ANCA-asociované vaskulitidy pohledem klinika

Vaskulitidy jsou heterogenní skupinou onemocnění obecně charakterizovaných zánětlivým postižením cévní stěny a poškozením cév vedoucím k poruše perfuze jimi zásobených tkání a orgánů. Kromě orgánově specifických projevů jsou přítomny často také celkové, nespecifické, tzv. „chřipkovité“ příznaky (únava, nevýkonnost, bolesti kloubů a svalů, subfebrilie až febrilie, hubnutí), pravidelně bývají zvýšené laboratorní zánětlivé ukazatele (CRP, FW).

Jednotlivé vaskulitidy se mezi sebou liší typickým (věkovým i geografickým) výskytem, etiopatogenezí, klinickým obrazem, predilekčním postižením orgánů i vhodnou léčbou. Pokud je známá etiologie onemocnění, jedná se o vaskulitidy sekundární, u většiny vaskulitid ale příčina není dosud objasněna (primární, idiopatické vaskulitidy). Primární vaskulitidy patří mezi vzácná onemocnění, jejichž závažnost kolísá od relativně nezávažných, lokalizovaných forem po akutní, bezprostředně život ohrožující stavy, mnohdy s multiorgánovým postižením.

Názvosloví vaskulitid bylo naposledy upraveno v roce 2012 na základě konsenzu konference konané v Chapel Hillu (CHCC 2012 – Chapel Hill Consensus Conference, 1). Podle CHCC 2012 jsou vaskulitidy tříděny na základě typu a kalibru postižených cév na vaskulitidy velkých, středních a malých cév; viz tabulka č. 1. (1-3). Vaskulitidy malých cév se pak ještě dále dělí na imunokomplexové vaskulitidy, zahrnující např. IgA vaskulitidu (dříve nazývanou Henoch-Schönleinova purpura), a ANCA asociované vaskulitidy, které jsou hlavní náplní tohoto přehledového článku.

ANCA-asociované vaskulitidy – definice, klasifikace a etiopatogeneze

ANCA (AntiNeutrophil Cytoplasmic Antibody, protilátky proti cytoplazmě neutrofilů) asociované vaskulitidy (AAV) jsou vzácná systémová zánětlivá autoimunitní onemocnění s udávanou incidencí v Evropě 10-20 nových případů/milión obyvatel/rok. Jedná se o nekrotizující vaskulitidy malých až středních cév bez (nebo jen s velmi malým množstvím) imunodepozit. Jak již název napovídá, AAV jsou obvykle spojené s výskytem ANCA protilátek, ale negativita protilátek diagnózu zcela nevylučuje. ANCA protilátky mohou být u AAV namířeny proti proteináze 3 (PR3-ANCA), pak v imunofluorescenci v imunologickém vyšetření obvykle vykazují cytoplasmatický typ fluorescence (c-ANCA), nebo je cílovým antigenem myeloperoxidáza (MPO-ANCA) a typ imunofluorescence je perinukleární (p-ANCA). Zatímco dříve se pro stanovení ANCA protilátek využívala jako první metoda nepřímé imunofluorescence s výsledkem zařazujícím do skupiny (c-ANCA nebo p-ANCA), dnes se doporučuje u AAV stanovit přímo protilátky PR3-ANCA nebo MPO-ANCA pomocí antigen-specifického imunoassay (nejčastěji ELISA nebo CLIA metoda) a až pokud jsou touto metodou ANCA negativní, doplnit imunofluorescenční stanovení (3-5).

Tab. 1. Názvosloví vaskulitid podle konference v Chapel Hill (CHCC) z roku 2012 (upraveno podle 1).

Mezi AAV jsou rozlišovány tři následující klinicko-patologické jednotky: granulomatóza s polyangiitidou (GPA, dříve známá pod názvem Wegenerova granulomatóza), častěji PR3-ANCA pozitivní; mikroskopická polyangiitida (MPA), častěji MPO-ANCA pozitivní; a (nejvzácnější) eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA, dříve syndrom Churga a Straussové), častěji MPO-ANCA pozitivní, ale až v polovině případů ANCA negativní. Definice jednotlivých forem AAV podle konsenzu konference v Chapel Hillu jsou uvedeny v tabulce č. 2 (1). Přestože definice se zdají jednoznačné, klinické příznaky mnohdy splývají a rozlišení zejména GPA od MPA v klinické praxi nemusí být jednoduché, navíc se klinický obraz může v průběhu času měnit, zatímco typ ANCA protilátek zůstává neměnný. Bylo také prokázáno, že typ ANCA protilátek má těsnější vztah ke genetickému pozadí ANCA-asociovaných vaskulitid než zařazení do diagnostické jednotky (6) a souvisí lépe i s prognózou pacienta (5). Agresivnější průběh a vyšší riziko relapsu mají PR3-ANCA pozitivní pacienti, proto je často preferováno prosté rozdělení na PR3-ANCA-asociované a MPO-ANCA asociované vaskulitidy (7). V roce 2022 byla publikována dlouho očekávaná nová klasifikační kritéria pro jednotlivé ANCA-asociované vaskulitidy, která největší bodovou váhu pro rozlišení forem onemocnění rovněž přisuzují příslušnému typu ANCA protilátek (8-10).

Etiopatogenetické mechanismy nebyly u AAV dosud do úplných detailů objasněny, ale tak jako u jiných autoimunitních onemocnění se zřejmě kombinuje podíl genetické predispozice a spouštěcích faktorů zevního prostředí. Dále se účastní poruchy autotolerance a regulace imunitního systém, mediátory akutního zánětlivého poškození a patologická odpověď na akutní poškození (11). Mezi nejčastěji zmiňované faktory zevního prostředí patří infekce (zejména nosičství Staphylococcus aureus), některé drogy nebo léky (kokain, propythiouracil) či expozice inhalačním částicím s obsahem křemíku (12). Přestože genetický podklad onemocnění není u AAV dominantním faktorem, výsledky celogenomové analýzy (GWAS, genome-wide association study) odhalily genetický podklad, který se lišil u PR3-ANCA a MPO-ANCA asociované vaskulitidy. S HLA-DP, geny pro α1-antitrypsin (SERPINA1) a proteinázu 3 (PRTN3) byly asociované případy s PR3-ANCA pozitivní vaskulitidou, zatímco pozitivita MPO-ANCA byla asociována s HLA-DQ (6).

Klinický obraz a diagnostika AAV

AAV bývají nejčastěji diagnostikovány v 5.–7. životní dekádě, ale vyskytnout se mohou v kterémkoli věku, s téměř rovnoměrným zastoupením obou pohlaví. V různých souborech se 1020 % nemocných udává ve věkové kategorii pod 25 let a dalších 25 % případů představují pacienti nad 75 let. V Evropě platí, že výskyt PR3-ANCA typu protilátek a vaskulitidy je častější v severní Evropě, zatímco výskyt MPO-ANCA asociované vaskulitidy roste směrem k jihu (13).

Onemocnění může v principu postihovat prakticky každý orgán v těle, ale nejčastější bývá postižení horního a dolního dýchacího traktu, plic a ledvin. V klinickém obraze AAV mohou dominovat typické „granulomatózní“ projevy (postižení ORL oblasti, plicní noduly, retro-orbitální granulomy, pachymeningitida) s vyšším rizikem relapsu a menším rizikem bezprostředně život-ohrožujících projevů, nebo projevy čistě „vaskulitické“ (glomerulonefritida, krvácení do plic, mononeuritis multiplex, skleritida) s menším rizikem relapsu a vyšším rizikem mortality (14). V praxi se ale často setkáváme s rozličnými manifestacemi na přechodu mezi těmito krajními fenotypy. U EGPA je častým projevem také astma.

Tab. 2. Definice AAV podle konsenzu konference v Chapel Hill (CHCC) z roku 2012 (upraveno podle 1).

Typické projevy, které by (spolu s nespecifickými, chřipkovitými, projevy a elevací zánětlivých markerů) měly vzbudit podezření na AAV, jsou vyjmenovány v tabulce č. 3 (2, 4). Nejčastějším bezprostředně život ohrožujícím akutním projevem je pulmo-renální syndrom s krvácením do plic a rychle progredující glomerulonefritidou.

V rychlé diagnostice AAV hraje dominantní roli stanovení ANCA protilátek, jejichž pozitivita spolu s typickým klinickým obrazem postačuje pro stanovení diagnózy AAV (15,16). Při podezření na rychle progredující glomerulonefritidy je kromě ANCA protilátek obvykle doplněno i stanovení protilátek proti glomerulární bazální membráně (anti-GBM), které mohou svědčit pro daleko vzácnější anti-GBM chorobu, ale až u 5 % pacientů s AAV se mohou ANCA a anti-GBM protilátky vyskytovat společně (17). Opakované stanovení ANCA protilátek má důležitý význam pro sledování pacienta a hodnocení aktivity onemocnění, ale samotná pozitivita či nárůst hladin ANCA protilátek by bez příslušného klinického doprovodu neměly vést ani ke stanovení diagnózy, ani k rozhodnutí o změně terapie (15,16).

Při úvodním vyšetření pacienta se suspekcí na AAV dále doplňujeme zobrazovací metody (RTG nebo CT), vyšetření příslušnými specialisty (ORL, oční, aj.) a event. další pomocné vyšetřovací metody (např. elektromyografie). Diferenciálně diagnosticky vylučujeme zejména infekce, jiná systémová autoimunitní a nádorová onemocnění. Je vhodné připomenout, že včasné stanovení diagnózy vaskulitidy a zahájení příslušné terapie je pro prognózu pacienta zcela zásadní (15,18).

Biopsie může sloužit k definitivnímu potvrzení diagnózy AAV, vyloučit jiné diagnózy, napomoci klasifikaci onemocnění, posoudit míru chronicity a pomoci i odhadu prognózy pacienta. Dle doporučení je biopsie stále zlatým standardem v diagnostice AAV a provádět by se měla, pokud to stav pacienta a typ postižení umožňují. V žádném případě by však čekání na provedení nebo výsledek biopsie nemělo způsobit odklad zahájení terapie (3,15,16).

Při indikaci k biopsii je třeba zvážit její dostupnost, předpokládanou výtěžnost a rizika. Obecně se nedoporučuje provádět biopsii z orgánu, který nejeví klinické známky aktivní vaskulitidy. Přestože je biopsie ledvin invazivním výkonem, její riziko je v dnešní době relativně nízké a výtěžnost vysoká, a tak u pacientů s aktivním močovým nálezem a/nebo rychle progredující renální insuficiencí bývá biopsie ledviny metodou volby. Typickým bioptickým nálezem u AAV s postižením ledvin je tzv. pauci-imunní nekrotizující glomerulonefritida se srpky různého stáří a odpovídajícím postižením intersticia. Pokud onemocnění trvá více týdnů, v morfologii se objeví segmentální nebo objemné sklerotizace glomerulů (obr. 1,2). Pauci-imunní odráží minimální až zcela negativní nález v imunofluorescenčním vyšetření. Negativní jsou detekce imunoglobulinů, komponent komplementu i lehké řetězce. Vaskulitida může být dále zastižena mimo glomeruly, nejčastěji jsou postiženy arterioly v hilech glomerulů, postiženy mohou být i další cévy ve tkáni. Ve výjimečných případech jsou postiženy cévy v intersticiu, bez postižení glomerulů. Vaskulitidu doprovází smíšená zánětlivá celulizace v intersticiu a alterace epitelu tubulů.

Tab. 3. Příznaky a projevy vedoucí k podezření na AAV (upraveno podle 4).

Obr. 1. Časná fáze AAV s nekrózami (červeně) a navazujícím epitelovým srpkem. Zbývající segmenty glomerulu mají normální morfologii. Nekrózy a epitelové srpky jsou součástí morfologie, kterou lze terapeuticky ovlivnit. (doc. MUDr. Eva Honsová, Ph.D., Unilabs, Praha).

Obr. 2. Pokročilá AAV, zaniklé sklerotické glomeruly s destrukcí Bow. pouzdra. Sklerotické glomeruly představují nevratnou terapeuticky neovlivnitelnou změnu. Časový úsek od epitelového srpku ke sklerotickému glomerulu je zřejmě 3-4 týdny. Proto je rychlá diagnóza velmi důležitá. (doc. MUDr. Eva Honsová, Ph.D., Unilabs, Praha).