Zobrazení karcinomu prostaty metodami nukleární medicíny

Souhrn

Zobrazování metodami nukleární medicíny je k dispozici urologům již několik desetiletí. Vedle dávno etablované scintigrafie se stává stále dostupnější pozitronová emisní tomografie (PET) v kombinaci s výpočetní tomografií (CT). V odborné literatuře je popisováno využití celé řady různých radiofarmak, z nichž některá jsou dostupná i v České republice. Klinikům se tak otevírají nové diagnostické možnosti. Cílem tohoto stručného přehledu je poskytnout základní orientaci v moderních nukleárně medicínských metodách pro zobrazování karcinomu prostaty. Zmíněny jsou vlastnosti radioaktivních derivátů cholinu a glukózy a také osteotropních radiofarmak. S ohledem na biologickou heterogenitu karcinomu prostaty nelze jednoduše upřednostnit jedno radiofarmakum před druhým. Využití radionuklidových zobrazovacích metod lze spatřovat především při odhalování kryptogenních metastáz u jinak klinicky lokalizovaného onemocnění a pak také při časné lokalizaci zdroje PSA u biochemické recidivy, neboť v obou těchto případech se nabízí změna dalšího terapeutického postupu.

Klíčová slova:
diagnostické zobrazování, novotvary prostaty, nukleární medicína, pozitronová emisní tomografie a výpočetní tomografie.

ÚVOD

Zobrazování metodami nukleární medicíny je k dispozici urologům již několik desetiletí. Vedle dávno etablované scintigrafie se stává stále dostupnější pozitronová emisní tomografie (PET) v kombinaci s výpočetní tomografií (CT). V odborné literatuře je popisováno využití celé řady různých radiofarmak, z nichž některá jsou dostupná i v České republice. Klinikům se tak otevírají nové diagnostické možnosti. Ty lze do určité míry využít pro odhalení generalizace klinicky lokalizovaného karcinomu, které, je-li prokázáno, vede k odstoupení od jinak plánované radikální prostatektomie. Jiným využitím radionuklidového zobrazování je časná lokalizace zdroje PSA při biochemické recidivě. V případě nálezu solitárního zdroje lze využít lokální terapii s kurativním záměrem a ušetřit pacienta nadbytečné systémové léčby. Při průkazu lokální recidivy v oblasti anastomózy měchýře s uretrou je tak indikována salvage radioterapie, v případě limitovaného uzlinového postižení může být kurativní léčbou cílená lymfadenektomie. Cílem tohoto stručného přehledu je poskytnout základní orientaci v moderních nukleárně medicínských metodách pro zobrazování karcinomu prostaty.

SCINTIGRAFIE, SPECT A SPECT/CT

Doposud se nepodařilo vyvinout vhodné radiofarmakum, které by se koncentrovalo v buňkách karcinomu prostaty s takovým kontrastem vůči okolí, který by byl v běžné praxi dostatečný pro přímé scintigrafické zobrazení nádorové tkáně. Řadu desetiletí se ale využívá nepřímého zobrazení zvýšené osteoplastické činnosti osteoblastů, které bývají velmi často aktivovány u kostních metastáz karcinomu prostaty. Kostní scintigrafie pomocí ^99mTc značených difosfonátů (oxidronát, medronát) se tak v minulosti stala a dodnes zůstává standardem při odhalování generalizace karcinomu prostaty do skeletu. Její výhodou je neinvazivnost provedení, celotělový rozsah zorného pole, dobrá dostupnost, nízká radiační zátěž a dobrá senzitivita. Slabinou je nižší specificita, kterou lze zvýšit jednak pečlivým doplněním anamnestických údajů o traumatech, jednak porovnáním s RTG či CT nálezem. Víceméně automatickou součástí moderní scintigrafie skeletu je doplnění celotělového snímání o jednofotonovou emisní tomografii (SPECT), která dále zřetelně zvyšuje citlivost i specifičnost vyšetření. Postupně se rozšiřují i hybridní SPECT/CT kamery nabízející možnost operativního doplnění CT dle aktuálního scintigrafického nálezu. V závislosti na své konstrukci některé umožňují provést plnohodnotné CT vyšetření skeletu, zatímco jiné jen nízkodávkové zobrazení pro účely upřesnění anatomické lokalizace scintigrafického nálezu.

POZITRONOVÁ EMISNÍ TOMOGRAFIE (PET A PET/CT)

Vývoj PET skenerů umožnil od devadesátých let 20. století rutinně provádět klinická onkologická vyšetření pomocí ¹⁸F značené fluorodeoxyglukózy (FDG). FDG se zvýšeně akumuluje v buňkách s vysokou glykolytickou aktivitou, ke kterým patří buňky většiny maligních tumorů včetně anaplastických forem karcinomu prostaty (obr. 1). Záhy se ale ukázalo, že FDG selhává u některých pomaleji rostoucích nádorů, mezi něž patří i diferencovaný karcinom prostaty. Zvýšená akumulace FDG v karcinomu prostaty je spojována s vyššími hodnotami Gleasonova skóre (1). Podle úrovně akumulace FDG nelze spolehlivě odlišit zdravou tkáň prostaty od benigní hyperplazie či karcinomu; pro primární diagnostiku onemocnění prostaty se tedy nehodí. Naopak existují práce poukazující na význam FDG při průkazu recidivy karcinomu u pacientů po radikální prostatektomii, kdy byla v 31 % případů správně odhalena recidiva, a to především mimo lůžko prostaty (2).

S ohledem na uvedené limitace FDG se proto u karcinomu prostaty více než u jiných typů nádorů soustředila pozornost na alternativní radiofarmaka, mezi nimiž sehrál důležitou úlohu [¹¹C]methylcholin. První literární zprávy o jeho využití v humánní PET diagnostice spadají už do poloviny osmdesátých let 20. století (3), nicméně teprve na přelomu století vznikla celá řada prací, které vyhodnotily jeho diagnostický přínos u karcinomu prostaty. Cholin rychle přestupuje do buňky, kde je fosforylován a dále inkorporován do fosfatidylcholinu (= lecithinu), stavebního kamene buněčných membrán. Výhodou je nízká exkrece tohoto radiofarmaka do moči (4), což je pro zobrazení prostaty uložené v těsné blízkosti močového měchýře velmi důležité. V souboru 100 pacientů po radikální terapii se střední hodnotou PSA 6,57 µg/l byla nalezena ložiska zvýšené akumulace [¹¹C]methylcholinu ve 47 % případů, zatímco FDG jen u 27 % případů (5). Někteří tak považují PET/CT s [¹¹C]methylcholinem za metodu první volby pro restaging při podezření na recidivu karcinomu prostaty (6). Jiní jsou v tomto směru skeptičtější a upozorňují na nespecifickou akumulaci cholinu v zánětlivých ložiscích, na neschopnost detekovat mikrometastázy a na nižší citlivost pro průkaz kostních metastáz (7, 8). Proto nedoporučují touto metodou nahrazovat biopsii sentinelové uzliny a ani kostní scintigrafii. Zásadní nevýhodou je krátký fyzikální poločas rozpadu inkorporovaného radioaktivního uhlíku ¹¹C (20,4 minut), který omezuje využitelnost tohoto radiofarmaka jen na pracoviště vybavená cyklotronem s právem individuální přípravy radiofarmak (v České republice takové pracoviště zatím neexistuje). Tím je dána i velmi vysoká cena diagnostického přípravku.

Za účelem částečné eliminace těchto logistických nevýhod byl následně vyvinut [¹⁸F]fluormethylcholin (FCh), derivát cholinu značený ¹⁸F (poločas rozpadu 109,8 minut). Ten má podobnou farmakokinetiku jako [¹¹C]methylcholin, na rozdíl od něj se však intenzivně vylučuje do moči, což komplikuje zobrazení prostaty. Výzkum se zaměřil především na úlohu FCh při biochemické recidivě. Ve studii 56 pacientů se zvýšenou hladinou PSA po radikální prostatektomii FCh-PET/CT odhalila recidivu u 20 % pacientů s PSA ≤ 1 µg/l, u 44 % pacientů s PSA 1–5 µg/l a 81,8 % u pacientů s PSA ≥ 5 µg/l (9). K podobným výsledkům vedla i analýza 183 vyšetření u pacientů s časným laboratorním relapsem při PSA < 1,5 µg/l, u kterých FCh-PET/CT odhalila recidivu v 28 % případů (10). Příklad FCh-PET/CT je uveden na obrázku 2. Podobně jako v případě [¹¹C]methylcholinu ani FCH není ve srovnání s histologickým vyšetřením dostatečně citlivým testem pro průkaz uzlinového postižení při vstupním stagingu; Poulsen et al. dosáhli na 210 členném souboru senzitivity 56 % a specificity 94 %. Je třeba ovšem podotknout, že falešně negativní uzliny měly střední velikost jen 4,6 mm (11). Zajímavým zjištěním je, že na rozdíl od Picchia et al. (8) prokázali vyšší senzitivitu cholinové PET ve srovnání s kostní scintigrafií pro průkaz kostních metastáz. Metodika provádění FCh-PET/CT není zatím v klinické praxi ještě zcela ustálená. Spolu s injekcí FCh lze odstartovat krátké dynamické snímání omezeného zorného pole (axiálně cca 15 cm) cíleného na prostatu se záměrem odlišit časnou patologickou akumulaci v nádoru od pozdější fyziologicky vyloučené aktivity do moči. Následné snímání celého trupu v časné fázi cca 10 minut po aplikaci poskytuje přehledné a pravděpodobně nejvýtěžnější zobrazení. V některých případech lze doplnit odložené snímání jednu hodinu po aplikaci.

Pro průkaz kostních metastáz nabízí PET zajímavou alternativu ke kostní scintigrafii. Využívá se při tom [¹⁸F]fluoridu sodného (NaF), který je v kosti akumulován v závislosti na aktivitě osteoblastů. PET i scintigrafie tak vyjadřují shodný patofyziologický kostní proces. NaF však vykazuje oproti difosfonátům rychlejší plazmatickou clearance, a umožňuje tak vyšší kontrast zobrazení. To v kombinaci s lepšími vlastnostmi PET snímání vede ke zřetelně vyšší kvalitě zobrazení a lepší detektabilitě kostních lézí (obr. 3). Přestože NaF-PET/CT nezobrazuje přímo nádorové buňky v kostní dřeni, ale až sekundární reakci přiléhající kostní trámčiny, v případě podezření na přítomnost metastázy karcinomu prostaty ve skeletu se jeví NaF-PET/CT jako ideální vyšetřovací modalita, a to s ohledem na doložený fakt, že kostní scintigrafie v této situaci předčí [¹¹C]methylcholin (8). Pomocí NaF ovšem z podstaty věci nelze na rozdíl od FDG a FCh zobrazit metastázy mimo skelet.

Z ostatních radiofarmak užívaných v PET diagnostice karcinomu prostaty stojí za zmínku ještě [¹¹C]acetát, jehož intracelulární metabolismus je méně probádaný. Radiouhlík z něj přestupuje do fosfatidylcholinu a neutrálních buněčných lipidů. Sporadické práce dokládají podobnou spolehlivost pro zobrazení karcinomu prostaty, jakou dosahuje [¹¹C]methylcholin. Potenciál [¹¹C]acetátu lze spatřovat především ve výzkumných aplikacích a nelze očekávat, že by se kdy rozšířil do klinické praxe. To ale s ohledem na fyzikální poločas rozpadu platí pro všechna radiofarmaka značená uhlíkem ¹¹C.

ZÁVĚR

Lze shrnout, že nukleární medicína dnes nabízí několik metod, které jsou specificky cílené na určité patofyziologické pochody u karcinomu prostaty. V České republice je široce dostupná kostní scintigrafie, na PET pracovištích také PET/CT s pomocí FDG a NaF. Omezeně je k dispozici FCh-PET/CT s ohledem na nákladný individuální dovoz radiofarmaka ze zahraničí. Radiofarmaka značená uhlíkem ¹¹C jsou v České republice nedostupná. PET/CT dává kvalitnější zobrazení než SPECT či SPECT/CT. S ohledem na biologickou heterogenitu karcinomu prostaty však nelze jednoduše upřednostnit jedno radiofarmakum před druhým. Optimální volba je individuálně závislá a navíc logisticky podmíněná; v potaz je třeba brát výsledky a vlastnosti dalších diagnostických metod.

Žádnou ze zmiňovaných metod nelze doporučit pro diferenciální diagnostiku primárního tumoru prostaty, a nahradit tak biopsii. Jak při vstupním stagingu, tak i při průkazu recidivy anaplastických agresivních forem karcinomu prostaty je možné použít dostupnější FDG-PET/CT (12). Výhodou je velký rozsah zorného pole a schopnost zobrazit uzlinové i orgánové metastázy včetně dřeňových; negativní nález však nevylučuje přítomnost generalizace těch forem karcinomu, které nevykazují zvýšenou glykolytickou aktivitu. U těch je vhodnější použít PET/CT s FCh, je-li k dispozici. Schopnost lokalizovat nádorové bujení touto metodou roste s hladinou PSA; zobrazení mikrometastáz v časných fázích biochemické recidivy však v praxi nelze očekávat. Protože karcinom prostaty velmi často metastazuje do skeletu, NaF-PET/CT je ideální volbou pro průkaz kostních metastáz, a to bez ohledu na biologické vlastnosti nádoru (obr. 4). Zmiňované metody jsou dobře využitelné v individuálních případech; s výjimkou kostní scintigrafie však pro jejich plošné nasazení zatím neexistuje obecné konsenzuální doporučení (13).

Rychlý vývoj PET detektorů v posledním desetiletí vedl ke zřetelnému zlepšení detektability drobných lézí a lze předpokládat, že tento vývoj bude ještě pokračovat. Do budoucna lze tedy očekávat určité zlepšení výše popisovaných hodnot senzitivity metody. Je otázkou, jaké klinicky významné aspekty přinese již započatý vývoj hybridních PET/MRI skenerů v dnešní době, kdy archivační a komunikační datové systémy (PACS) umožňují snadno provádět uspokojivé fúzní zobrazení obou modalit. Kontinuální pokroky na poli molekulární onkologie otevírají možnosti pro přípravu nových radiofarmak, která by mohla dále zlepšit zobrazování karcinomu prostaty.

Došlo: 25. 6. 2012.

Přijato: 1. 10. 2012.

Kontaktní adresa

doc. MUDr. Otakar Bělohlávek, CSc.

Oddělení nukleární medicíny – PET centrum, Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2, 150 30 Praha 5

e-mail: otakar.belohlavek@homolka.cz

Střet zájmů: žádný.