Parametry spermiogeneze a jejich vývoj u hemodialyzovaných pacientů do 49 let zařazených na čekací listinu k transplantaci ledviny

Súhrn

Cíl:
Cílem práce bylo zjistit výskyt změn sérových koncentrací hormonů a parametrů spermiogramu u pacientů do 49 let s chronickým onemocněním ledvin (CKD – chronic kidney disease) na hemodialýze zařazených na čekací listinu k transplantaci ledviny a zjistit souvislost vývoje patospermie a délky hemodialýzy.

Metody:
Od září 2009 do dubna 2011 byli vyšetřeni všichni pacienti s CKD od 18 do 49 let ze spolupracujících hemodialyzačních středisek, kteří byli zařazeni na čekací listinu k transplantaci ledviny a splňovali vstupní kritéria do studie. U souboru pacientů byly zjištěny příčiny CKD, doba od začátku CKD a hemodialýzy a byla provedena následující vyšetření: spermiogram a hormonální sérové koncentrace testosteronu, SHBG, LH, FSH a prolaktinu. Kontrolní skupinu tvořili muži od 18 do 49 let, kteří byli ve stejném období vyšetřeni pro urolitiázu, a byla u nich provedena stejná vyšetření jako u skupiny pacientů. Statisticky byly hodnoceny rozdíly mezi skupinou pacientů a kontrolní skupinou u naměřených sérových koncentrací hormonů a u parametrů spermiogramu a dále korelace uvnitř skupiny pacientů mezi sérovými koncentracemi hormonů, parametry spermiogramu, příčinou CKD, délkou CKD a délkou hemodialýzy.

Výsledky:
Soubor tvořilo 74 pacientů v průměrném věku 40 let (SD ± 7,5) a kontrolní skupinu 41 mužů v průměrném věku 36,7 let (SD ± 8,8). Průměrná délka CKD u pacientů byla 130,4 (SD ± 87,7) měsíců a průměrná délka hemodialýzy byla 48,8 (SD ± 41,7) měsíců. U pacientů byly zjištěny nižší průměrné sérové koncentrace testosteronu než u kontrolní skupiny. U pacientů byly zjištěny statisticky významně vyšší sérové koncentrace SHBG, LH, FSH a PRL a statisticky významně nižší hodnoty objemu ejakulátu, celkového počtu spermií, koncentrace spermií, celkové a progresivní motility spermií a morfologie spermií než u kontrolní skupiny. Uvnitř skupiny pacientů byla zjištěna negativní korelace mezi sérovými koncentracemi testosteronu a prolaktinu, pozitivní korelace mezi sérovými koncentracemi LH a FSH a pozitivní korelace mezi sérovou koncentrací testosteronu a celkovou motilitou a morfologií spermií. Byla zjištěna negativní korelace mezi délkou hemodialýzy a sérovou koncentrací testosteronu, koncentrací spermií, celkovou a progresivní motilitou a morfologií spermií.

Závěr:
Zjistili jsme, že u hemodialyzovaných pacientů zařazených na čekací listinu k transplantaci ledviny došlo k významným změnám sérových koncentrací hormonů a zhoršení parametrů spermiogramu. Prokázali jsme, že dynamika těchto změn byla závislá na délce hemodialýzy. Proto by včasná transplantace ledviny mohla zabránit výraznému poškození fertility.

Klíčová slova:
chronic kidney disease, hemodialýza, transplantace ledviny, spermiogram, sérová koncentrace hormonů.

Úvod

V České republice bylo na konci roku 2010 zařazeno do dialyzačního programu 6318 pacientů, tj. 602 na 1 milion obyvatel. Hemodialýza byla prováděna u 5820 pacientů a peritoneální dialýza u 498 pacientů. Počet hemodialyzovaných pacientů každým rokem stoupá, v roce 2001 byla hemodialýza prováděna u 379 pacientů/1 milion obyvatel a v roce 2010 již u 554 pacientů/1 milion obyvatel. Z celkového počtu hemodialyzovaných pacientů je 30 % mladších 60 let a přibližně u 20 % dialyzovaných pacientů by měla podle světových trendů připadat v úvahu transplantace ledviny. Muži tvoří v České republice přibližně 60 % hemodialyzovaných pacientů (1).

Asi 15 % párů není schopno během jednoho roku dosáhnout otěhotnění a vyhledá léčbu infertility. U poloviny z nich se na infertilitě podílí abnormální parametry spermiogramu: oligozoospermie, asthenozoospermie a teratozoospermie. Mužská fertilita může být snížena v důsledku vrozených nebo získaných anomálií urogenitálního traktu, urogenitálními infekcemi, varikokélou, endokrinními poruchami, genetickými anomáliemi a imunologickými poruchami (2). U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD – chronic kidney disease, dříve chronické renální selhání) na hemodialýze je zhoršení fertility způsobeno především endokrinními a imunologickými faktory, v menší míře se na něm mohou podílet i ostatní faktory.

Muži do 50 let kladou na zachování fertility s ohledem na kvalitu života velký důraz. Z výše uvedených dat vyplývá, že v České republice existuje relativně velká skupina pacientů, která trpí CKD na hemodialýze a patospermií. Cílem naší práce bylo zjistit výskyt abnormálních sérových koncentrací hormonů a parametrů spermiogramu pacientů do 49 let s CKD na hemodialýze zařazených na čekací listinu k transplantaci ledviny a zjistit souvislost patospermie s délkou hemodialýzy.

Metoda

Od září 2009 do dubna 2011 byli vyšetřeni všichni pacienti s CKD od 18 do 49 let ze všech s Transplantcentrem Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) spolupracujících hemodialyzačních středisek (40 center), kteří byli zařazeni na čekací listinu k transplantaci ledviny a podepsali informovaný souhlas se zařazením do studie. Ze studie byli vyřazeni pacienti s diabetes mellitus a léčbou, o které je známo, že může významným způsobem ovlivnit hladiny pohlavních hormonů a kvalitu spermiogramu.

U souboru pacientů byly zjištěny následující údaje nebo provedena následující vyšetření:

• příčiny CKD rozdělené do 4 skupin:
  1. glomerulonefritida,
  2. tubulointersticiální nefritida,
  3. polycystóza ledviny,
  4. ostatní;
• doba od začátku CKD;
• délka od začátku hemodialýzy;
• hormonální sérové koncentrace – odběry byly provedeny podle metodiky Evropské urologické společnosti.
  • odběry byly provedeny mezi 8. a 10. hodinou ranní,
  • byly provedeny dva odběry, z nichž byl vypočítán průměr.

testosteron (T)	(norma 9,0–55,0 nmol/l)
steroid hormon binding globulin (SHBG)	(norma 11,2–78,1 nmol/l)
luteinizační hormon (LH)	(norma 1,2–8,8 IU/l)
folikuly stimulační hormon (FSH)	(norma 0,95–9,7 IU/l)
prolaktin (PRL)	(norma 72,7–407,4 mIU/l)

• spermiogram – odběry byly provedeny podle metodiky WHO z roku 2010:
  • abstinenci masturbací,
  • byly provedeny dva reprezentativní odběry, z nichž byl vypočítán průměr.

objem spermatu	(norma ≥ 1,5 ml)
celkový počet spermií	(norma ≥ 39 milionů)
koncentrace spermií	(norma ≥ 15 milionů/ml)
celková motilita spermií	(norma ≥ 40 % spermií pohybujících se v kategorii A + B + C)
progresivní motilita spermií	(norma ≥ 32 % spermií pohybujících se v kategorii A + B)
morfologie spermií	(norma ≥ 4 % normálně tvarovaných spermií)

Kontrolní skupinu tvořili muži od 18 do 49 let, kteří byli od září 2009 do dubna 2011 vyšetřeni na našem urologickém oddělení pro urolitiázu a podepsali informovaný souhlas se zařazením do studie. U kontrolní skupiny byla provedena stejná vyšetření sérových koncentrací hormonů a spermiogramu jako u skupiny pacientů.

Hodnoceny byly:

• rozdíly mezi skupinou pacientů a kontrolní skupinou pro:
  1. sérové koncentrace hormonů,
  2. parametry spermiogramu.
• korelace uvnitř skupiny pacientů mezi:
  1. sérovými koncentracemi hormonů,
  2. parametry spermiogramu,
  3. sérovými koncentracemi hormonů a parametry spermiogramu,
  4. sérovými koncentracemi hormonů a parametry spermiogramu a příčinou CKD,
  5. sérovými koncentracemi hormonů a parametry spermiogramu a délkou CKD,
  6.  sérovými koncentracemi hormonů a parametry spermiogramu a délkou hemodialýzy.

K nalezení statisticky významného rozdílu mezi sledovanými normálně rozloženými veličinami, a to mezi zdravými kontrolami a skupinou pacientů, byly použity t-testy. U kategorických proměnných, tj. ke zjištění, zda existuje statisticky významný rozdíl mezi počtem pacientů a zdravých kontrol, u kterých byly naměřeny normální a patologické hodnoty, jsme použili Pearsonův chí-kvadrát test. Vztah mezi veličinami uvnitř skupiny pacientů jsme hodnotili pomocí Pearsonova korelačního koeficientu. Výsledky jsme hodnotili jako statisticky významné, pokud byla pravděpodobnost p < 0,05.

Výsledky

Soubor tvořilo 74 pacientů v průměrném věku 40 let (SD ± 7,5) a kontrolní skupinu 41 mužů v průměrném věku 36,7 let (SD ± 8,8). Příčinou CKD byla u 20 pacientů (28,2 %) glomerulonefritida, u 19 pacientů (26,7 %) tubulointersticiální nefritida, u 10 pacientů (14,1 %) polycystóza ledviny a u 22 pacientů (31 %) jiná etiologie. Průměrná délka CKD u pacientů byla 130,4 (SD ± 87,7) měsíců a průměrná délka hemodialýzy byla 48,8 (SD ± 41,7) měsíců. Hemodialýza trvala méně než 1 rok u 14 pacientů, 1–2 roky u 15 pacientů, 2–3 roky u 11 pacientů, 3–4 roky u 15 pacientů a déle než 4 roky u 16 pacientů.

Porovnání mezi skupinou pacientů a kontrolní skupinou

• sérové koncentrace hormonů

U pacientů byly zjištěny nižší průměrné hodnoty T než u kontrolní skupiny. U pacientů byly zjištěny vyšší průměrné hodnoty SHBG, LH, FSH a PRL než u kontrolní skupiny a rozdíl byl statisticky významný (tab. 1).

Při porovnání počtu pacientů a počtu zdravých jedinců s normálními a s patologickými hodnotami hormonů byly zjištěny signifikantní rozdíly u všech hormonů kromě SHBG (tab. 2a–d).

• parametry spermiogramu

U pacientů byly zjištěny nižší průměrné hodnoty objemu ejakulátu, celkového počtu spermií, koncentrace spermií, celkové a progresivní motility spermií a morfologie spermií než u kontrolní skupiny a rozdíl byl statisticky významný (tab. 3).

Korelace uvnitř skupiny pacientů mezi

• sérovými koncentracemi hormonů
  Byla zjištěna:
  • negativní korelace mezi T a PRL,
  • pozitivní korelace mezi LH a FSH,
  • negativní korelace mezi SHBG a T + FSH.

• parametry spermiogramu
  Byla zjištěna:
  • pozitivní korelace mezi téměř všemi parametry spermiogramu kromě objemu ejakulátu, který koreloval pouze s celkovým počtem spermií.

• sérovými koncentracemi hormonů a parametry spermiogramu
  Byla zjištěna:
  • pozitivní korelace mezi T a celkovou motilitou a morfologií spermií,
  • pozitivní korelace mezi LH a morfologií spermií,
  • pozitivní korelace mezi FSH a objemem ejakulátu (tab. 4).
  Nebyla zjištěna korelace mezi:
  • sérovými koncentracemi hormonů a parametry spermiogramu a příčinou CKD, 
  • sérovými koncentracemi hormonů a parametry spermiogramu a délkou CKD.

• sérovými koncentracemi hormonů a parametry spermiogramu a délkou hemodialýzy
  Byla zjištěna:
  • negativní korelace mezi délkou hemodialýzy a T (dynamiku sérových koncentrací hormonů v závislosti na délce hemodialýzy zobrazuje graf 1).
  • negativní korelace mezi délkou hemodialýzy a koncentrací spermií, celkovou a progresivní motilitou a morfologií spermií (dynamiku parametrů spermiogramu v závislosti na délce hemodialýzy zobrazuje graf 2).

DISKUSE

Podle údajů World Health Organization není asi 15 % párů schopno během 1 roku dosáhnout otěhotnění a vyhledá léčbu infertility. Asi 5 % párů zůstane i přes léčbu infertility bez vlastního potomka. U poloviny párů se na infertilitě podílí mužský faktor abnormálními parametry spermiogramu: oligozoospermií, asthenozoospermií a teratozoospermií. Mužská fertilita může být snížena v důsledku vrozených nebo získaných anomálií urogenitálního traktu, urogenitálními infekcemi, varikokélou, endokrinními poruchami, genetickými anomáliemi a imunologickými poruchami. U 30–40 % mužů je přítomna idiopatická infertilita, kdy příčinu infertility nelze zjistit (2).

Data o výskytu CKD jsou nepřesná a prakticky nedohledatelná. Existuje obrovské množství případů nemocných, u kterých není CKD vůbec diagnostikována, zpravidla pro oligosymptomatologii. Odhad výskytu CKD (s kalkulovanou glomerulární filtrací < 0,5 ml/s – tj. střední (3. stupeň) a těžký (4. stupeň) v USA je kolem 5 % populace (3). Výskyt konečného stadia (5. stupeň) CKD, kdy je již bezpodmínečně nutné zahájit léčbu selhání funkce ledvin dialyzačními metodami nebo transplantací ledvin, je díky evidenci pacientů v dialyzačních a transplantačních centrech dobře sledovatelný. V České republice bylo na konci roku 2010 zařazeno do dialyzačního programu 6318 pacientů, tj. 602 na 1 milion obyvatel. Hemodialýza byla prováděna u 5820 pacientů a peritoneální dialýza u 498 pacientů. Počet hemodialyzovaných pacientů každým rokem stoupá, v roce 2001 byla hemodialýza prováděna u 379 pacientů/1 milion obyvatel a v roce 2010 již u 554 pacientů/1 milion obyvatel. Z celkového počtu hemodialyzovaných pacientů je 30 % (1746 pacientů v roce 2010) mladších 60 let a přibližně u 20 % (1164 pacientů v roce 2010) dialyzovaných pacientů by měla podle světových trendů připadat v úvahu transplantace ledviny (1).

U pacientů s CKD na hemodialýze je zhoršení fertility způsobeno především endokrinními a imunologickými faktory, v menší míře se na něm mohou podílet i faktory ostatní. Muži do 50 let kladou na zachování fertility velký důraz. Z výše uvedených dat vyplývá, že v České republice i jinde ve světě existuje relativně velká skupina pacientů, která trpí CKD na hemodialýze a poruchou fertility. Prognosticky nejpříznivější podskupinou těchto pacientů jsou pacienti zařazení na čekací listinu k transplantaci ledviny, jedná se o pacienty v průměru mladší s menším množstvím komorbidit. Tito pacienti mají na zachování fertility nebo léčbě infertility největší zájem.

Chronic kidney disease vede ke vzniku infertility u mužů, která se může projevit snížením hodnot všech základních parametrů spermiogramu: objemu ejakulátu, počtu a koncentrace spermií v ejakulátu, snížením motility a zhoršením morfologie spermií. Kvalita spermiogramu závisí na endokrinním, metabolickém a imunologickém prostředí organismu, přičemž hormonální hladiny jsou nejdůležitějším faktorem ovlivňujícím spermiogenezi u pacientů s CKD na dialýze (1).

Bylo opakovaně prokázáno, že u hemodialyzovaných pacientů dochází k významnému poklesu hladiny T, která je dávána do souvislosti s dysfunkcí Leydigových buněk vyvolanou CKD a hemodialýzou (4). V důsledku deficitu T dochází k vzestupu hladiny LH, na které se ovšem rovněž může podílet jeho snížená clearence (5). Dalším faktorem, který se může podílet na vzniku deficitu T, je zvýšená hladina PRL. Hyperprolaktinémie se u pacientů s CKD vyskytuje velmi často a je způsobena především sníženou clearence PRL, dále se však na ní podílí řada dalších obecně známých faktorů vedoucích k hyperprolaktinémii (6). Přímou souvislost hyperprolaktinémie s deficitem T dokumentují studie s agonistou dopaminu bromokriptinem, který se používá k léčbě hyperprolaktinémie. Podávání bromokriptinu u pacientů s CKD vede ke zvýšení patologicky nízkých hodnot T bez významného ovlivnění zvýšených hladin LH-RH a LH. Mechanismus účinku hyperprolaktinémie na Leydigovy buňky je tedy přímý a nikoliv zprostředkovaný pomocí ovlivnění hypotalamo-hypofýzo-gonadální osy (7). Hyperprolaktinémie je překážkou pro pulzní sekreci gonadoliberinu, a tím i sekreci androgenů, tím i spermatogenezi a potenci (8).

Je třeba připomenout, že funkce testosteronu v organismu je komplexní a deficit T u CKD vyjma negativního vlivu na fertilitu negativně ovlivňuje sexuální apetenci, erektilní funkci, vznik anémie, úbytek svalové hmoty, progresi aterosklerózy a kardiovaskulárních chorob a vznik patologických fraktur. Nízká hladina T u hemodialyzovaných nemocných je spojena se zvýšeným rizikem mortality.

Snížení kvality spermiogramu a deficit T většinou doprovází zvýšená hladina FSH (5). Nejefektivnější léčbou konečného stadia CKD je transplantace ledviny. Pacienti, kteří transplantaci ledviny podstoupí, mají oproti dialyzovaným pacientům významně delší přežití a významně nižší morbiditu (9). Chronic kidney disease vede v organismu ke vzniku řady patofyziologických mechanismů týkajících se prakticky všech orgánových a funkčních soustav, např. kardiovaskulárních, metabolických, endokrinních atd. Transplantace ledviny má potenciál řadu těchto patofyziologických mechanismů příznivě ovlivnit a některé funkce a jejich symptomy nebo důsledky dokonce reparovat (10). V této souvislosti se již v minulosti hodnotil vliv transplantace ledviny na fertilitu, výsledky těchto výzkumů však nejsou jednoznačné. Zatímco někteří autoři prokázali přínos transplantace ledviny ke zlepšení fertility u muže včetně tendence k normalizaci sérových koncentrací hormonů (11–13), jiní autoři zlepšení fertility nezaznamenali (14, 15).

V naší práci se kromě stanovení základních parametrů fertility ve skupině pacientů s CKD na hemodialýze věnujeme problematice, která dosud zkoumána nebyla, a to je souvislost délky zařazení pacientů na čekací listinu s vývojem poruch fertility. Podle očekávání jsme zjistili, že skupina pacientů má oproti kontrolní skupině statisticky významně horší všechny sledované parametry spermiogramu a statisticky významně vyšší sérové koncentrace LH, PRL a FSH. Průměrná sérová koncentrace T byla u skupiny pacientů nižší, ale nebyla statisticky významná. Tuto skutečnost si vysvětlujeme nálezem sérové koncentrace T na horní hranici fyziologického rozmezí u několika pacientů, u nichž byla současně nalezena i velmi vysoká hladina LH. Domníváme se tedy, že existuje určitá skupina pacientů, která je dočasně schopna deficit T kompenzovat vysokou produkcí LH. Dále byla ve skupině pacientů zjištěna statisticky významná korelace mezi hyperprolaktinémií a sníženou sérovou koncentrací T a statisticky významná korelace mezi sníženou sérovou koncentrací T a sníženou motilitou a zhoršenou morfologií spermií, které patří mezi nejcitlivější parametry spermiogramu.

Důležitým výsledkem práce bylo zjištění, že délka hemodialýzy významně korelovala se sníženou sérovou koncentrací T a zhoršením většiny parametrů spermiogramu. K výraznému zhoršení parametrů fertility došlo přibližně po 3 letech trvání hemodialýzy. Z toho lze vyvodit, že pokud k transplantaci ledviny s normalizací sérových koncentrací hormonů a dalších funkcí organismu dojde do 3 let od zařazení na čekací listinu, nemusí dojít k výraznému a často ireverzibilnímu poklesu fertility.

ZÁVĚRY

U hemodialyzovaných pacientů zařazených na čekací listinu k transplantaci ledviny dochází významných změnám sérových koncentrací hormonů a zhoršení fertility. Dynamika těchto změn je závislá na délce hemodialýzy a včasná transplantace ledviny může zabránit výraznému a ireverzibilnímu poškození fertility.

Došlo: 20. 1. 2012.

Přijato: 12. 6. 2012.

Kontaktní adresa

doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D.

Urologické oddělení TN

Vídeňská 800, 140 59 Praha 4

e-mail: roman.zachoval@ftn.cz

Střet zájmů: žádný.

Tato práce byla podpořena grantem IGA Ministerstva zdravotnictví NS/10431-3/2009.