Dlouhodobé dopady předčasného porodu na respirační systém u dětí

Súhrn

Předčasný porod je asociován se zvýšenou respirační morbiditou a mortalitou. Závažnost trvalých strukturálních a funkčních změn obvykle narůstá nepřímo úměrně gestačnímu věku a porodní váhové kategorii. Chronické plicní postižení z nezralosti se rozvíjí především u dětí z těžké (porod ve 28. až 31. gestačním týdnu) a extrémní prematurity (porod před ukončeným 28. týdnem) a jeho rozvoj nemusí být podmíněn stanovením diagnózy bronchopulmonální dysplazie.

Přestože pokroky moderní medicíny v oblasti dechové podpory i farmakoterapie zmírňují dopady předčasného porodu na křehký vyvíjející se respirační systém, zároveň vedou k celkovému nárůstu počtu dětí s těžce nevyzrálým respiračním systémem. Celkový počet dětí se závažným CLDI se tak nemění. Nezralost i řada dalších přídatných faktorů mohou vést k trvalému postižení respiračního systému, jehož klinická manifestace se v průběhu dětského věku spíše zmírňuje, do dospělosti však přetrvává funkční i strukturální abnormita s nejistou prognózou.

Klíčová slova:

prematurita – bronchopulmonální dysplazie – chronické plicní postižení z nezralosti – vývoj plic – funkční plicní vyšetření

ÚVOD

V současnosti se celosvětově narodí kolem 11 % novorozenců před ukončeným 37. týdnem gestace [1]. Riziko závažných respiračních následků předčasného porodu stoupá nepřímo úměrně s klesajícím gestačním věkem při porodu a váhovou kategorií plodu [2]. V praxi je diagnóza bronchopulmonální dysplazie (BPD) stanovena přibližně u 45 % dětí z extrémní nezralosti [3] (u téměř 80 % dětí narozených ve 23. gestačním týdnu vs. u 20 % dětí narozených ve 28. gestačním týdnu [4]). Nicméně bez ohledu na závažnost nezralosti či naplnění kritérií diagnózy BPD mají děti narozené předčasně vyšší riziko respiračních obtíží [5].

TERMINOLOGIE

Nezralost respiračního systému se obvykle projeví záhy po porodu rozvojem syndromu dechové tísně (respiratory distress syndrome, RDS). Klinické projevy zvýšeného dechového úsilí převážně odrážejí nedostatečnou produkci surfaktantu, kdy přetrvává vysoké povrchové napětí v alveolu významně zvyšující tuhost plíce a riziko atelektatických změn. V případě těžké a především extrémní nezralosti je v následných dnech a týdnech nutná přístrojová dechová podpora, neboť je k ventilaci nucena plíce, ve které se teprve začíná tvořit nezralá tenkostěnná bariéra mezi vzduchem a krví.

Řadu let je věnováno veliké úsilí snaze vytipovat na konci novorozeneckého období děti, u nichž došlo k rozvoji závažných strukturálních a funkčních změn s vysokým rizikem celoživotního onemocnění. Pro takto perinatálně hodnocený stav bývá rezervován termín bronchopulmonální dysplazie (BPD), jehož definice se neustále vyvíjí [6]. Pro dlouhodobé plicní onemocnění spojené s klinickými příznaky, které nastává u dětí z nezralosti bez ohledu na stanovení diagnózy BPD, je používán termín chronické plicní postižení z nezralosti (chronic lung disease of immaturity, syn. chronic lung disease of infancy, CLDI).

DIAGNÓZA BRONCHOPULMONÁLNÍ DYSPLAZIE

V roce 1967 Northway původně označil jako BPD těžké fibroproliferativní onemocnění plic u dětí narozených ve 31., resp. 34. gestačním týdnu, které byly vystaveny náročným ventilačním režimům i vysokým inhalačním koncentracím kyslíku (tzv. „old“ BPD, obr. 1, 2) [7]. Nové medicínské poznatky v oblasti přístrojové ventilační techniky i farmakoterapie (antenatální steroidy, surfaktant) však umožnily přežití dětem i z extrémní nezralosti a zásadně proměnily obraz BPD. Současná podoba BPD (tzv. „new“ BPD, obr. 3, 4) odpovídá komplexnímu narušení vývoje těžce nezralých struktur dýchacích cest, plicního parenchymu i kapilárního řečiště [8]. Diagnóza BPD se v klinické praxi zatím stále opírá o nároky na dechovou podporu a kyslíkovou terapii v arbitrárně stanoveném termínu [9, 10]. Toto hodnocení však často zkreslují dočasné i dlouhodobější komorbidity.

Mezi časté přídatné faktory ovlivňující přesnost stanovení diagnózy BPD patří postižení centrálního nervového systému (intrakraniální krvácení, infekce, porucha likvorového systému), malacie dýchacích cest, postintubační stenóza, pneumonie, plicní apoplexie, pneumotorax či klinicky významná plicní hypertenze. V současnosti pokračuje intenzivní výzkum ve snaze nalézt definici, která by se více blížila patofyziologické podstatě onemocnění a věrněji predikovala rozvoj CLDI [11].

PATOGENEZE

V případě extrémní nezralosti se novorozenec rodí na konci kanalikulárního období plicního vývoje, kdy se začínají tvořit první generace respiračních bronchiolů a první terminální tenkostěnné váčky. Surfaktant se poprvé objevuje činností pneumocytů typu II kolem 24. gestačního týdne, jeho významnější množství je však produkováno až po 28. gestačním týdnu. In utero je další buněčné dělení a vývoj plíce stimulován v prostředí s nižším parciálním tlakem kyslíku jemnými fetálními dechovými pohyby i cirkulací intrapulmonální tekutiny vytvářející mírně pozitivní tlak. Okamžikem předčasného porodu jsou nezralé struktury dýchacích cest, epitelií i kapilár náhle vystaveny nefyziologicky vysokým a nestabilním koncentracím kyslíku (21 % ve vzduchu versus 4 % in utero), prudké změně mechaniky dýchání s možným rozvojem závažného traumatu (barotrauma, volumotrauma, atelektotrauma, biotrauma) i zánětlivým změnám [12]. Biochemicky nezralá plíce, jíž chybí efektivní antioxidační a antiproteázová aktivita, čelí oxidačnímu stresu, infekčním komplikacím, i široké škále xenobiotik. Rozvíjí se výrazná zánětlivá odpověď na tkáňové poškození, která může být dále potencována rozvojem sepse. Na plicním postižení se podílí i abnormální reparace a hojení tkáně.

Plicní postižení se často nerozvíjí až v okamžiku porodu, ale řada antenatálních příčin abnormálního plicního vývoje je asociována s rizikem předčasného porodu a dále prohlubuje vývojové postižení plíce. Patří sem vrozená vnímavost ke strukturálním změnám, malnutrice matky a plodu (plicní postižení u dětí s fetální růstovou retardací), infekce plodových obalů či vliv chemických látek včetně kouření cigaret, užívání léků a drog. Celoživotní následky nezralosti na respirační trakt dále významně ovlivní i další postnatální vývoj respiračního systému v prvních letech života. Novorozenec narozený v termínu má vytvořeno okolo 10 až 15 % z konečného počtu alveolů. V prvních 2 až 4 letech dochází k dalšímu zásadnímu nárůstu počtu alveolů na konečných 300 až 600 milionů.

Komplikované respirační infekce v prvních letech věku, často probíhající pod obrazem bronchiolitid či broncho-pneumonií, mohou závažně zasáhnout období intenzivní plicní alveolarizace a prohloubit dopady nezralosti na respirační zdraví. Na vysoké frekvenci respiračních infekcí se v prvních letech věku podílí porucha imunitních funkcí spojená s abnormním vývojem imunitního systému (nefyziologická antigenní stimulace, chybějící přenos protilátek intrauterinně ve 3. trimestru, odlišný mikrobiom apod.). Závažný průběh respiračních infekcí s vysokým rizikem rozvoje respirační insuficience souvisí ale především s vlastním strukturálním postižením plic a dýchacích cest a s tím související sníženou dechovou rezervou.

PATOFYZIOLOGIE

Závažným zásahem do vývoje plicní tkáně často dochází k narušení  struktury a funkce plicního parenchymu, k postižení dýchacích cest i k abnormálnímu vývoji kapilárního plicního řečiště. Typický histologický obraz plicní tkáně dítěte se současnou podobou BPD („new“ BPD) odpovídá především nižšímu zastoupení alveolů, které jsou dilatované a méně septované, provázených redukovanou plicní kapilární sítí. V souladu s tímto nálezem počítačová tomografie hrudníku zobrazí nerovnoměrné postižení plic se zastoupením ložisek fibrózy, emfyzematických i atelektatických oblastí (obr. 5). Dochází ke změně plicní poddajnosti, zvýšení mrtvého prostoru i prohloubení ventilačně-perfuzního nepoměru s možným nárůstem zkratové cirkulace. Vyšetření plicní difuze odhalí u řady dětí poruchu funkce  alveolokapilární membrány, na čemž se podílí i jednodušší kapilární síť provázená odlišnou cévní reaktivitou.

U závažnějších stavů se rozvíjí plicní hypertenze, jejíž tíži i dynamiku je třeba pečlivě monitorovat a léčit. Neméně funkčně významné je i postižení dýchacích cest. Abnormní vývoj plicní tkáně vede k nižšímu zastoupení elastických vláken v plicním parenchymu. Tato vlákna za běžných podmínek pomáhají stabilizovat průsvit distálních bronchů a bronchiolů, které již neobsahují chrupavčitou výztuž. Dýchací cesty bez této opory snáze podléhají předčasnému kolapsu se zadržením vzduchu uvnitř plíce. Stav ještě umocňuje hypoplazie dýchacích cest a hyperplazie buněk hladké svaloviny ve stěně průdušek, jež se podílí na často pozorované parciálně reverzibilní bronchiální obstrukci.

KLINICKÉ OBTÍŽE

V prvních měsících věku se plicní postižení obvykle manifestuje klidovou tachydyspnoí. U části dětí nemusí být v klidu ventilační problém zjevný a projeví se až při zátěži, kterou v tomto věku představuje pláč, příjem stravy, respirační infekce a věku příslušná pohybová aktivita či fyzioterapie. Zpočátku se tak dyspnoe prohloubí při pití jeho přerušováním, příjmem nižší dávky mléka. Příjem stravy i pláč může být provázen cyanózou či kašlem. Zvýšené dechové úsilí vynikne zprvu v poloze na bříšku, později při vyšší fyzické aktivitě. Poslechově nemusí být v útlém věku slyšitelné spastické fenomény, dechový diskomfort se projeví paradoxním dýcháním, zatahováním mezižebří, podžebří i jugula a tachypnoí. V prvních dvou letech jsou děti z extrémní a těžké nezralosti výrazně náchylné k virovým infekcím dolních dýchacích cest, asi 50 % dětí s BPD je z této příčiny v prvním roce hospitalizováno. Souvisejícím nálezem u dítěte se zvýšenou dechovou prací může být neprospívání, zvýšená dráždivost či zpomalení vertikalizace.

V prvních dvou letech mají děti narozené z těžké a extrémní nezralosti významně vyšší frekvenci vážněji probíhajících respiračních infekcí. U dětí s diagnózou BPD obvykle riziko rehospitalizací, chronického kašle, pískotů a četnosti podávání inhalační terapie ještě dále stoupá [13]. Přestože se závažnost obtíží s růstem spíše zmírňuje, přetrvává strukturální abnormita podle počítačové tomografie do dospělosti. Navíc vykazují děti narozené předčasně i ve starším školním věku častěji příznaky spojené s bronchiální hyperreaktivitou, mají sníženou toleranci zátěže, zvýšenou spotřebu inhalačních léků a často jsou sledovány pod diagnózou průduškové astma. Přibližně polovina z těchto dětí má nález bronchiální obstrukce na spirometrii (obr. 6) [14].

Na počítačové tomografii hrudníku mohou být patrná emfyzematózní ložiska, subpleurální a lineární opacity a známky air-trappingu na výdechových skenech (obr. 5). Do dospělosti obvykle přetrvávají i nižší parametry plicní difuze a snížená tolerance zátěže dle spiroergometrie [15].

MANAGEMENT A TERAPIE

U malého procenta dětí s BPD přetrvává porucha oxygenace i po dosažení původního termínu porodu a tyto děti jsou předávány k ambulantnímu sledování se zajištěním dlouhodobé domácí oxygenoterapie. Používaným zdrojem bývá rezervoár kapalného kyslíku přiváděný dítěti formou nosních brýlí s možností regulace průtoku od 0,05 do 2 litrů/min), na transport jsou rodiče vybaveni přenosným zásobníkem tekutého kyslíku. Potřeba oxygenoterapie se obvykle během prvního roku snižuje a domácí oxygenoterapie bývá následně v druhém či třetím roce ukončována.

Děti narozené předčasně, které splní indikační kritéria, podstoupí opakovaně dle schématu pasivní imunizaci proti respiračnímu syncytiálnímu viru [16].

Obecně se doporučuje v časném období omezit expozici dítěte kolektivním zařízením a místům s vysokou koncentrací osob. Nejbližšímu okolí dítěte je třeba doporučit sezónní očkování proti influenze, v případě delšího odstupu zvážení přeočkování proti pertusi. Očkování proti influenze lze podávat v případě dobrého klinického stavu dětem nad 6 měsíců věku. Lze jednoznačně doporučit i vakcínu proti pneumokokům. Osoby pečující o dítě je třeba důrazně poučit o nutnosti prevence expozice kouření, otevřeným topeništím a dalším inhalačním škodlivinám.

Aktuálně chybí větší studie zabývající se následnou péčí o děti s CLDI po propuštění z porodnice. Letos vydala Evropská respirační společnost dlouho očekávané doporučené postupy zaměřené na management dětí s bronchopulmonální dysplazií [17]. Tato publikace konstatuje zásadní nedostatek prací týkajících se sledování a terapie dětí s CLDI. Navrhovaná doporučení jsou předkládaná především jako expertní názory, jejich opora ve vědeckém výzkumu je slabá. Publikace doporučuje dlouhodobé sledování plicních funkcí u dětí s BPD, vyšetření pomocí zobrazovacích metod s užitím ionizujícího záření má být naopak vyhrazeno pouze pro osoby se závažnými symptomy. Rutinní preskripce inhalační terapie není vhodná. Inhalační bronchodilatační léky mohou být přínosem u osob s výraznějšími klinickými příznaky, zvláště v případě průkazu reverzibility bronchiální obstrukce pomocí plicního funkčního vyšetření (obr. 7). Preskripci inhalačních či systémových kortikosteroidů lze zahájit u symptomatických osob pouze formou terapeutického testu, s časným zhodnocením efektu. Koncentrace oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FeNO) svědčící pro eozinofilní zánět je u dětí s CLDI obvykle nízká. Toto měření představuje užitečný nástroj k odhalení možného rozvoje alergického průduškového astmatu [18], které se objeví asi u 10 % dětí, populaci předčasně narozených nevyjímaje. Práce dále navrhuje u těchto osob i udržování optimální saturace krve kyslíkem při kyslíkové terapii mezi 90 a 95 %.

Na základě našich zkušeností a vzhledem k současné absenci studií doporučujeme posuzovat každé dítě zcela individuálně. Na základě zhodnocení klinického nálezu, dechových obtíží, tolerance fyzické zátěže, průběhu respiračních infekcí a opakovaného testování plicních funkcí zvažujeme případně inhalační terapii. Posoudit je však třeba i možný podíl dalších komorbidit na klinickém stavu, mimo jiné riziko rozvoje plicní hypertenze či přítomnost jiného kardiovaskulárního onemocnění, riziko aspirace provázející poruchu polykání při neurologickém postižení či paréze hlasivky, gastroezofageální reflux, syndrom spánkové apnoe a další. Pro rozhodování o léčbě jsou zásadní testy reverzibility případné bronchiální obstrukce s použitím účinných látek ze skupiny inhalačních beta-2-agonistů a parasympatolytik (obr. 7). Velmi cenné jsou i výsledky zátěžového spirometrického testu. Případné léky nasazujeme vždy formou terapeutického testu. Aktivně je třeba pátrat po rizikových faktorech rozvoje průduškového astmatu. Kombinace postižení respiračního systému nezralostí s rozvojem bronchiálního astmatu obvykle vede k závažnějším klinickým příznakům a včasné odhalení astmatické složky může zásadně zmírnit klinické obtíže a včasnou léčbou zabránit dalším ireverzibilním změnám plicních funkcí (obr. 8). Zjišťujeme přítomnost alergie či astmatu u jednostupňových příbuzných, monitorujeme alergické projevy u dítěte (alergická rhinitis, konjunktivitis, atopický ekzém, reakce na potraviny a další). Do screeningu alergického onemocnění patří i laboratorní vyšetření k ozřejmění případné atopie či eozinofilie, ev. senzibilizace na alergeny a případně i prick testy na nejčastější alergeny.

V případě chronických respiračních obtíží a průkazu reverzibilní obstrukce lze zvážit terapeutický test s dlouhodobě působícími bronchodilatačními léky. V případě akutních stavů u dětí s bronchiální hyperreaktivitou obvykle podáváme rychle působící bronchodilatační léky v podobném schématu jako u asthma bronchiale a léky vždy titrujeme podle klinické odpovědi. Argumentem pro dlouhodobé podávání inhalačních kortikosteroidů by neměla být samotná přítomnost astmatu podobných příznaků. Efekt těchto léků lze předpokládat především při kombinaci nezralosti s rozvojem průduškového astmatu (obr. 8). U vybraných dětí lze terapii inhalačními kortikosteroidy opět provést formou terapeutického testu a pokračovat v terapii pouze při objektivizaci jejich efektu.

VÝHLEDY DĚTÍ S CLDI DO DOSPĚLOSTI

Přibližně polovina dospělých osob s diagnózou BPD udává občasné známky obstrukce při dýchání (pískoty). Přibližně třetina z nich si stěžuje na noční dušnost a kašel. Kolem 40 % z těchto osob je sledováno s diagnózou průduškové astma a užívá antiastmatickou terapii [19].

Podle velkých prospektivních studií plicní funkce postupně narůstají a dosahují maximálních hodnot kolem 20. až 25. roku [20]. V případě narušení vývoje respiračního systému z různých příčin prenatálních či postnatálních dochází časně ke snížení parametrů plicních funkcí (dokumentováno např. na parametrech průchodnosti dýchacích cest), které sice v dalším období plynule stoupají, ale udržují se trvale pod pásmem normy (obr. 9). Přestože plicní funkce u zdravých jedinců po 25. roku zvolna klesají (např. FEV₁ rychlostí přibližně o 20 ml za rok), vzhledem k dostatečné rezervě respiračního systému plíce nejsou při absenci respiračního onemocnění limitujícím orgánem přežití. V případě narušení plicního vývoje a snížení plicních funkcí chybí přirozená dechová rezerva a hrozí v průběhu stárnutí rozvoj plicních obtíží i vyšší riziko morbidity a mortality v důsledku respirační insuficience [21].

Zda u dětí s CLDI bude pokles plicních funkcí probíhat se stejnou dynamikou jako u zdravých, či zda bude akcelerován, není zatím podle studií jednoznačné [22]. Zdá se, že za určitých okolností může postnatální alveolarizace částečně zmírnit postižení plicního parenchymu [23], bronchiální obstrukce však obvykle přetrvává a s růstem může dojít i k jejímu prohloubení.

ZÁVĚR

Pokroky moderní medicíny umožnily přežití dětem z těžké či extrémní nezralosti a nejen pediatři tak musí čelit novým otázkám spojeným s péčí o jedince se závažně narušeným plicním vývojem. Zatímco v dětském věku se obvykle klinická symptomatologie během času zmírňuje, lze předpokládat nejistou dynamiku plicních funkcí v dospělém věku. Aktuálně se středního a vyššího věku dožívají jedinci se starou formou BPD, prognóza dospělých z extrémní a těžké nezralosti narozených v 90. letech 20. století a později je zatím nezodpovězenou otázkou.

MUDr. Jana Tuková, Ph.D.

Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu

1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 2

128 00 Praha 2

e-mail: jana.tukova@vfn.cz