Postinfekční glomerulonefritida u dospělých: skrytá tvář dlouho známého onemocnění

Súhrn

Během posledních dekád se ve vyspělých zemích kompletně změnila epidemiologie postinfekční glomerulonefritidy (PIGN). Dříve bylo onemocnění popisováno jako typická choroba dětí, která často následuje po respirační nebo kožní streptokokové infekci. U dětí incidence onemocnění významně poklesla, zatímco počet případů se nápadně zvýšil mezi dospělými, zvl. staršími lidmi. V současnosti jsou pacienti v Evropě a severní Americe dospělí starší lidé s komorbiditami jako diabetes mellitus nebo alkoholismus. Spolu se změnou ve věkovém rozložení došlo ke změně ve spektru infekčních agens, která se podílejí na vzniku PIGN, kde místo streptokoků se stále častěji setkáváme se stafylokoky. Také morfologie onemocnění je odlišná, s dominujícími IgA depozity a choroba je označována jako IgA-dominantní postinfekční glomerulonefritida. Jde o potencionálně léčitelné onemocnění, které ale, je-li nerozpoznáno, snadno vede u starších pacientů k trvalému zhoršení funkce nebo k nevratnému selhání ledvin.

Klíčová slova:
postinfekční GN – IgA dominantní postinfekční GN – starší pacient

Postinfekční glomerulonefritida (PIGN) je imunitně zprostředkované onemocnění způsobené bakteriální infekcí, která sama o sobě ledviny nepostihuje. Dříve bylo onemocnění popisováno jako typická choroba dětí, která často následuje po respirační nebo kožní streptokokové infekci, proto se postižení ledvin říká post-streptokoková glomerulonefritida (GN). V dětské věkové kategorii je obvykle prognóza onemocnění výborná. Velká většina případů dětské formy PIGN postihuje pacienty rozvojového světa (1). Během posledních 30 let byl ve vyspělých zemích zaznamenán významný pokles incidence dětské formy PIGN. Na tomto trendu se podílí zlepšení životních podmínek, časné užívání antibiotik, voda bez infekčních agens a také fluorizace soli nebo mléka, protože fluor tlumí expresi virulentních faktorů streptokoků (2).

V současnosti je typická dětská forma PIGN v Evropě a severní Americe vzácným onemocněním, naproti tomu dramaticky narostl počet atypických forem, které postihují dospělé starší pacienty s komorbiditami jako diabetes mellitus (DM) nebo alkoholismus a které mají jinou morfologii a atypický klinický průběh (3,4).

KLASICKÁ (DĚTSKÁ) PIGN

Během klasického (dětského) průběhu PIGN, má pacient infekci (často mírnou faryngitidu), která se spontánně nebo při léčbě antibiotiky upraví. Po různě dlouhé době, obvykle během 4-15 dnů od začátku infekčních projevů, se objeví hematurie s proteinurií. V té době infekce je kompletně nebo téměř kompletně zhojená a termín postinfekční GN je tedy velmi výstižný.

Klinická prezentace je velmi variabilní, od asymptomatických případů, přes mikroskopickou hematurii k plně vyvinutému nefritickému syndromu, proteinurii, která může být nefrotická, hypertenzi a někdy i akutnímu selhání ledvin.

Imunofluorescence

V diagnostickém algoritmu je na 1. místě imunofluorescence (IF) s IgG a C3 pozitivními granulárními depozity podél kapilární stěny. Postižení je difúzní, globální, granula jsou hrubá, nestejnoměrně velká a často segmentálně akumulovaná (obr. 1). Některé případy mohou mít predominantně nebo pouze C3 pozitivní depozita převážně v mesangiu. Má se za to, že to jsou případy bioptované později v průběhu GN, tzv. resorbující se léze.

Světelná mikroskopie

Ve světelné mikroskopii je postižení glomerulů difúzní a glomeruly mají obvykle stejný stupeň postižení. Jsou zvětšené se zvýšenou mesangiální a endokapilární buněčností, často se skupinami polynukleárů v dilatovaných kapilárních kličkách. V některých případech mohou být viditelná depozita (obr. 2, 3). Většinou nejsou nekrózy ani srpky. Výjimečné případy se srpky jsou diagnosticky komplikované, protože je velmi obtížně interpretovat IF v kolabovaných glomerulech pod srpky.

Obvykle téměř není zánět v intersticiu, což dobrý diagnostický znak, který především u forem se srpky pomůže v odlišení od ANCA pozitivní GN, která má prakticky vždy zánětlivě postižené i intersticium. Cévy nevykazují změny v souvislosti s PIGN, ale vaskulární patologie je pravidlem u dospělých, kde je součástí stárnutí, hypertenze, projevů DM atd.

Elektronová mikroskopie

V ultrastruktuře jsou typická depozita subepiteliálně (tzv. humps), na rozdíl od depozit ve stejné lokalizaci při membranózní GN, není reakce glomerulární bazální membrány (GBM) (obr. 4). Depozita jsou hojná během prvních 2 týdnů, vymizí velmi rychle obvykle do 6 týdnů od začátku onemocnění. V pozdějších fázích onemocnění mohou být depozita v mesangiu a intramembranózně.

Patogeneze není zcela objasněná, předpokládá se, že jde o imunitně zprostředkované onemocnění. Situaci komplikuje to, že neexistuje vhodný zvířecí model, který by měl podobné morfologické projevy (s četnými polynukleáry a humps depozity). Nicméně obecný souhlas předpokládá, že v době časné infekce se streptokokové antigeny dostanou do krevního oběhu a usídlí se v ledvinách. Pro tento typ antigenu je výhodné mít kladný náboj (GBM je záporně nabitá), nejpravděpodobnějším kandidátem je kladně nabitý pyrogenní exotoxin B. Antigen a také malé molekuly IgG snadno projdou GBM. Tato představa také vyhovuje zkušenosti, kdy víme, že humps jsou detekovány pouze v časných fázích onemocnění. Později, když se plně vyvinou protilátky, jejich velké množství nedovolí antigenům uniknout ze séra a usadit v glomerulu, daleko pravděpodobnější je vytvoření cirkulujících imunokomplexů v séru, které nedokáží projít strukturou GBM a obvykle nejsou v glomerulech deponovány nebo jen ojediněle zůstávají subendoteliálně (5).

Diferenciální diagnóza

V diferenciální diagnóze je membranózní GN, lokalizace depozit včetně IF je stejná. Vodítkem je nepravidelná velikost depozit u PIGN a proliferace ve světelné mikroskopii.

Nejdůležitější diferenciální diagnóza zahrnuje proliferativní GN s monoklonálními depozity. Tyto GN byly v nedávné minulosti často klasifikovány popisně, obvykle jako imunokomplexové GN nejistého zařazení. V IF mají pozitivní IgG, C3 a často i C1q. Velmi důležité je rozpoznat restrikci lehkého řetězce, která představuje klíč k diagnóze. U GN s monoklonálními depozity bude pozitivní izolovaně jen jeden z lehkých řetězců, buď kappa (což je častější) nebo pouze lambda, ne oba řetězce jako u PIGN. Pokud je restrikce řetězce, vždy je nutno doplnit podtřídy IgG (IgG1, IgG2, IgG3 a IgG4). U GN s monoklonálními depozity bude pozitivní pouze 1 podtřída, nejčastěji IgG3, která je nejvíce nefrotoxická.

Další důležitou kategorií, která vstupuje do diferenciální diagnózy je C3 nefropatie.Plně vyvinuté případy v časném průběhu choroby nejsou problémem, ale později v průběhu hojení začnou obě choroby sdílet morfologické znaky a u některých pacientů s protrahovaným hojením může dojít k manifestaci poruchy regulace alternativní cesty komplementu a morfologickým projevům neodlišitelným od C3 nefropatie. V těchto případech se překrývá nejen morfologie, ale též patofyziologie. Podstatou problému je dlouhodobá aktivace C3 frakce komplementu. C3 je klíčovou komponentou, kde se setkávají všechny 3 cesty aktivace komplementu, který je naší vrozenou a velmi efektivní obranou proti infekčním agens. Klasická cesta se spouští tam, kde jsme se s infekcí již setkali a máme protilátky, lektinová cesta funguje u infekcí, které potkáváme poprvé; a alternativní cesta útočí proti všemu cizorodému, co nemá specifickou antikomplementovou ochranu. Všechny 3 cesty se setkají při aktivaci centrální frakce komplementu, kterou je C3. Aktivace C3 spouští vlastní velmi účinný nástroj destrukce buněčné membrány, kterým je tzv. membrane attack complex. Klasická PIGN má obvykle nízké hodnoty C3 (C1q a C4 bývají normální), to znamená, že klasická ani lektinová cesta se procesu neúčastní. Nedávno Sethi a kol. z Mayo Clinic publikovali 11 pacientů s pomalu se rezorbující atypickou PIGN a 10 z nich mělo prokázanou poruchu regulace alternativní cesty komplementu (6). Proto upozornili na paralelu mezi atypickým HUS a atypickým průběhem PIGN. Obě choroby spouští infekce, která odkryje poruchu regulace alternativní cesty komplementu a tato abnormalita nakonec ovlivňuje progresi onemocnění.

IgA-DOMINANTNÍ PIGN DOSPĚLÝCH

Během posledních dekád se ve vyspělých zemích kompletně změnila epidemiologie PIGN. U dětí incidence onemocnění významně poklesla. Zatímco počet případů se nápadně zvýšil mezi dospělými, zvl. staršími lidmi, u kterých se projevuje progresivním zhoršením funkce ledvin nebo akutním selháním (7). Vedle rizikových faktorů, kterými jsou DM a pravidelná konzumace alkoholu, dalším velmi důležitým faktorem je i samotný věk nad 65 let (8). Před 40 lety bylo pouze 4 - 6 % dospělých mezi pacienty s PIGN, ve srovnání se současností, kdy u pacientů přes 65 let jde o 34 % případů (4). Stejně tak došlo k proměně infekčních agens. Stafylokoky a infekce gram - negativními bakteriemi jsou daleko běžnější než streptokoky a současně většina stafylokokových infekcí je ze skupiny methicilin rezistentních. Onemocnění působí diagnostické potíže v klinice, kde známky infekce u dospělých a zvl. starých lidí jsou často nespecifické, bez teplot a také bez laboratorních známek infekce. V takových případech bývá infekce skrytá a není výjimečné, že k jejímu rozpoznání dojde až po biopsii ledviny. Laboratorní znaky používané u dětí (hematurie a proteinurie) se u dospělých vyhodnocují obtížněji, protože téměř vždy doprovázejí projevy DM nefropatie nebo pokročilejší vaskulární nefrosklerózu. Navíc u starého člověka může být onemocnění dále maskováno tím, že v klinice dominují příznaky dekompenzace srdečního selhání díky náhle vzniklé retenci tekutin při akutní GN.

Imunofluorescence

Ve fluorescenci je pozitivní C3 v mesangiu i na periferii (tj. podél GBM) v měnlivé intenzitě a v nepravidelném rozložení, prakticky ve všech případech. Současně je pozitivní ve stejné lokalitě IgA, což může vést k zařazení onemocnění jako IgA GN (a dříve tak určitě část případů zařazena byla). V poslední době se začal používat termín IgA-dominantní akutní postinfekční GN. Znak, který může napomoci rozpoznání této varianty PIGN, je nepravidelné rozložení depozit a především jejich periferní lokalizace, která je u IgA GN vzácná (obr. 5). A také to, že lambda, která obvykle dominuje u IgA GN, zde nemá predominanci. Někdy je v IF také IgG ve stejné lokalitě jako IgA a může být ve stejné nebo nižší intenzitě. C1q je negativní.

Světelná mikroskopie

Ve světelné mikroskopii morfologii komplikují vaskulární změny (včetně souvisejících změn glomerulů), které pravidelně doprovázejí vyšší věk. Navíc tento typ GN má obvykle mesangioproliferativní rysy a endokapiární proliferace je prakticky vždy fokální, což vede ke značným interpretačním problémům (obr. 6).

Elektronová mikroskopie

EM může být klíčem k diagnóze, ale i zde je třeba vědět, že typické „humps“ se ve většině případů nenajdou. Depozita zde bývají skoro vždy v těsné blízkosti mesangia v záhybech kapilárních kliček (obr. 7).

Diferenciální diagnóza

V diferenciální diagnóze je především IgA GN. Pečlivé vyhodnocení IF je základem správné diagnostické rozvahy. Nepravidelně rozložená granula IgA podél kapilárních kliček, spolu se stejnou intenzitou kappa a lambda jsou vždy podezřelá z IgA-dominantní PIGN. To, že pacient nemá známky infekce, by nemělo být vylučovacím kriteriem diagnózy. Pátrání po zdroji skryté infekce může občas zachránit pacientovi život, protože běžně používané steroidy vedly v několika případech k rychlému rozvoji život ohrožující sepse (5). Několik studií v poslední době potvrdilo, že PIGN u dospělých není benigní onemocnění a že kompletní normalizaci ledvinných funkcí dosáhne méně než polovina dospělých a jen 22 % seniorů (9).

ZÁVĚR

Epidemiologie PIGN se během posledních několika dekád velmi změnila a u nás postihuje především dospělé pacienty ve vyšších věkových kategoriích, zvláště diabetiky. Spolu se změnou ve věkovém rozložení došlo ke změně ve spektru infekčních agens, která se podílejí na vzniku PIGN, kde místo streptokoků se stále častěji setkáváme se stafylokoky a gram negativními bakteriemi. Pro atypickou formu PIGN u dospělých se používá označení IgA dominantní PIGN a protože morfologické znaky této jednotky se překrývají z části s IgA GN a z části s C3 nefropatií, diagnostika této formy GN není jednoduchá. IgA-dominantní PIGN je potencionálně léčitelné onemocnění, které ale, pokud není rozpoznáno, snadno vede u starších pacientů k trvalému zhoršení funkce nebo k nevratnému selhání ledvin.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena: MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Eva Honsová, Ph.D.

Pracoviště klinické a transplantační patologie Transplantcentrum IKEM

Vídeňská 1958/9,

140 21 Praha 4

e-mail: eva.honsova@ikem.cz