Autoinflamačné ochorenia v klinickej praxi pediatra – kazuistická séria

Súhrn

Autozápalové (autoinflamačné) choroby (AID, autoinflammatory diseases) predstavujú relatívne novú skupinu chorôb charakterizovanú opakovanými spontánnymi neindukovanými atakmi zápalu/horúčky s pestrou paletou systémových aj orgánových príznakov. Základným mechanizmom vzniku týchto stavov je porucha regulácie zápalovej kaskády, pričom podstatná časť týchto stavov súvisí s poruchou regulácie aktivity cytoplazmatického inflamazómu (najznámejší je NLRP3). Typickými príkladmi AID sú monogénové formy periodických horúčok – familiárna stredomorská horúčka, deficiencia mevalonátkinázy (tzv. hyper-IgD syndróm), skupina kryopyrinopatií či periodický syndróm asociovaný s receptorom pre TNF (syndróm TRAPS). Najčastejšou periodickou horúčkou v detskom veku je ale syndróm PFAPA s polygénovou dedičnosťou. V súčasnosti však dochádza k identifikácii nových autoinflamačných ochorení s inými mechanizmami vzniku. Skupinu autoinflamačných chorôb je nevyhnutné zaradiť do diferenciálno-diagnostických algoritmov stavov s opakovanými atakmi horúčok či zápalu v detskom veku. Dnes existujú efektívne možnosti liečby, ktorými je možné dosiahnuť kontrolu nad ochorením u väčšiny pacientov.

Klíčová slova:

autoinflamácia – regulácia zápalu – periodická horúčka – zápalové markery

AUTOINFLAMÁCIA A AUTOINFLAMAČNÉ CHOROBY

Horúčka predstavuje jeden z najčastejších klinických príznakov v bežnej praxi so širokým spektrom príčin, tak infekčného ako aj neinfekčného charakteru. Samostatnou kapitolou je rekurentná (periodická) horúčka, či už v pravidelných (periodická) alebo nepravidelných (rekurentná) intervaloch, ktorá môže mať viacero príčin, na ktoré treba v rámci diferenciálno-diagnostickej rozvahy myslieť. Jednou z možností opakovaných febrilných stavov je aj relatívne nová skupina ochorení, ktorej podkladom je tzv. autoinflamácia (autozápal) [1, 2].

Autozápalové (autoinflamačné) choroby (AID, autoinflammatory diseases) predstavujú relatívne novú skupinu chorôb charakterizovanú opakovanými spontánnymi neindukovanými atakmi zápalu, ktoré môžu, ale nemusia byť sprevádzané horúčkou. Základným mechanizmom vzniku týchto stavov je porucha regulácie zápalovej kaskády, pričom podstatná časť týchto stavov súvisí s poruchou regulácie aktivity cytoplazmatického inflamazómu (najznámejší je NLRP3) [3, 4]. Inflamazóm je molekulárne zoskupenie v cytoplazme buniek zodpovedné za iniciáciu zápalu a tvorbu IL-1β. V dôsledku spontánnej aktivácie zápalovej kaskády dochádza obvykle k zvýšenej tvorbe rôznych prozápalových cytokínov, najmä IL-1β [3]. Táto forma autoinflamačných chorôb dostala pomenovanie inflamazomopatie. Hereditárne periodické horúčky (HPF, hereditary periodic fever syndromes) sú monogénovo podmienené autozápalové choroby, pričom predstavujú podskupinu AID s typickými atakmi periodickej horúčky. Dnes rozoznávame aj iné príčiny vzniku autozápalu, ktoré nesúvisia s dysreguláciou inflamazómov. Môže ísť buď o skupinu interferonopatií, poruchy signalizácie v dráhe NF-κB, poruchy cytokínovej signalizácie či iné mechanizmy vedúce ku nekontrolovanej indukcii zápalovej odpovede [5, 6].

ROZDELENIE AUTOINFLAMAČNÝCH OCHORENÍ

V súčasnosti rozoznávame viaceré skupiny autoinflamačných ochorení (schéma 1), pričom najznámejšou a najlepšie definovanou skupinou sú hereditárne monogénové periodické horúčky (HPF). Hlavným spoločným znakom hereditárnych periodických horúčok sú recidivujúce ataky neprovokovaného zápalu obvykle sprevádzané horúčkou a eleváciou nešpecifických markerov zápalu (elevácia C-reaktívneho proteínu, sérového amyloidu A, sedimentácie erytrocytov, neutrofília). Ataky horúčky a zápalu sú obvykle oddelené asymptomatickými obdobiami, ev. aj v medziobdobí môžu byť prítomné nešpecifické príznaky (napr. pretrvávajúca únava, artralgie a pod.) [7–9].

Väčšina HPF sa klinicky prejaví v skorom detstve, pričom najskôr sú to kryopyrinopatie nasledované príznakmi deficiencie mevalonátkinázy (hyper-IgD syndrómu) a PFAPA syndrómu a následne periodickým syndrómom asociovaným s receptorom pre TNF-α (TRAPS) a familiárnou stredomorskou horúčkou (FMF). V klinickom obraze následne pozorujeme špecifické príznaky charakteristické pre konkrétne typy HPF. Dôležitým príznakom je výskyt serozitíd (napr. pleuritída, perikarditída, peritonitída), artritídy ev. artralgie, rôzne kožné príznaky (napr. urtikária bez pruritu provokovaná chladom, eryzipeloidný raš na koži pri FMF, palmo-plantárny erytém pri HIDS) či nešpecifická celotelová únava. Pri neskorej diagnostike možno pozorovať amyloidózu orgánov, ktorá vzniká ako dôsledok nekontrolovaného zápalu s pretrvávaním zvýšených koncentrácií sérového amyloidu A a jeho ukladaním do vnútorných orgánov (predovšetkým obličiek) [5, 8, 10–12].

DIAGNOSTIKA HEREDITÁRNYCH PERIODICKÝCH HORÚČOK

V súčasnosti možno vysloviť podozrenie na autozápalové ochorenie v prípade prítomnosti aspoň 2 z nasledujúcich 5 znakov [4, 8, 13]:

1. Rekurentné, nevysvetliteľné, neinfekčné epizódy horúčky (viac ako 3).

2. Každá epizóda má predvídateľný a charakteristický priebeh.

3. Epizódy sú charakterizované špecifickými príznakmi: kožný raš, bolesť končatín alebo kĺbov, ťažká bolesť brucha, konjunktivitída, bez prejavov infekcie dýchacích ciest.

4. Epizódy môžu byť provokované špecifickými podnetmi (fyzická námaha, expozícia chladu, očkovanie).

5. Rodinná anamnéza autozápalového ochorenia alebo amyloidózy orgánov.

V diagnostike hereditárnych periodických horúčok využívame:

• Rozbor anamnézy vrátane rodinnej anamnézy recidivujúcich horúčok, výskytu amyloidózy orgánov či iných podobných príznakov ako u pacienta.

• Skúmanie pôvodu pacienta z hľadiska geografických rizikových oblastí napr. pre familiárnu stredomorskú horúčku (blízky východ, Stredomorie).

• Charakteristika atakov zápalu a horúčky: trvanie, vek nástupu, intervaly medzi atakmi, asociované príznaky (napr. bolesti brucha, bolesti na hrudníku, kožné zmeny pri horúčke), odpoveď na konvenčnú antipyretickú liečbu či podanie kortikoidov alebo kolchicínu, možné provokujúce faktory pre horúčku (fyzická námaha, chlad, stres a i.) – vhodné je používať napr. teplotné denníky so záznamom nameranej horúčky ako aj pridružených príznakov.

• Laboratórne markery zápalu počas a mimo atakov horúčky: C-reaktívny proteín (CRP), sérový amyloid A, sedimentácia erytrocytov, krvný obraz a diferenciálny leukogram (neutrofília). Cenným údajom je pretrvávanie zvýšenej koncentrácie sérového amyloidu A aj mimo atakov horúčky bez sprievodnej elevácie CRP.

• Elevácia IgD je typická najmä pre hyper-IgD syndróm, hoci jeho zvýšené koncentrácie možno pozorovať aj u iných foriem periodických horúčok – napr. FMF či PFAPA. U časti pacientov s HIDS však IgD je v norme (t. j. normálna koncentrácia IgD nevylučuje HIDS) a nachádzame skôr eleváciu IgA.

• Výsledky mikrobiologických vyšetrení nevysvetľujú vznik a rekurenciu zápalu s horúčkou.

• Absencia autoprotilátok.

• Molekulovo-genetická analýza génu asociovaného s danou formou HPF.

STRUČNÁ CHARAKTERISTIKA ZÁKLADNÝCH HEREDITÁRNYCH PERIODICKÝCH HORÚČOK

Hereditárne periodické horúčky predstavujú najlepšie definovanú a opísanú skupinu autoinflamačných chorôb, pričom medzi jednotlivými chorobami sú viaceré rozdiely, na základe ktorých možno pri diagnostike uvažovať o konkrétnej nozologickej jednotke (schéma 2). Medzi najdôležitejšie choroby z tejto skupiny patrí:

Familiárna stredomorská horúčka (FMF, familiar Mediterranean fever) je najčastejšia forma HPF vo svete, pričom ide historicky o prvú opísanú periodickú horúčku. Je spôsobená mutáciou v géne MEFV kódujúcom dôležitý regulátor inflamazómu – pyrín. Podľa toho sa dnes odporúča namiesto názvu FMF hovoriť o autoinflamačných chorobách asociovaných s pyrínom (PAAD, pyrin-associated autoinflammatory diseases). FMF je dedičná buď autozómovo dominantne alebo tzv. pseudo-autozómovo dominantne (prítomnosť len jednej mutovanej alely s jasnými klinickými príznakmi FMF). Epizódy horúčky sú krátke, typicky sú sprevádzané výraznými bolesťami brucha (peritonitída) alebo na hrudníku (pleuritída, perikarditída). Na koži môže byť prítomný eryzipeloidný raš na akrách končatín alebo členkoch a postihnutie kĺbov. Najzávažnejším príznakom je amyloidóza obličiek, obvykle ako dôsledok neskoro diagnostikovaného a neliečeného ochorenia. Liekom voľby je kolchicín s titráciou účinnej dávky, pričom sa podáva celoživotne bez prerušenia. V liečbe možno použiť aj blokátory IL-1 [4, 10, 14].

Hyper-IgD syndróm (HIDS) sa nazýva aj deficiencia mevalonátkinázy (MKD). Ide o typicky autozómovo recesívne dedičné ochorenie spôsobené mutáciou v géne pre enzým mevalonátkinázu (MVK). V prípade HIDS je zachovaná reziduálna aktivita enzýmu, ktorá chýba pri kompletnej forme – mevalónovej aminoacidúrii. HIDS sa vyskytuje najmä v severnej Európe (najmä Holandsko a Francúzsko). Prejavy sa objavujú v ranom detstve (obvykle už v prvom roku života), pričom u časti pacientov dochádza so stúpajúcim vekom k zmierneniu klinických príznakov. Ataky horúčky sú o niečo dlhšie ako pri FMF a typicky pozorujeme krčnú lymfadenopatiu, artralgie, artritídy a myalgie, výrazné bolesti brucha (peritonitída) či vystupňovanú únavu. Typickým nálezom je palmo-plantárny exantém a prítomnosť ulcerácií v dutine ústnej. Amyloidóza je pri HIDS zriedkavá. U časti pacientov možno nájsť mentálne postihnutie. Laboratórne typicky nachádzame eleváciu IgD, u niektorých pacientov môže byť však hodnota IgD v norme a pozorujeme polyklonálne zvýšenie IgA. V liečbe používame antiflogistiká, kortikoidy a blokátory IL-1 [8, 15–17].

Kryopyrinopatie alebo periodické syndrómy asociované s kryopyrínom (CAPS, cryopyrinopathies) predstavujú skupinu HPF zapríčinených mutáciou v géne NLRP3 (pôvodne CIAS1) kódujúcom kľúčovú molekulu inflamazómu – kryopyrín. Dedičnosť je autozómovo dominantná. Do tejto skupiny patria 3 choroby vznikajúce na základe rôznej lokalizácie mutácie v NLRP3. Familiárny chladový autoinflamačný syndróm (FCAS) niekedy označovaný aj ako familiárna chladová urtikária je charakterizovaný atakmi urtikárie objavujúcimi sa obvykle v priebehu niekoľkých hodín po celkovej expozícii chladu, bez asociovaného pruritu. Prítomné sú aj artralgie, myalgie, konjunktivitída, cefalea či nauzea. Ataky môžu byť časté, nezriedka aj denné, obvykle trvajú do 24 hodín. Ide o najmiernejšiu formu kryopyrinopatií. Muckleov-Wellsov syndróm je charakterizovaný triádou periodickej horúčky, hluchoty a amyloidózy orgánov. V klinickom obraze sú aj artralgie, bolesti brucha, urtikária, konjunktivitída s uveitídou či afty. Amyloidóza dominantne postihuje obličky. Začiatok ochorenia je variabilný, zriedka aj v dospelosti. Najzávažnejšou formou kryopyrinopatií sú syndrómy NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease – multisystémové zápalové ochorenie so začiatkom v novorodeneckom veku) a CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome – chronický detský syndróm s neurologickým, kožným a kĺbovým postihnutím). Začiatok je v novorodeneckom období a typické je neurologické postihnutie vyplývajúce z aseptickej meningitídy. Medzi ďalšie príznaky patrí senzori-neurálna hluchota, očné prejavy až so stratou zraku a ťažké deformujúce artropatie. Majú významnú mortalitu už v detskom veku. Liekom voľby u všetkých troch typov kryopyrinopatií je blokáda IL-1 [3, 8, 12, 16, 18].

Periodický syndróm asociovaný s receptorom pre tumory nekrotizujúci faktor (TRAPS, TNF receptor-associated periodic syndrome) má autozómovo dominantnú dedičnosť. Príčinou je mutácia v géne TNFRSF1A kódujúcom receptor pre TNF-α. Prejavuje sa obvykle už v detstve a typické sú dlhšie ataky horúčky sprevádzané kožnými migrujúcimi exantémami a zápalom svalom a kĺbov. Prítomná môže byť aj serozitída, konjunktivitída či uveitída, neskôr aj amyloidóza. Medziobdobia medzi atakmi môžu trvať aj niekoľko mesiacov. V liečbe sa používajú kortikoidy, blokátory IL-1 či TNF-α (etanercept) [4, 16, 19].

PFAPA syndróm predstavuje najčastejšiu formu periodickej horúčky v detskom veku, ktorá má polygénovú dedičnosť. Príznaky ochorenia vytvárajú aj jeho názov: periodická horúčka – typicky v trvaní 3–5 dní s periodicitou každých 4–6 týždňov (periodic fever), aftózna stomatitída (aphthous stomatitis), faryngitída ev. až obraz lakunárnej exsudatívnej angíny (pharyngitis) a krčná neabscedujúca lymfadenitída (adenitis). Príznaky obvykle začínajú medzi 2.–4. rokom a končia v školskom veku. Dôležitou súčasťou diagnostiky je prednizónový test – rýchly pokles teploty po podaní 1 dávky prednizónu (obvykle 1 mg/kg). V medziobdobí dieťa prospieva a nemá žiadne ťažkosti. Liečba pozostáva z epizodickej aplikácie kortikoidov, v prípade perzistujúcich príznakov možno indikovať tonzilektómiu. Niektoré centrá v liečbe využívajú aj dlhodobú liečbu ketotifenom. Ak príznaky perzistujú aj v školskom veku a dieťa má aj iné spektrum symptómov – napr. artralgie, kožný raš, abdominalgie, je potrebné vylúčiť aj iné klasické formy HPF [20–24].

VYBRANÉ PRÍPADY SYNDRÓMOV PERIODICKÝCH HORÚČOK

Kazuistika 1 – familiárna stredomorská horúčka

Aktuálne 21-ročná pacientka, ktorá je sledovaná u nás od veku približne 14 rokov. Anamnesticky sa u našej pacientky začali prvé príznaky ochorenia manifestovať vo veku 3 rokov života. Mozaika klinického obrazu bola tvorená recidivujúcimi febrilitami, abdominalgiami, cefaleou, atralgiami, celkovou slabosťou a únavou s frekvenciou výskytu každých 6 až 8 týždňov, exantém ani kožný raš neboli súčasťou klinického obrazu. Ako 5-ročná bola pacientka s vyššie uvedenými symptómami roku 2004 vyšetrená v DFNsP v Bratislave, kde bolo realizované spektrum vyšetrení so záchytom elevácie IgD bez nálezu mevalonátu či jeho metabolitov v moči. S prihliadnutím ku klinickým symptómom, výsledkom vyšetrení a vylúčeniu organickej a infekčnej príčiny ťažkostí bol stav uzatvorený ako suspektný hyper-IgD syndróm. O niekoľko rokov neskôr z dôvodu pretrvávania ťažkostí bola diagnóza hyper-IgD syndrómu opätovne prehodnotená. Vyšetrenie profilu organických kyselín výskyt mevalonátu však nepotvrdilo, koncentrácie IgD v sére boli opakovane v pásme referenčných hodnôt, a teda diagnóza hyper-IgD syndrómu bola málo pravdepodobná. Vzhľadom k nelepšeniu sa stavu, recidíve ťažkostí bola pacientka vo veku 14 rokov odoslaná za účelom dodiferencovania príčiny ťažkostí do nášho Centra pre periodické horúčky v Univerzitnej nemocnici v Martine.

Výsledky nami realizovaných laboratórnych odberov preukázali eleváciu koncentrácií zápalových markerov (CRP: 15–180 mg/l, SAA: 200–770 mg/l, orozomukoid: 1,44 g/l), ultrasonograficky bola verifikovaná cervikálna lymfadenopatia bilaterálne, serózne výpotky v dutine hrudnej či brušnej prítomné neboli. Diferenciálne-diagnosticky sme suponovali diagnózu PFAPA syndrómu s perzistenciou príznakov, event. iného ochorenia zo skupiny syndrómov periodických horúčok, vzhľadom k čomu sme sa rozhodli realizovať genetické vyšetrenie so zameraním sa na FMF a MKD. Do získania výsledkov genetickej analýzy boli ataky horúčky riešené epizodickým podávaním prednizónu s dobrým efektom na horúčku ako aj pridružené príznaky. Molekulárno-genetická analýza génu MEFV potvrdila u našej pacientky prítomnosť homozygotnej mutácie c.2080G>A (Met694Val), čím bola potvrdená diagnóza FMF. Následne bola začatá liečba kolchicínom s dočasným priaznivým efektom na klinickú symptomatológiu ochorenia v zmysle zmiernenia ťažkostí a s poklesom zápalových markerov. Aj napriek priaznivému efektu profylaktickej kolchicínovej liečby na sérové koncentrácie zápalových markerov u pacientky nedošlo k vymiznutiu klinických symptómov, pričom eskalácia dávky kolchicínu nebola dobre tolerovaná. Preto sme pristúpili k epizodickej liečbe antagonistom receptora pre IL-1 (anakinra) počas atakov horúčky. Aplikácia 
anakinry v spojení so stropovou dennou dávkou kolchicínu síce urýchlila čas odznievania symptómov FMF, ale frekvencia záchvatov pretrvávala v rovnakej a neskôr aj vyššej intenzite, a preto sme pristúpili k zmene aplikácie anakinry z on-demand režimu na dennú formu aplikácie. Aj napriek eskalácii liečby nebol dosiahnutý uspokojivý efekt a u pacientky sa objavovali flary ochorenia každé 2–3 týždne v trvaní 2–3 dní. Opätovne došlo k elevácii koncentrácií zápalových markerov séra (CRP viac ako 245 mg/l, SAA 517,0 mg/l). Rozhodli sme sa pre protokolárnu liečbu FMF u parciálneho respondera na liečbu kolchicínom a anakinrou, s vysokofrekventným priebehom ochorenia a vysokým rizikom rozvoja orgánovej amyloidózy, a síce pre aplikáciu monoklonálnej protilátky proti IL-1β - kanakinumabu. Nastavením pacientky na liečbu kanakinumabom sme docielili úplnú kontrolu nad ochorením s normalizáciou sérových koncentrácií zápalových markerov.

Kazuistika 2 – deficit mevalonátkinázy

Táto kazuistika opisuje prípad toho času už tridsaťročnej pacientky, sledovanej od 8. mesiaca života pre vysoké teploty cyklického charakteru s pridruženou artritídou. Stav bol prvotne hodnotený ako systémová forma juvenilnej idiopatickej artritídy (JIA). V ďalšom priebehu však už artritída pozorovaná nebola, autoprotilátkový panel bol kompletne negatívny. Prechodne bola liečená systémovým kortikoidom v kombinácii s metotrexátom, avšak táto liečba viedla len k čiastočnému zlepšeniu klinického stavu. Na základe klinického obrazu spolu s typickou eleváciou IgA a výrazne zvýšenou koncentráciou IgD v sére bola suponovaná dg. syndrómu hyperimunoglobulinémie D s periodickými horúčkami. V objektívnom náleze bez pozoruhodností. V priebehu roka mávala pacientka 6–10 záchvatov horúčky trvajúcej 5–7 dní sprevádzanej systémovou únavou, artralgiami, bolesťami brucha a nešpecifickým palmo-plantárnym exantémom. V liečbe bola zvolená epizodická aplikácia nesteroidných antiflogistík a kortikoidov počas záchvatu, čo viedlo k zmierneniu príznakov.

Genetickým vyšetrením bola potvrdená prítomnosť dvoch patogénnych mutácií v géne MVK. Následne bola začatá terapia anakinrou, spočiatku len počas febrilného ataku s dobrou reakciou a kratším trvaním epizódy. Postupne ale dochádzalo k akcelerácii záchvatov, vyskytovali sa častejšie, a to si vyžiadalo zintenzívnenie dávkovania na denné podávanie, ktoré pacientka netolerovala a objavili sa výrazné lokálne reakcie. Pri laboratórnej kontrole pretrvávala vysoká koncentrácia IgD, stacionárna elevácia IgA a vysoká elevácia sérového amyloidu, ku ktorej došlo najmä počas akútneho záchvatu, ale aj počas asymptomatického obdobia, kedy bola zaznamenaná až päťnásobne zvýšená hodnota, čo zásadne ovplyvňovalo prognózu pacientky rizikom rozvoja orgánovej amyloidózy. Vzhľadom na vyššie uvedené klinické a laboratórne nálezy a intoleranciu dennej aplikácie anakinry bola u pacientky zmenená liečba na kanakinumab. Na uvedenej liečbe došlo k významnému zlepšeniu klinického stavu pacientky, bez nežiaducich účinkov, efekt liečby výborný, laboratórne stabilizovaná, postupne s negativizáciou zápalovej aktivity.

Kazuistika 3 – TRAPS syndróm

Pacientka narodená v roku 1963 bola už v prvých mesiacoch života opakovane liečená pre recidivujúce angíny, komplikované reumatickou horúčkou. Ako štvorročná absolvovala tonzilektómiu. Každoročne bola 1–2x hospitalizovaná pre horúčky neznámej etiológie, stav bol zhodnotený ako „subsepsis allergica Wissleri“. V klinickom obraze dominovali febrílie do 40 °C asociované s centrifugálne sa šíriacimi bolesťami kĺbov a svalov, celkovou slabosťou a nevýkonnosťou, exantémom lokalizovaným v hornej časti hrudníka (mapovité, prstencovité a girlandovité eflorescencie s centrálnym vyblednutím), pocitom napätia brušnej steny a konjunktivitídou. Ťažkosti recidivovali s frekvenciou približne každé 3–4 mesiace a trvali 7–21 dní, laboratórne vždy s nálezom výrazne zvýšenej sedimentácie erytrocytov. Symptomaticky užívala NSAID a nepravidelne počas recidívy febrílií aj systémové kortikoidy (prednizón). Okolo 15 rokov veku sa čiastočne zmiernila intenzita ako aj frekvencia záchvatov, postupne sa však pridružili ďalšie ochorenia – eufunkčná nodózna struma, chronická renálna insufuciencia (od roku 1998 v hemodialyzačnom programe) a kardiomyopatia na podklade amyloidózy. V roku 2004 pacientka prekonala náhlu cievnu mozgovú príhodu pri embolizácii vegetácie z mitrálnej chlopne a následne exitovala v dôsledku komplikácií po kardiochirurgickom zákroku.

U jej dcéry, narodenej v roku 1987, sa rovnako už v prvom roku života vyskytli opakované angíny sprevádzané vysokou horúčkou a kožným exantémom, v detstve prekonala reumatickú horúčku, absolvovala tonzilektómiu. V ďalšom priebehu sa vyskytli prolongované recidivujúce febrilné stavy s artralgiami a prchavým exantémom, ktoré reumatológ iniciálne hodnotil ako „subsepsis allergica Wissleri“, ale neskôr bola pacientka sledovaná ako Stillova choroba a prechodne nastavená na liečbu systémovými kortikoidmi. Pre nodóznu strumu s tyreotoxikózou v roku 2008 bola realizovaná subtotálna tyreoidektómia. O rok neskôr v kontexte progredujúceho chronického obličkového ochorenia bola z biopsie obličky stanovená amyloidóza, ale podtyp nebol dodiferencovaný. Histologicky bola verifikovaná aj amyloidóza kostnej drene, v sére a v moči sa v roku 2011 objavil klon IgM lambda, vzhľadom k čomu bola vedená u hematológa ako primárna amyloidóza a podstúpila chemoterapiu a autológnu transplantáciu kmeňových buniek.

V roku 2014 bola realizovaná rebiopsia obličky so stanovením typu amyloidózy AA a zároveň bolo doplnené molekulárno-genetické vyšetrenie, ktoré potvrdilo prítomnosť patogénnej mutácie v géne TNFRSF1A v heterozygotnom stave, na základe čoho bolo možné stanoviť diagnózu TRAPS (s TNF receptorom asociovaný periodický syndróm). Pacientka bola v roku 2015 nastavená na liečbu etanerceptom, avšak pre nedostatočnú kontrolu, perzistujúcu zvýšenú zápalovú aktivitu a infekčné komplikácie bola liečba po 2 rokoch upravená na anakinru 100 mg denne v kombinácii s prednizónom 7,5 mg/deň. Napriek tomu koncom roka 2019 pacientka opäť prekonala ťažký flare (febrílie, bolesti brucha, artralgie, myalgie a prchavý exantém), laboratórne bola detegovaná vysoká zápalová aktivita ako aj hodnota sérového amyloidu, bolo nevyhnutné prechodne zvýšiť dávku prednizónu na 40 mg/deň a za účelom dosiahnutia lepšej kontroly sme sa rozhodli pre úpravu liečby na kanakinumab 150 mg mesačne. Aktuálne je ochorenie dobre kontrolované, zápalová aktivita a hodnoty sérového amyloidu sú v norme, biopticky bola recentne potvrdená aj amyloidóza štítnej žľazy.

Kazustika 4 – familiárny chladový autoinflamačný syndróm

Aktuálne 37-ročný muž s mnohoročnými ťažkosťami. V osobnej anamnéze sa počas života u pacienta vyskytovali recidivujúce infekcie dýchacích ciest (atypickej etiológie) a ústne afty, prekonal herpes zoster a bol liečený aj na chronickú prostatitídu. Mal pretrvávajúce príznaky chronickej alergickej rinosinusitídy. Vo veku 27 rokov u neho začali urtikariálne prejavy (lokalizácia na ramenách, stehnách, predlaktiach, v okolí pásu) sprevádzané pocitmi pálenia a bolesti kože, bez pruritu. Vyskytovali sa takmer každý deň v poobedných hodinách, s miernym kolísaním intenzity a boli provokované chladom, fyzickou námahou či stresom. Počas príznakov urtikárie boli prítomné aj subfebrílie a artralgie (lokalizácia na kolenných kĺboch, členkových kĺboch, malých kĺboch na rukách) s erytémom a edémom kože nad kĺbmi a pocitmi stuhnutia, bez deformity kĺbov. Bolesti boli prchavé s trvaním maximálne 12 až 16 hodín. Vyskytovala sa u neho aj opakovaná episkleritída. Okrem toho udával aj pocity vnútorného tepla, tlak a pálenie na hrudníku s tachykardiou. Občas mával pyrózu. Pre uvedené ťažkosti bol vyšetrený viacerými špecialistami. V laboratórnych parametroch bol zaznamenaný zvýšený C-reaktívny proteín, interleukín 6 a sérový amyloid, negatívny prokalcitonín. Ďalej bola prítomná elevácia imunoglobulínu E, ostatné imunoglobulíny vrátane IgD v norme, v podtriedach imunoglobulínov elevácia IgG₁, ostatné v norme, v elektroforéze bielkovín zvýšená frakcia gamaglobulínov, skríning komplementu v norme, koncentrácia a funkcia C1-inhibítora v norme. Antinukleárne autoprotilátky vrátane rozšíreného panelu a autoprotilátky proti cytoplazme neutrofilov boli negatívne, autoprotilátky proti Saccharomyces boli pozitívne v triede IgG. Špecifické potravinové a inhalačné alergény boli negatívne. Bola zaznamenaná elevácia kalprotektínu v stolici aj v sére. Gastroskopický, enteroskopický aj kolonoskopický nález bol negatívny. V bioptickej vzorke kože bola verifikovaná superficiálna perivaskulárna prevažne lymfocytová dermatitída bez nálezu urtikariálnej vaskulitídy. Chladový kožný test bol negatívny. Zvažovala sa diagnóza chronickej spontánnej urtikárie (CSU) alebo ochorenie zo skupiny periodických syndrómov asociovaných s kryopyrínom (CAPS). Menej pravdepodobná Crohnova choroba s prevažne extraintestinálnymi manifestáciami a Stillova choroba neboli podľa výsledkov vyšetrení potvrdené.

Primárne bola u pacienta indikovaná liečba ako pri CSU podľa medzinárodných štandardných odporúčaní. Podávanie antihistaminík v základnej a štvornásobnej dávke bolo bez efektu, následne sa podľa protokolu pristúpilo k liečbe anti-IgE monoklonovou protilátkou omalizumabom v dávke 300 mg subkutánne každé 4 týždne. Pacient absolvoval jeden 6-mesačný cyklus. Na liečbe došlo k zmierneniu urtikariálnych prejavov, ale perzistovali subfebrílie a artralgie s eleváciou zápalovej aktivity a sérového amyloidu. Následne bol realizovaný terapeutický test podaním anakinry. Po prvej dávke došlo k rýchlej pozitívnej odpovedi a zmierneniu všetkých ťažkostí, čo preferovalo diagnózu ochorenia CAPS pred CSU. V ďalšom terapeutickom cykle s omalizumabom sa preto už nepokračovalo. Bolo doplnené genetické vyšetrenie panelu autoinflamačných génov, ktoré potvrdilo nález patogénneho variantu v géne NLRP3 typického pre familiárny chladový autoinflamačný syndróm (c.1578G>A, p.Glu527Lys). Následne bola podľa protokolu a medzinárodných štandardných postupov začatá liečba kanakinumabom v dávke 150 mg subkutánne každých 8 týždňov. Od podania prvej dávky bol pacient bezpríznakový, bez recidívy ťažkostí, v laboratórnych parametroch došlo k norma-

lizácii zápalovej aktivity aj sérového amyloidu. V uvedenej liečbe v súčasnosti ďalej pokračuje.

Kazuistika 5 – PFAPA syndróm

V Centre pre periodické horúčky v Martine je 3,5-ročný chlapec sledovaný od troch rokov. Chlapec je z prvej fyziologickej gravidity, porodený spontánne v termíne, perinatálne obdobie bez pozoruhodností. Vo veku polroka úraz hlavy po páde z postele, následne bol prechodne sledovaný na neurológii pre suspektný epileptický syndróm, prechodne užíval antiepileptickú liečbu, pri prvom vyšetrení u nás liečba viacej ako rok vysadená. Pacient bol hospitalizovaný opakovane pre recidivujúce horúčkovité stavy s vysokou zápalovou aktivitou, vo februári 2020 odporúčané vyšetrenie v Centre pre periodické horúčky. U pacienta sa od veku približne jeden a polroka objavujú recidivujúce horúčkovité stavy, spočiatku sporadicky v nepravidelných intervaloch, od veku približne dva a polroka s cyklickou pravidelnosťou, približne každé 3–4 týždne. Z klinických príznakov pri horúčke (ktorá je obvykle do 39 °C) dominuje exsudatívna tonzilitída, krčná lymfadenopatia, odmietanie perorálneho príjmu, únava, sporadicky máva aj afty v dutine ústnej, nevládze chodiť. Trvanie obvykle 3–4 dni, potom sa stav spontánne upraví. Po podaní bežných antipyretík len s parciálnym efektom na horúčku, ktorá sa rýchlo vráti. Matka pacienta ako malé dieťa opakovane prekonala tonzilitídy, je po tonzilektómii v detskom veku. Laboratórne sme u pacienta pri poslednej hospitalizácii u nás počas ataku zaznamenali eleváciu CRP (233 mg/l; referenčná hodnota do 5 mg/l), interleukínu-6 (98,79 ng/l; referenčná hodnota do 7 ng/l) s negativitou prokalcitonínu (0,5 µg/l; referenčná hodnota do 0,5 µg/l), leukocytózu v krvnom obraze, v diferenciálnom leukograme neutrofíliu, monocytózu, lymfopéniu, nižší stredný objem trombocytov, ostatné parametre vnútorného prostredia boli v norme. Kultivačné vyšetrenia z horných dýchacích ciest vrátane výteru na SARS-CoV-2 boli negatívne. Po podaní prednizónu v dávke 1 mg/kg došlo do 48 hodín k ústupu klinických ťažkostí, k poklesu CRP (pri prepustení 9,8 mg/l), k úprave zmien v diferenciálnom leukograme.

Pacientovi sme na základe platných klinických kritérií stanovili diagnózu PFAPA syndrómu, nastavili sme ho na dlhodobú profylaxiu ketotifénom. Aktuálne došlo k predĺženiu asymptomatického medziobdobia na 5–6 týždňov, rodičia podávajú prednizón epizodicky s poklesom teploty a príznakov do 24 hodín. Pacient zostáva v dispenzarizácii Centra pre periodické horúčky v Martine.

ZÁVER

Autozápalové choroby predstavujú fascinujúcu skupinu patologických stavov vznikajúcich v dôsledku poruchy regulácie zápalovej kaskády. Samostatnou podskupinou sú hereditárne periodické horúčky, ktoré sú v našich podmienkach raritné. Klinické príznaky začínajú obvykle v ranom detstve a klinicky pozorujeme uniformné ataky horúčky a neprovokovaného zápalu sprevádzané typickými klinickými príznakmi.

Najčastejšou formou periodickej horúčky v detskom veku je PFAPA syndróm. Nesprávne stanovenie diagnózy môže viesť v prípade hereditárnych periodických horúčok k rozvoju orgánových komplikácií (najmä amyloidóza), ale vo všeobecnosti aj k neindikovanej antibiotickej preskripcii či širokému spektru neindikovaných invazívnych aj neinvazívnych vyšetrení. Skupinu autoinflamačných chorôb je nevyhnutné zaradiť do diferenciálno-diagnostických algoritmov stavov s opakovanými atakmi horúčok či zápalu. Dnes existujú efektívne možnosti liečby (najmä biologická liečba), ktorými je možné dosiahnuť kontrolu nad ochorením u väčšiny pacientov.

Táto publikácia vznikla vďaka podpore projektu KEGA 048UK-4/2021 a v rámci Operačného programu Integrovaná infraštruktúra pre projekt: Vytvorenie digitálnej biobanky na podporu systémovej verejnej výskumnej infraštruktúry, kód ITMS: 313011AFG4, spolufinancovaným zo zdrojov Európskeho fondu regionálního rozvoja.

Korespondující autor:

prof. MUDr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA, FAAAAI

Klinika detí a dorastu JLF UK a UNM

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: jesenak@gmail.com