Vliv onemocnění covid-19 na mužskou plodnost

Súhrn

Onemocnění covid-19 se od roku 2019 rychle rozšířilo napříč kontinenty a způsobilo pandemii. Častější výskyt tohoto onemocnění byl pozorován u mužů, částečně vlivem vyšší exprese angiotenzin‑konvertujícího enzymu 2 (ACE2), který, společně s transmembránovou serinovou proteázou 2 (TMPRSS2), hraje významnou roli v průniku viru do buňky. ACE2 i TMPRSS2 jsou exprimovány na povrchu mnoha lidských tkání včetně tkání reprodukčního systému mužů i žen. Z tohoto důvodu je stále zkoumán vliv viru SARS‑CoV- 2 na mužskou plodnost. Proběhlé studie se zabývají zejména histopatologickými změnami u post mortem vzorků z varlat covid-19 pozitivních pacientů, ale také imunitními reakcemi indukovanými virem SARS-CoV-2. Negativní dopad může mít cytokinová bouře způsobená pyroptózou buněk a oxidační stres. Jelikož je většina virů, včetně SARS‑CoV- 2, schopna prolomit hematoencefalickou bariéru, může dojít k ovlivnění hypotalamo‑hypofýzo‑gonádové osy nezbytné pro endokrinní regulaci spermatogeneze. Pacienti s onemocněním covid-19 vykazují vyšší hladiny luteinizačního hormonu a prolaktinu a nižší hladiny testosteronu vlivem poškození Leydigových buněk. Hodnocení parametrů spermiogramu poukázalo na zhoršení celkové motility spermií a snížení koncentrace spermií v ejakulátu. Ovlivnění parametrů spermiogramu se však zdá být dočasné.

Hlavní stanovisko práce: Ačkoliv je covid-19 často vnímán jako respirační onemocnění, je schopen postihnout kteroukoliv orgánovou soustavu včetně reprodukčního systému. Častější výskyt byl pozorován právě u mužů, u nichž infekce virem SARS‑CoV- 2 může mnohými mechanismy přímo či nepřímo ovlivňovat fyziologické procesy spojené s fertilitou, včetně probíhající spermatogeneze.

Klíčová slova:

COVID-19 – koronavirus – ACE2 – mužská plodnost.

ÚVOD

V roce 2019 se v čínském Wuchanu poprvé objevila série pneumonií, u nichž byl následně identifikován nový β‑koronavirus, později nazván jako SARS‑CoV- 2, vzhledem ke své vysoké podobnosti (79,5 %) s virem SARS‑CoV- 1 způsobujícím onemocnění SARS (severe acute respiratory syndrom). Nejvyšší podobnost genomu virus vykazoval s koronaviry netopýrů, konkrétně CoV RaTG13, a to v 96,2 %. Onemocnění dostalo název covid-19. Světová zdravotnická organizace (World Health Organization – WHO) 30. ledna 2020 po velmi rychlém rozšíření viru SARS‑CoV- 2 napříč všemi kontinenty vyhlásila stav ohrožení veřejného zdraví mezinárodního významu (1, 2).

Rychlému celosvětovému rozšíření přispěl zejména způsob přenosu viru SARS‑CoV- 2. Asymptomatičtí, presymptomatičtí i symptomatičtí pacienti vytváří velké množství aerosolových kapiček různých velikostí, které jsou v průběhu dýchání a řeči uvolňovány a mohou tak být vdechovány osobami v blízkosti pacienta. Tyto kapičky jsou schopny přetrvávat ve vzduchu po dobu nejméně 3 hodin s poločasem rozpadu přibližně 1 hodina. Kašlání a kýchání navíc vede k šíření infekčních aerosolů za optimálních podmínek do vzdálenosti až 8 metrů (3).

Jelikož přibližně 30 virů bylo identifikováno také ve spermatu, věnovalo se hned několik studií také možnému sexuálnímu přenosu (4). Z počtu osmi studií pouze jedna zaznamenala přítomnost viru SARS-CoV-2 ve spermatu, a to u šesti z celkem 160 vzorků. Čtyři tito muži byli v akutní fázi infekce a dva ve fázi rekonvalescence. Riziko přenosu nákazy prostřednictvím spermatu je tedy zanedbatelné, a to zejména u již uzdravených mužů (5).

Vzhledem k tomu, že SARS-CoV-2 je povahou RNA virus, dochází k mutacím, které vedou ke vzniku nových variant s rozdílnými klinickými projevy, závažností a infekčností. Nejrozšířenější variantou je v současné chvíli varianta Omikron typická svou vysokou infekčností, ale nižším rizikem vážného průběhu (6). K typickým projevům onemocnění covid-19 se řadí horečka (81,2 %), kašel (58,5 %), únava (38,5 %), dušnost (26,1 %) a vykašlávání sputa (25,8 %) (7). Méně často jsou uváděny také gastrointestinální příznaky: průjem, anorexie, nevolnosti (8); neurologické symptomy: bolesti hlavy, závratě, poruchy čichu či chuti, poruchy vědomí (6); ale také psychologické projevy: úzkosti, deprese a stres (10). V případě varianty omikron je častým projevem také ucpaný nos a rýma (11).

Koronavirus obsahuje čtyři strukturální proteiny: membránový protein (M), obalový protein (E), nukleokapsidový protein (N) a spike protein (S) tvořící typický vzhled korony. Za připojení a membránovou fúzi jsou zodpovědné podjednotky S1 a S2 proteinu S. Prostřednictvím S1 podjednotky a vazebné domény pro receptor se spike protein váže na lidský angiotenzinkonvertující enzym 2 (ACE2), jenž je jedním z hlavních komponentů systému reninangiotenzin‑aldosteron (RAAS) regulujícího homeostázu, v membráně buněk (12).

RAAS je hormonální kaskádový sytém sloužící k regulaci arteriálního tlaku a k udržení homeostázy v těle. Při nízké intratubulární koncentraci sodíku dochází k uvolnění reninu v ledvinách, a tím k přeměně angiotenzinogenu, produkovaného játry, na angiotenzin I. Angiotenzin I je poté pomocí angiotenzin‑konvertujícího enzymu (ACE) převážně v plicích přeměňován na angiotenzin II. Angiotenzin II stimuluje kůru nadledvin k uvolňování aldosteronu, který zpětně vychytává sodík a vodu z ledvinových tubulů, čímž je zvyšován krevní tlak (12,13). ACE2 je katalyzátorem přeměny angiotenzinu I a II na angiotenzin 1–9 s vazodilatačními účinky. Tím ACE2 zajišťuje zpětnovazebnou regulaci RAAS (13). Infekce virem SARS‑CoV- 2 vede k narušení ACE/ACE2 rovnováhy blokací ACE2, což vede ke zvýšené vazokonstrikci (12).

Bylo zjištěno, že 72 lidských tkání je schopno exprimovat ACE2 (14). Jedná se o tkáně bronchu, plicního parenchymu, srdce, ledvin, duodena, jejuna, ilea, rekta, jater, mozku, a právě také tkáně ovarií, dělohy, vejcovodů, prostaty, chámovodu, varlat a dalších (14, 15). Vyšší prevalence onemocnění covid- 19 byla pozorována u mužů, částečně z důvodu vyšší exprese ACE2 (16). Při navázání virové částice dochází ke snížení exprese ACE2 na buněčném povrchu, čímž dochází ke snížení konverze angiotenzinu II na angiotenziny 1–7 a také angiotenzinu I na angiotenziny 1–9. Zvyšuje se tak množství angiotenzinu II, což může vést k toxicitě a rozvoji syndromu akutní respirační tísně, zánětu apod. (13). Po vstupu viru do buňky probíhá fúze virové a lysozomální membrány, pro kterou je nezbytná proteolytická aktivace na hranici S1 a S2 podjednotek transmembránovou serinovou proteázou 2 (TMPRSS2) a lysozomální katepsinovou proteázou. TMPRSS2 lze označit za klíčovou molekulu pro proces infekce virem SARS‑CoV- 2 (17).

VLIV ONEMOCNĚNÍ COVID-19 NA MUŽSKOU PLODNOST

Díky probíhajícím výzkumům vlastností viru SARS‑CoV- 2 je neustále diskutován také vliv onemocnění covidem-19 na mužskou plodnost v důsledku účasti receptoru ACE2 na testikulární regulaci steroidogeneze a také spermatogeneze v semenotvorném epitelu (18). Konkrétně je ACE2 u mužů exprimován v Leydigových a Sertoliho buňkách a úroveň jeho exprese výrazně závisí na věku s počátkem exprese v pubertě, maximem během reprodukční fáze života a následně s poklesem ve vyšších věkových kategoriích. ACE2 je v Leydigových buňkách taktéž důležitý pro produkci a lokální regulaci testosteronu (13, 19). V případě mužů s neobstrukční azoospermií se však žádná ze složek RAAS v semenotvorných tubulech nenachází (20). Taktéž TMPRSS2, která je v lidských tkáních exprimovaná více než ACE2, byla prokázána ve varlatech, konkrétně ve spermatogoniích a spermatidách (13). Dalšími potenciálními receptory proteinu S mohou být neuropilin-1, CD26, který působí jako receptor viru MERS, a CD147, který je exprimován zejména ve spermatocytech. Tato zjištění však vyžadují další zkoumání (21, 22). Koexprese neuropilinu-1 s dalšími hostitelskými faktory ACE2 a TMPRSS2 může usnadňovat interakci viru s hostitelskou buňkou (23).

Mnohými studiemi byl zkoumán vliv viru SARS‑CoV- 2 na histologii varlat, zvýšení rizika vzniku epididymoorchitidy a působení oxidačního stresu na spermatogenezi, hormonální rovnováhu a ovlivnění spermiogramu.

HISTOLOGIE VARLAT

Již v minulosti byla pozorována schopnost virů infikovat varlata přímo. Na tento jev poukazuje také výzkum zaměřený na onemocnění covid-19. Několik studií popsalo patologické změny post mortem. Byl zjištěn otok Sertoliho buněk, vakuolizace, cytoplazmatické abnormality a odchlipování intratubulární buněčné hmoty do lumen semenotvorných tubulů. Zároveň byl pozorován nižší počet Leydigových buněk oproti kontrolní skupině (Yang et al., 2,2 vs. 7,8, p < 0,001), edémy v intersticiu a přítomnost zánětlivých infiltrátů z histiocytů a T lymfocytů. Přítomnost viru ve varlatech však nebyla pomocí elektronové mikroskopie prokázána a ve většině případů nebyla prokázána ani pomocí RT‑PCR (24, 25). Pozorován byl také zvýšený počet apoptických buněk v semenotvorných tubulech oproti kontrolní skupině, kongesce a exsudace erytrocytů (26).

Výsledky některých studií naznačují taktéž přítomnost orchitidy u SARS‑CoV- 1 pozitivních pacientů, který je s virem SARS‑CoV- 2 z 85 % identický. Posmrtná analýza šesti pacientů, s potvrzenou příčinou úmrtí v důsledku infekce virem SARS‑CoV- 1, odhalila přítomnost rozsáhlé destrukce zárodečných buněk, malého počtu nebo úplné absence spermií v semenotvorných tubulech, změn bazální membrány a také leukocytové infiltrace (27). Virovou orchitidu může provázet taktéž diskomfort v šourku, který v čínské studii z roku 2020 uvedlo 6 pacientů (19 %) v období laboratorního potvrzení nákazy virem SARS‑CoV- 2 (28). Stereologické metody použité v jiné studii posmrtně odhalily vážné poškození semenotvorných kanálků a absenci spermatogenních buněk u pacientů s onemocněním covid-19. Zároveň došlo ke zkrácení délky semenotvorných kanálků ve srovnání s kontrolní skupinou (p < 0,001), snížení objemu intersticiální tkáně (p < 0,001) a celkového počtu testikulárních buněk (p < 0,001). Na buněčné úrovni byl pozorován pokles testikulárních buněk, primárních spermatocytů, spermatid a Leydigových a Sertoliho buněk v porovnání s kontrolní skupinou (29).

IMUNITNÍ REAKCE A OXIDAČNÍ STRES

Imunita varlat je zajišťována krevní bariérou, která však v důsledku přítomnosti systémového a lokálního zánětu může zvýšit svou propustnost a tím průchod imunitních buněk. Virus SARS-CoV-2 může vést k pyroptóze, tedy zánětlivé formě programované buněčné smrti, a tím k uvolnění silných prozánětlivých cytokinů, nebo až k cytokinové bouři (30). Běžně se cytokiny podílejí na správné funkci varlat a udržování reprodukčního zdraví, avšak patologická abnormální aktivita a změny v profilu cytokinů mohou negativně ovlivnit mužskou plodnost (18).

Vlivem systémového zánětu nebo virové infekce může dojít ke zvýšení interleukinu-6 (IL-6), chemokinového ligandu 2 a tumor nekrotizujícího faktoru α, a tím k projevům leukocytospermie (4). Covid-19 může v závažných případech působit jako hyperzánětlivý syndrom s přetrvávající horečkou s fulminantní hypercytokinemií a multiorgánovým selháním (18). Ve studii Ediz et al. byly porovnány dvě skupiny pacientů s absencí a přítomností subjektivní bolesti varlat nebo epididymoorchitidy, která však byla diagnostikována pouze v jednom případě. Výsledky neodhalily statisticky významný rozdíl ve věku pacientů, hladinách CRP, D-dimerů nebo poměru neutrofilů a lymfocytů. Častěji však byla bolest varlat pozorována u hospitalizovaných pacientů (31).

Poškození varlat může být potenciálně způsobeno oxidačním stresem, což prokázala studie Moghimi et al., která zjišťovala produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) a koncentrace glutathion disulfidu (GSH) u zemřelých s covidem-19 oproti kontrolám. Bylo odhaleno signifikantní zvýšení ROS a snížení GSH u covid-19 pozitivních pacientů oproti kontrolní skupině (29).

HORMONÁLNÍ ZMĚNY

Většina virů, včetně SARS‑CoV- 2, je schopna po proniknutí do těla prolomit hematoencefalickou bariéru. Prolomení hematoencefalické bariéry je možné v důsledku poškození těsných kontaktů (tight junction) složených z transmembránových a cytozolických proteinů, v mikrovaskulárních endoteliálních buňkách nebo vlivem změny permeability hematoencefalické bariéry (32). Projevy zánětu tak mohou být patrné v různých místech centrální nervové soustavy (CNS) jako např. mozek, mícha a mozkové pleny. Současné poškození více oblastí CNS může způsobit meningitidu, encefalitidu, myelitidu, meningoencefalitidu a encefalomyelitidu (33). Zároveň gliové buňky a neurony jsou schopny exprimovat ACE2 receptory, což umožňuje viru SARS‑CoV- 2 tyto buňky napadat a způsobovat neurologická poškození, a to také v oblastech hypotalamo‑hypofýzo‑gonádové osy (HHG) důležité pro endokrinní kontrolu spermatogeneze (13).

Fyziologicky neurony hypotalamu uvolňují gonadoliberin, jehož pulzní sekrece je potřebná k iniciaci sekrece gonadotropinů – folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH). Naopak nízká hladina gonadoliberinu vede ke snížení sekrece FSH a LH, zhoršenému fungování Sertoliho a Leydigových buněk a následně ke snížení plodnosti. Změny v uvolňování gonadoliberinu mohou také narušit regulaci hladin estradiolu a prolaktinu čili hormonů prokazatelně souvisejících s neplodností. Onemocnění covid-19 tedy může ovlivnit plodnost i vývoj v období puberty (33). Je však potřeba zmínit, že obecně nemoc, jakožto fyziologický stresor, může vést ke kolísání hladin hormonů (4).

Mezi pacienty s onemocněním covid-19 a bez přítomnosti tohoto onemocnění byly pozorovány změny v koncentracích hormonů. U pacientů s onemocněním covid-19 byly zjištěny vyšší hladiny LH a tím pádem nižší poměr testosteronu (T) k LH. Předpokládanou příčinou je v tomto případě reakce organismu na přítomný systémový zánět (34). Poměr T : LH zároveň negativně koreloval se závažností onemocnění. Zvýšení LH a snížení T : LH je pravděpodobně způsobeno dysfunkcí varlat, konkrétně Leydigových buněk. Poškození Leydigových buněk vede ke snížení sekrece androgenů, což působí na hypofýzu a může být příčinou snížené produkce T a zvýšených hladin LH. Hladiny estradiolu, FSH a poměru T : estradiol se mezi covid-19 pozitivní skupinou a kontrolní skupinou nelišily (35, 36). Jiná studie potvrdila zvýšené hladiny LH, nižší hladiny testosteronu a zvýšené hladiny prolaktinu. Hladiny FSH nebyly signifikantně rozdílné mezi oběma pozorovanými skupinami (37).

ZMĚNY SPERMIOGRAMU A SOUVISLOST S PROSTATOU

Působení mnohých faktorů vnějšího prostředí, kterými jsou např. kouření, užívání drog, nadměrné působení tepla, expozice chemickým látkám a také infekce, může vést k ovlivnění spermatogeneze a zhoršení parametrů spermiogramu (38). Vzhledem k tomu, že onemocnění covid-19 je ve většině případů doprovázeno vysokou tělesnou teplotou, dochází také ke zvýšení teploty testikulární, která má za následek zhoršení spermatogeneze, a tím parametrů spermiogramu (18).

Studiemi sledované parametry byly: objem, koncentrace, celkový počet motilních spermií, pohyblivost progresivní a neprogresivní, vitalita spermií, jejich morfologie a fragmentace DNA, které jsou hlavními ukazateli mužské plodnosti. Pro všechny výše zmíněné parametry, s výjimkou fragmentace spermatické DNA, existují referenční meze stanovené WHO manuálem, jež odpovídají 5. percentilu hodnot získaných na základě populační studie.

Limitní hodnoty % DNA fragmentace jsou stanovovány každou laboratoří zvlášť na základě použití vhodných kontrol (39).

Ma et al. hodnotili parametry spermatu 12 mužů. Ani u jednoho nebyl detekován virus SARS-CoV-2 ve spermatu. Osmi pacientům byla zjištěna normozoospermie s nízkým indexem DNA fragmentace (DFI, 7,6 ± 2,2) po prodělání nemoci covid-19. U čtyř byla zjištěna nízká pohyblivost spermií (součet progresivní (PR) a neprogresivní (NP) pohyblivosti < 40 %), z nichž dva měli zhoršenou morfologii (< 4 %). Pouze tři muži byli hodnoceni také před proděláním covidu-19. V jednom případě byl zjištěn pokles motility spermií (PR + NP, 61,7 % vs. 31,1 %) po onemocnění covid-19, avšak není průkazné, že ke změně došlo právě vlivem virové infekce. Ve druhém případě nedošlo k podstatné změně před infekcí a po jejím prodělání a ve třetím případě byl zjištěn pokles celkového počtu motilních spermií (111,67 a 122,40 vs. 97,93) (34).

Prospektivní studie Pazir et al. hodnotila celkem 24 mužů ve věku 34,7 ± 6,4 let. Studie prokázala signifikantní rozdíl v celkové motilitě spermií (p = 0,01) a v celkovém počtu pohyblivých spermií (p = 0,02). Ke změnám po prodělání nemoci covid-19 došlo také v parametru koncentrace spermií (p = 0,06) a progresivní motilitě (p = 0,14) (37).

Naopak studie Guo et al. nezjistila u pacientů s mírnou a středně závažnou infekcí patologii ve spermatu po prodělání onemocnění covid-19. Limitací studie je však absence údajů z období před nemocí (40).

Důležitou částí ejakulátu je také prostatická tekutina, která tvoří až třetinu jeho celkového objemu a obsahuje množství proteinů, kalcia a citrátů (33). Prostatická tekutina je vylučována prostatou, jejíž malé procento buněk je také schopno exprimovat ACE2. Buňky epitelu prostaty zároveň exprimují TMPRSS2 (41, 42). Tento mechanismus je také diskutován jako možná příčina některých SARS‑CoV- 2 pozitivních vzorků spermatu (43).

Účinky na kvalitu spermií závisí na závažnosti a době trvání nemoci. Negativní vliv onemocnění covid-19 je však časem pravděpodobně potlačen (44).

ZÁVĚR

Současné studie potvrdily, že onemocnění covid-19 může, kromě dýchacího ústrojí, postihnout kteroukoliv orgánovou soustavu včetně mužského reprodukčního systému, a ovlivnit tak správnou spermatogenezi. Virus SARS‑CoV- 2 působí na mužskou plodnost přímo i nepřímo. K přímému ovlivnění dochází z důvodu přítomnosti ACE2 a TMPRSS2, důležitých pro vstup viru do buňky, ve tkáních varlat a prostaty. Nepřímý mechanismus se uplatňuje prostřednictvím ovlivnění hormonálních systémů, zvýšené tělesné teploty, zvýšeného oxidačního stresu a přítomnosti zánětu s uvolněním prozánětlivých cytokinů. K objasnění závažnosti a přesných mechanismů je však potřeba dalšího výzkumu. Limitací mnohých publikovaných studií je zahrnutí pouze omezeného počtu pacientů nebo absence údajů před onemocněním. I přes to, že účinek na mužskou plodnost je pravděpodobně dočasný, mohou tato zjištění ovlivnit postupy center asistované reprodukce.

Došlo: 7. 9. 2022
Přijato: 19. 10. 2022

Kontaktní adresa:
Mgr. Silvie Ostřížková
Ústav epidemiologie a ochrany veřejného zdraví
Lékařská fakulta, Ostravská univerzita
Syllabova 19, 703 00 Ostrava
e‑mail: silvie.ostrizkova@osu.cz

Střet zájmů: Žádný.

Prohlášení o podpoře: Tento článek nebyl podpořen státním ani jiným grantem. Jedná se o nezávislý článek.