al. Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J Clin Endocrinol Metab 2005 Mar; 90 (3): 1888–1896.

25. Boyle MP. Update on maintaining bone health in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2006 Nov; 12 (6): 453–458.

26. Gore AP, Kwon SH, Stenbit AE. A roadmap to the brittle bones of cystic fibrosis. J Osteoporos 2010; 2011: 926045. doi 10.4061/2011/926045.

27. Sermet-Gaudelus I, Souberbielle JC, Ruiz JC, et al. Low bone mineral density in young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 951–957.