Autozápalový proces v patogenéze generalizovanej pustulárnej psoriázy a perspektívy jej cielenej liečby

Súhrn

Dysregulovaný zápalový proces zohráva významnú úlohu nielen pri rozvoji chronickej plakovej psoriázy, ale je aj hlavným patogenetickým mechanizmom pri vzniku generalizovanej pustulárnej psoriázy a ďalších zriedkavých pustulárnych foriem choroby. Kľúčovými hráčmi v tomto procese sú cytokíny interleukín (IL)-1β, IL-6, faktor nekrotizujúci nádory (TNF), IL-12/23, IL-17A a najmä IL-36. Príčinou ich nadmernej aktivity alebo tvorby sú u niektorých pacientov s generalizovanou pustulárnou psoriázou mutácie v génoch, ktoré kódujú molekuly podieľajúce sa na inhibícii pôsobenia IL-36 (IL-36Ra) alebo na vnútrobunkovej zápalovej signalizácii (CARD14, AP1S3). Poznatky o patologickej úlohe zápalových cytokínov pri vzniku pustulárnych foriem psoriázy našli svoje uplatnenie aj v ich biologickej liečbe pomocou monoklonových protilátok, ktoré neutralizujú pôsobenie IL-12/23, IL-17A, TNF či IL-1β. Ako nádejné sa ukazujú aj monoklonové protilátky proti receptoru pre interleukín 36, ktoré už majú úspešne za sebou prvé fázy klinických skúšok a momentálne sa testuje ich dlhodobá účinnosť, bezpečnosť a tolerovateľnosť.

Klíčová slova:

autozápalová choroba – biologická liečba – generalizovaná pustulárna psoriáza – interleukín 36 – spesolimab

ÚVOD

Autoimunitné choroby sú prototypom patologických stavov, pri ktorých imunitný systém pacienta cielene napáda vlastné tkanivá v dôsledku straty schopnosti buniek adaptívnej zložky imunity tolerovať vlastné antigény. V posledných rokoch pribudli poznatky aj o ďalšej skupine imunitne podmienených chorôb s prívlastkom „auto“. Tieto tzv. autozápalové choroby sa líšia od autoimunitných predovšetkým tým, že rozhodujúcu úlohu v ich patogenéze zohrávajú mechanizmy prirodzenej imunity v podobe abnormálnej aktivácie zápalového procesu. Hranica medzi oboma skupinami chorôb však nie je ani zďaleka jednoznačná a v mnohých prípadoch sa na vzniku konkrétnej choroby podieľajú spoločne autoimunitné aj autozápalové mechanizmy [1, 2]. Jedným z takýchto príkladov je aj psoriáza, čo je chronická zápalová choroba kože vyznačujúca sa abnormálnou diferenciáciou a proliferáciou keratinocytov a infiltráciou postihnutej kože rôznymi populáciami leukocytov v dôsledku aktivácie mechanizmov adaptívnej a prirodzenej imunity [3].

Psoriáza je vo svojej podstate heterogénna skupina patologických stavov, u ktorých sa podiel autoimunitných a autozápalových procesov na ich rozvoji líši v závislosti od klinického podtypu choroby [2, 4]. Najčastejšou a najznámejšou formou choroby je chronická plaková psoriáza (psoriasis vulgaris – PV), ktorá postihuje približne 2–3 % kaukazoidnej populácie a prejavuje sa tvorbou charakteristických vyvýšených a dobre ohraničených ložísk zapálenej kože so striebristým ošupovaním [5]. V patogenéze tejto formy psoriázy dominuje autoimunitný proces vznikajúci na podklade komplexnej interakcie množstva genetických, epigenetických a environmentálnych faktorov. Rozpoznanie autoantigénov exprimovaných najmä na keratinocytoch a následná aktivácia autoreaktívnych pomocných (Th) a cytotoxických T-lymfocytov (Tc), ale aj prirodzených lymfoidných buniek (ILC), NKT-lymfocytov a ďalších buniek imunitného systému vedú k tvorbe viacerých cytokínov, ktoré pôsobia priamo na keratinocyty a zodpovedajú za vznik zápalu a charakteristických zmien v epiderme a derme [5–8]. Poznatky o rozhodujúcej úlohe imunitného systému pri rozvoji plakovej psoriázy našli svoje uplatnenie aj v jej liečbe, ktorej neoddeliteľnou súčasťou sa stali biologické preparáty (monoklonové protilátky a fúzne proteíny) neutralizujúce pôsobenie kľúčových cytokínov, ako sú interleukín (IL)-12/23, faktor nekrotizujúci nádory (TNF) a IL-17A [7]. Na opačnom konci psoriázového spektra sa nachádza pustulárna psoriáza (PP) a jej jednotlivé subtypy, ktoré sa v mnohých ohľadoch výrazne líšia od klasickej plakovej psoriázy a môžu sa preto považovať za samostatnú klinickú entitu [8, 9].

Cieľom tohto článku je predostrieť čitateľom aktuálne poznatky o imunopatogenéze generalizovanej pustulárnej psoriázy (GPP), čo je vzácna, ale klinicky najzávažnejšia forma psoriázy. Na nasledujúcich stranách sa okrem iného zameriavame najmä na úlohu autozápalového procesu a kľúčových cytokínov pri jej rozvoji, ale pozornosť venujeme aj prehľadu súčasných a perspektívnych možností cielenej liečby s dôrazom na biologickú liečbu GPP pomocou monoklonových protilátok.

PUSTULÁRNA PSORIÁZA A JEJ SUBTYPY

GPP je zriedkavá multisystémová choroba charakterizovaná tvorbou sterilných subkorneálnych pustúl, ktoré vznikajú na erytematóznom podklade a postihujú rozsiahle plochy kože [10–12]. V kaukazoidných populáciách sa vyskytuje u približne jedného až dvoch z milióna obyvateľov, pričom u žien je o niečo častejšia ako u mužov [9, 10, 13]. U dvoch tretín pacientov s GPP sa stretávame s akútnym rekurentným priebehom charakterizovaným náhlym vznikom erytematóznych plakov s difúznym výsevom pľuzgierov veľkosti špendlíkovej hlavičky, ktoré môžu splývať do rozsiahlych, hnisom vyplnených ložísk, označovaných aj ako „jazerá hnisu“. Postihnuté môžu byť aj nechty (subunguálne pustuly), jazyk (fisúry, geografický jazyk) a sliznica oči a úst [9, 14, 15]. Pri tomto subtype GPP, známom aj ako von Zumbuschova choroba, je postihnutá koža citlivá až bolestivá na dotyk a kožné prejavy bývajú sprevádzané systémovými prejavmi zápalu, ako je vysoká horúčka, zimnica, vyčerpanie, bolesť hlavy, nevoľnosť či nechutenstvo [15, 16]. V najťažších prípadoch sa môžu objaviť aj život ohrozujúce infekčné, zápalové, metabolické, hemodynamické a termoregulačné poruchy a komplikácie v dôsledku narušenia epidermovej bariéry, ako napr. sepsa, akútne renálne zlyhanie, akútne kongestívne zlyhanie srdca či syndróm akútnej respiračnej tiesne. K ďalším možným prejavom a komplikáciám patria artralgia, myalgia, intersticiálna pneumonitída, uveitída, tetánia, delírium, príznaky podráždenia tráviaceho traktu a cholestatická žltačka v dôsledku neutrofilovej cholangitídy [9, 10, 12, 14, 15].

Akútna GPP vzniká prevažne v tretej až piatej dekáde života, ale môže sa objaviť aj v detskom či dokonca dojčenskom veku [9, 12, 13, 17]. Infantilná/juvenilná GPP máva často miernejší priebeh so spontánnym odznením prejavov, dlhodobou remisiou a prejavmi pripomínajúcimi anulárnu GPP, čo je subakútna forma choroby charakterizovaná chýbajúcimi alebo len miernymi systémovými prejavmi zápalu a progredujúcimi erytematóznymi ložiskami s tvorbou pustúl na ich okrajoch [9, 15]. Akútny priebeh so systémovými prejavmi má aj GPP vznikajúca počas tehotenstva, ktorá je známa pod starším názvom impetigo herpetiformis (IH) a spája sa so zvýšeným rizikom insuficiencie placenty, predčasného pôrodu, potratu či fetálnych abnormalít [18].

Okrem GPP sa stretávame aj s lokalizovanými formami pustulárnej psoriázy, ktoré zahŕňajú palmoplantárnu pustulárnu psoriázu (PPP) charakterizovanú výsevom pustúl na dlaniach a chodidlách, a acrodermatitis continua (AC), čo je extrémne vzácna forma choroby vyznačujúca sa tvorbou pustúl na prstoch rúk a nôh a na nechtových lôžkach [10, 19, 20]. Oba menované typy pustulárnej psoriázy sa síce nespájajú so systémovými prejavmi zápalu a rozsah postihnutia kože je pri nich pomerne malý, napriek tomu ale ide aj vzhľadom na umiestnenie lézií o závažné choroby s výrazným negatívnym dopadom na kvalitu života pacientov, porovnateľným so stredne závažnými až ťažkými formami chronickej plakovej psoriázy [21, 22].

V histopatologickom obraze GPP dominujú známky intenzívnej zápalovej odpovede s výraznou infiltráciou papilárnej dermy a epidermy neutrofilmi, ktoré vytvárajú charakteristické subkorneálne spongiformné (Kogojove) pustuly. Prítomné bývajú aj Munroove mikroabscesy, papilárny a epidermový edém, hyperplázia suprapapilárnych kapilár, perivaskulárna infiltrácia dermy mononukleárnymi leukocytmi a známky abnormálnej proliferácie a diferenciácie keratinocytov, ako je akantóza, hyperkeratóza, parakeratóza a redukcia stratum granulosum [10, 12, 15, 23]. V laboratórnom obraze GPP možno pozorovať známky systémového zápalu, ako je zvýšená sedimentácia erytrocyov, zvýšené hladiny C-reaktívneho proteínu a leukocytóza s neutrofíliou, ďalej hypoalbuminémiu, hypokalciémiu či hypofosfatémiu, prípadne aj abnormálne výsledky pečeňových a renálnych testov a zmeny v lipidovom profile [10, 15].

IMUNITNÝ SYSTÉM V PATOGENÉZE GPP

Etiopatogenéza pustulárnych foriem psoriázy zostáva aj napriek značným pokrokom dosiahnutým v poslednej dekáde stále nedostatočne objasnená. Približne v polovici prípadov GPP a AC a u menej ako pätiny pacientov s PPP sa stretávame aj s prejavmi chronickej plakovej psoriázy, čo naznačuje, že niektoré imunopatogenetické mechanizmy sú spoločné pre rôzne formy a subtypy choroby [9, 10, 12, 13]. Hoci väčšina prípadov GPP je idiopatická, u niektorých pacientov sa dajú vystopovať faktory, ktoré pravdepodobne spúšťajú ataky choroby alebo exacerbujú jej priebeh. K nim patria najmä vírusové, baktériové a mykotické infekcie (cytomegalovírus, Epsteinov-Barrovej vírus, varicella-zoster vírus, streptokoky a iné), niektoré lieky (aspirín, sulfónamidy, lítium, propranolol, ramipril, amoxycilín, penicilín, fenylbutazón, terbinafín, interferón-alfa, morfín a iné), vakcíny (BCG, H1N1), psychoemočný stres, UV-žiarenie, menštruácia, hormonálne a iné zmeny počas tehotenstva a hypokalciémia. Z terapeutického hľadiska je tiež zaujímavá spojitosť medzi vznikom akútnej GPP a náhlym ukončením systémovej liečby kortikosteroidmi alebo cyklosporínom či paradoxný vplyv inhibítorov TNF (napr. infliximabu) a IL-12/23 (ustekinumabu) na indukciu choroby u niektorých pacientov liečených napr. na plakovú psoriázu alebo inú autoimunitnú chorobu [9, 10, 12, 15, 24].

Podobne ako v prípade chronickej plakovej psoriázy je aj pri GPP možné pozorovať zvýšenú expresiu viacerých cytokínov produkovaných Th17 a Th1 lymfocytmi, vrátane IL-17A, IL-23, TNF a interferónu (IFN)-γ. V porovnaní s prvou menovanou je však u GPP zjavná výraznejšia úloha mechanizmov prirodzenej imunity, ktoré sú sprostredkované najmä cytokínmi IL-1β a IL-36 a chemokínmi CXCL8 (IL-8), CXCL1 a CXCL2 [3, 8, 9, 25]. V imunopatogenéze GPP, ale aj lokálnych foriem pustulárnej psoriázy, tak dominuje autozápalový proces s abnormálnou aktiváciou prozápalových signalizačných kaskád [25]. Dnes je už zrejmé, že kľúčovými hráčmi pri vzniku choroby sú samotné keratinocyty. Hoci ich primárnou funkciou je vytvárať mechanickú bariéru proti agensom z vonkajšieho prostredia, o nič menší význam nemá ani ich úloha pri obranných reakciách prirodzenej imunity a rozvoji zápalu. Pre tieto účely keratinocyty exprimujú viaceré vzorkové receptory (pattern recognition receptors – PRR), ktoré dokážu zachytiť prítomnosť ligandov pochádzajúcich z patogénnych mikroorganizmov a poškodených buniek, ako aj receptory pre cytokíny produkované bunkami imunitného systému (IL-17, IL-22, TNF, IFN-γ, IL-36) [26]. Výsledkom stimulácie vzorkových a cytokínových receptorov je popri indukcii tvorby antimikrobiálnych peptidov (katelicidínov, β-defenzínov, S100 proteínov) aj aktivácia signalizačných dráh zodpovedných za indukciu tvorby prozápalových cytokínov a chemokínov, ako sú IL-1β, IL-6, TNF, IL-36, CXCL8, CXCL1, CXCL2, CXCL10, CCL2, CCL3, CCL5 a CCL20. Tieto sú potrebné pre spustenie a udržiavanie lokálnej (a prípadne i systémovej) zápalovej reakcie a prísun leukocytov do postihnutého ložiska (obr. 1) [3, 24, 27].

Jedným z kľúčových cytokínov produkovaným keratinocytmi, fibroblastmi, endotelovými bunkami, makrofágmi, lymfocytmi, Langerhansovými bunkami a dendritovými bunkami v koži v odpovedi na rôzne exo- aj endogénne stresové stimuly a prozápalové signály je interleukín 36 [27, 28]. V skutočnosti ide o skupinu cytokínov, ktorej štyria existujúci zástupcovia IL-36α, IL-36β, IL-36γ a receptorový antagonista IL-36Ra sú kódovaní génmi nachádzajúcimi sa v tesnej blízkosti na chromozóme 2 [27]. Jednotlivé izoformy IL-36 sú členmi IL-1 cytokínovej rodiny a podobne ako jej najznámejší člen IL-1β sa tiež syntetizujú ako prekurzorové proteíny s minimálnou funkčnou aktivitou, ktoré sa na svoju premenu na plne aktívnu biologickú formu musia rozštiepiť pôsobením špecifických proteáz [3, 29]. V prípade IL-36 sa tak deje v extracelulárnom priestore pôsobením proteáz produkovaných neutrofilmi (elastáza, proteáza, katepsín S a G) alebo samotnými keratinocytmi (katepsín S), vďaka čomu sa aktivita IL-36 zvýši sto až tisícnásobne [30]. Proteázy schopné štiepiť IL-36 sa môžu vyskytovať vo voľnej forme alebo ako súčasť neutrofilových extracelulárnych pascí (neutrophil extracellular traps – NET), ktorých kostru tvoria vlákna nukleových kyselín pochádzajúcich z neutrofilov (obr. 2) [31].

Cytokíny IL-36 sa po svojej aktivácii následne viažu na receptor IL-36R (IL-1Rrp2) v membránach terčových buniek, pričom môžu pôsobiť autokrinne (na keratinocyty, ktoré ich vytvorili) a parakrinne (na iné keratinocyty, makrofágy a dendritové bunky v okolí) [26]. Väzba IL-36α, IL-36β a IL-36γ na receptor vedie k jeho heterodimerizácii s akcesórnym proteínom receptora pre IL-1 (IL-1RAcP) a k následnej indukcii špecifických vnútrobunkových signalizačných dráh sprostredkovaných NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) a MAPK (mitogen-activated protein kinase) [32, 33]. Tieto sú priamo zodpovedné za indukciu expresie génov pre viaceré vyššie spomínané zápalové cytokíny, chemokíny a rastové faktory [3, 29, 34, 35]. Pod ich vplyvom, ako aj pod vplyvom samotného IL-36 migrujú do ložiska neutrofily, monocyty, dendritové bunky a lymfocyty a dochádza k ich aktivácii. Neutrofily zodpovedajú za vznik mikroabscesov, pustúl a tvorbu IL-17A, zatiaľ čo makrofágy a dendritové bunky tvoria cytokíny (IL-1β, TNF, IL-6, IL-36) a chemokíny, ktoré sa podieľajú na ďalšej amplifikácii zápalového procesu. Na ňom sa do určitej miery zúčastňujú aj aktivované pomocné T lymfocyty (Th17, Th22, Th1), γδ T-lymfocyty a prirodzené lymfoidné bunky (ILC3), ktoré vznikajú pod vplyvom IL-12, IL-23, IL-1β a IL-36 tvorených aktivovanými dendritovými bunkami, makrofágmi a keratinocytmi. Cytokíny IL-17A, IL-22 a IFN-γ sa následne ako produkty aktivovaných T lymfocytov, ILC-buniek, neutrofilov a mastocytov viažu na svoje receptory v membráne keratinocytov a spolu s IL-36 navodzujú ich nadmernú proliferáciu, abnormálnu diferenciáciu a ďalšiu tvorbu zápalových cytokínov, vrátane samotného IL-36, čím sa vytvára akýsi bludný kruh (obr. 1) [3, 9, 27–29, 36, 37]. Väzba IL-36 na svoje receptory na endotelových bunkách a fibroblastoch tiež prispieva k angiogenéze a transmigrácii leukocytov do postihnutej kože [3].

Pôsobenie IL-36 je regulované ďalšími dvoma členmi IL-1 rodiny, ktorí sa dokážu viazať na rovnaký receptor IL-36R, a to prirodzeným antagonistom IL-36Ra a cytokínom IL-38. Ich väzba na IL-36R bráni pripojeniu IL-1RAcP k receptoru a tak vedie k potlačeniu horeuvedených prozápalových signalizačných dráh (viď obr. 2) [28, 33, 38]. Bez dostatočného protizápalového pôsobenia IL-36Ra či IL-38 alebo pri poruchách regulácie vnútrobunkových signalizačných dráh sa aktivita IL-36 vymyká spod kontroly a jeho schopnosť zvyšovať tvorbu zápalových cytokínov sa stáva hlavným mechanizmom zodpovedným za vznik GPP a iných foriem pustulárnej psoriázy [3].

GENETICKÉ DEFEKTY VEDÚCE K VZNIKU GPP

Významnú úlohu pri vzniku abnormalít v signalizácii sprostredkovanej IL-36 a tak aj pri vzniku pustulárnej psoriázy zohrávajú určité genetické faktory, pričom ich identitu sa podarilo čiastočne odhaliť až v poslednom desaťročí. Nadmerná a nekontrolovaná aktivita IL-36 sa u približne tretiny až polovice pacientov s familiárnou aj sporadickou GPP spája s tzv. loss-of-function mutáciami v géne IL36RN, ktorý kóduje prirodzeného antagonistu receptora pre IL-36 (IL-36Ra) [8, 9, 13, 39–44]. Vo väčšine prípadov ide o bodové mutácie, ktoré sa nachádzajú v kódujúcich alebo regulačných oblastiach génu a vedú k čiastočnej (hypomorfné mutácie) alebo úplnej (amorfné mutácie) strate tvorby alebo funkcie IL-36Ra. V dôsledku toho dochádza k nedostatočnej regulácii signalizácie sprostredkovanej IL-36 a následne k zvýšenej tvorbe prozápalových cytokínov a chemokínov v keratinocytoch a makrofágoch [14, 39, 43]. Dedičnosť choroby je autozómovo recesívna (AR), pričom u väčšiny pacientov sa stretávame s homozygotnými mutáciami, t. j. rovnakými mutáciami na oboch chromozómoch. Za menšiu časť prípadov zodpovedajú tzv. zložené heterozygotné mutácie, kedy postihnutý jedinec má na každom z páru chromozómov inú mutáciu [41]. Akútnu GPP spôsobenú genetickými defektami IL36RN s monogénovou AR dedičnosťou označujeme ako syndróm DITRA (deficiency of interleukin-36 receptor antagonist), ktorý podľa najnovšej klasifikácie Medzinárodnej únie imunologických spoločností (IUIS) zaraďujeme medzi primárne imunodeficiencie, a to do skupiny tzv. autozápalových chorôb [45]. V niektorých prípadoch sa podarilo identifikovať aj pacientov s mutáciou IL36RN len na jednom chromozóme, ale aj zdravých jedincov s homozygotnými či zloženými heterozygotnými mutáciami. To naznačuje, že choroba môže mať aj oligogénový základ, kedy pacienti budú mať ešte ďalšiu mutáciu v inom géne alebo génoch, prípadne budú k jej vzniku potrebné aj epigenetické a environmentálne faktory [13, 14, 43, 46].

Geneticky podmienená deficiencia IL-36Ra sa spája so skorším nástupom GPP (niekedy už v rannom detstve a adolescencii), pričom sa dá pozorovať tzv. efekt dávky, t. j. homozygoti a zložení heterozygoti zväčša vyvíjajú chorobu skôr ako heterozygoti a tí zase skôr ako pacienti bez mutácií v IL36RN [12, 13, 43]. Stojí tiež za zmienku, že mutácie v IL36RN sú časté najmä u GPP pacientov bez súbežného výskytu plakovej psoriázy, kým u pacientov s oboma formami psoriázy sú zriedkavejšie [47, 48]. Hoci sa s mutáciami v IL36RN najčastejšie stretávame u pacientov s GPP, postupne pribúdajú aj poznatky o ich úlohe pri vzniku lokalizovaných foriem pustulárnej psoriázy, najmä AC [13, 14, 43].

U pacientov s GPP sa častejšie ako v bežnej populácii vyskytujú aj heterozygotné mutácie v géne CARD14, ktorý kóduje molekulu caspase recruitment domain-containing protein 14 [41, 49, 50]. CARD14 patrí do rodiny proteínov pôsobiacich ako akési molekulové „lešenia“ potrebné na zostavovanie cytoplazmových multiproteínových komplexov, ktoré sú súčasťou vnútrobunkových signalizačných kaskád. Komplex vznikajúci za pomoci CARD14 pôsobí v keratinocytoch ako pozitívny regulátor apoptózy a prozápalovej signalizácie sprostredkovanej NF-κB [12]. Gain-of-function (hypermorfné) mutácie v CARD14 géne spôsobujú abnormálne zvýšenú aktivitu CARD14 a teda aj nadmernú aktivitu NF-κB v keratinocytoch. Keďže tento transkripčný faktor sa podieľa na expresii viacerých zápalových cytokínov a chemokínov a na modulácii diferenciácie a proliferácie keratinocytov, geneticky podmienená porucha pôsobenia CARD14 takto vedie k indukcii zápalovej reakcie a ďalších patologických zmien pozorovaných pri GPP [4, 12, 41]. Podobne, ako tomu bolo v prípade DITRA, aj deficienciu CARD14 zaraďujeme medzi monogénové autozápalové choroby a označujeme názvom CAMPS (CARD14-mediated psoriasis) [45]. Okrem generalizovanej formy choroby sa môžeme s mutáciami v CARD14 stretnúť aj u niektorých pacientov s PPP a pityriasis rubra pilaris, ale aj u zriedkavej familiárnej formy plakovej psoriázy s autozómovo dominantnou formou dedičnosti [14].

Tretí gén, pri ktorom sa našli mutácie spájajúce sa so vznikom nielen GPP, ale aj AC a PPP, je AP1S3. Kóduje adaptorový proteín AP-1 complex subunit s1C, ktorý je v keratinocytoch súčasťou komplexu podieľajúceho sa na cytoplazmovom vezikulárnom transporte proteínov medzi Golgiho aparátom a endozómami [51]. Loss-of-function mutácie v AP1S3 vedú k abnormalitám v transporte vzorkového receptoru TLR3, poruchám autofagocytózy a zvýšenej aktivácii NF-κB a transkripcii génu pre IL-36α [14, 51, 52]. Nedávne pomerne rozsiahle štúdie ukázali, že celkový vplyv AP1S3 a CARD14 mutácií na vznik GPP je v porovnaní s IL36RN mutáciami menej významný [13, 43].

KONVENČNÁ A CIELENÁ LIEČBA GPP

Zriedkavý výskyt GPP, pretrvávajúce medzery v poznatkoch o jej imunopatogenéze, ako aj relatívny nedostatok kvalitných objektívnych údajov o účinnosti jednotlivých preparátov zatiaľ sťažujú zavedenie štandardných postupov pre liečbu tejto zriedkavej dermatitídy. V Spojených štátoch ani v Európe momentálne nie sú dispozícii látky schválené špecificky pre liečbu GPP, a pri jej zvládaní sa tak často riadime usmerneniami platnými pre plakovú psoriázu [16, 53]. Odlišná situácia je v Japonsku, kde boli pomerne nedávno vypracované usmernenia pre diagnostiku a liečbu GPP, vrátane použitia niektorých biologických liečiv [23]. Voľba liečebného postupu by každopádne mala reflektovať stupeň závažnosti choroby a prítomnosť prípadných komplikácií. V rámci komplexnej starostlivosti o pacienta sa v systémovej liečbe akútnej GPP najčastejšie uplatňujú re- tinoid acitretín, cyklosporín A, metotrexát a monoklonová anti-TNF protilátka infliximab [10, 12, 23, 53]. Pri ich nedostupnosti je možné zvážiť aj použitie orálnych kortikosteroidov, ich podávanie by sa však malo riadiť zvýšenou opatrnosťou z dôvodu rizika exacerbácie choroby pri ich rýchlom vysadení [16]. Ako liečivá druhej línie pripadajú do úvahy ďalšie TNF inhibítory (adalimumab, etanercept), ako aj lokálne kortikosteroidy, retinoidy (kalcipotrién), tacrolimus a fototerapia UVA žiarením v kombinácii s psoralénom (PUVA), resp. UVB fototerapia u detí a tehotných žien [10, 12, 18, 53]. Ďalšou možnosťou použiteľnou vo všetkých skupinách pacientov je aj granulocytová/monocytová adsorbčná aferéza [23].

Keďže pri rozvoji GPP zohrávajú centrálnu úlohu narušené mechanizmy prirodzenej imunity s nadmernou aktiváciou zápalovej kaskády, v jej off-label liečbe sa uplatňujú aj ďalšie biologické liečivá neutralizujúce pôsobenie cytokínov IL-1β (anakinra, canakinumab, gevokizumab), IL-6 (tocilizumab), IL-17A (secukinumab, ixekizumab, brodalumab), IL-12/23 (ustekinumab) a IL- -23A (guselkumab) [10, 12, 16]. Nedávne práce, ktoré analyzovali dostupnú literatúru o prípadoch cielenej biologickej liečby GPP a vyhodnocovali jej účinnosť ukázali, že biologické preparáty sa môžu skutočne efektívne používať v liečbe GPP v dospelom veku [9] aj u detí s DITRA [44]. Je zaujímavé, že v oboch vekových skupinách sa ako najúčinnejšie javili monoklonové protilátky proti IL-12/23 a IL-17, kým naopak inhibítory IL-1 sa ukazovali ako menej efektívne [9, 44]. Pozitívne výsledky liečby s niektorými biologickými preparátmi priniesli aj menšie open-label klinické štúdie u japonských pacientov s GPP, konkrétne išlo o adalimumab [54], guselkumab [55], secukinumab [56], ixekizumab [57, 58] a brodalumab [59]. Aj vďaka týmto štúdiám sa dostali v Japonsku uvedené biologiká medzi liečivá odporúčané k liečbe GPP [23].

Ďalšími atraktívnymi terčmi biologickej liečby GPP sa vzhľadom na ich kľúčovú úlohu pri indukcii patologických zmien pochopiteľne stali aj IL-36, resp. ich receptor IL-36R [3]. Prvé fázy klinických skúšok s dvoma takýmito preparátmi už priniesli sľubné výsledky. Spesolimab (BI 655130) je humanizovaná monoklonová protilátka proti IL-36R, ktorá sa v klinickej štúdii fázy 1 na overenie konceptu aplikovala intravenózne siedmim pacientom s GPP v jedinej dávke 10 mg/kg [60]. Závažnosť choroby (tvorba pustúl, erytému a ošupovanie lézií) sa na začiatku štúdie u každého z pacientov kvantifikovala pomocou tzv. Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (GPPGA) skóre v stupnici od 0 do 4, pričom priemerné skóre u pacientov bolo 3 (stredne závažná choroba). Po prvom týždni od podania monoklonovej protilátky dosiahlo skóre 0 alebo 1 (čistá alebo takmer čistá koža) päť pacientov a po štyroch týždňoch všetci siedmi. Pacienti sa hodnotili aj pomocou Generalized Pustular Psoriasis Area and Severity Index (GPPASI) skóre v stupnici od 0 po 72, pričom do konca prvého týždňa došlo k jeho zlepšeniu v priemere o 59 % a po štyroch týždňoch o 80 %. Efekt liečby pretrvával aj po dvadsiatich týždňoch, pričom nezávisel od prítomnosti mutácií v IL36RN. U žiadneho z pacientov sa neobjavili závažnejšie vedľajšie účinky liečby [60, 61]. Spesolimab sa ako perspektívny preparát pre liečbu GPP momentálne testuje v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 2, ktoré vyhodnocujú jeho účinnosť, bezpečnosť a tolerovateľnosť po jednorazovej intravenóznej dávke u pacientov s akútnymi prejavmi GPP [62], respektíve jeho bezpečnosť a účinnosť pri prevencii opätovného vzplanutia choroby v závislosti od rôznych dávok liečiva [63]. Treťou štúdiou je open-label nerandomizovaná štúdia fázy 3, ktorá vyhodnocuje dlhodobú bezpečnosť a účinnosť spesolimabu pri intravenóznej, resp. subkutánnej aplikácii každých šesť týždňov a subkutánnej aplikácii každých dvanásť týždňov [64]. Ako perspektívne sa javí aj použitie spesolimabu v liečbe PPP; momentálne prebiehajú alebo už prebehli multicentrické, dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované štúdie fázy 2 s cieľom vyhodnotiť jeho účinnosť a bezpečnosť pri rôznych subkutánnych [65], resp. intravenóznych dávkach liečiva [66]. Ďalšou humanizovanou monoklonovou protilátkou proti IL-36R je ANB019, ktorej účinnosť a bezpečnosť pri subkutánnej aplikácii každé štyri týždne sa aktuálne testuje v open-label štúdii fázy 2 s pacientmi s GPP [67] a v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 2 s pacientmi s PPP [68].

Ďalším spôsobom inhibície IL-36 by mohlo byť použitie nízkomolekulových inhibítorov neutrofilových a keratinocytových proteáz (katepsínov S a G, elastázy, proteinázy 3), ktoré sú potrebné na premenu IL-36 na jeho bioaktívne formy. Vo fáze predklinických skúšok sa ako sľubné ukázali viaceré takéto látky, ktoré by perspektívne pripadali do úvahy ako lokálne preparáty nielen pre cielenú liečbu pustulárnej psoriázy, ale aj chronickej plakovej psoriázy, pri ktorej sú hladiny IL-36 tiež zvýšené a podieľajú sa na rozvoji zápalového procesu [8, 69, 70].

ZÁVER

Zápalový proces, ktorý sa vymkol spod kontroly, zohráva významnú úlohu pri rozvoji chronickej plakovej psoriázy a je dokonca hlavným patogenetickým mechanizmom pri vzniku pustulárnych foriem choroby. Poznatky o úlohe zápalových cytokínov v tomto procese našli svoje uplatnenie aj v biologickej liečbe týchto zriedkavých podtypov psoriázy, pričom ako najúčinnejšie sa ukazujú monoklonové protilátky neutralizujúce pôsobenie cytokínov IL-12/IL-23, IL-17A a TNF. Identifikácia IL-36 a geneticky podmienenej deficiencie receptorového antagonistu IL-36Ra ako kľúčových faktorov pri rozvoji pustulárnych foriem psoriázy viedla k vývoju nových biologík a preparátov na báze malých molekúl, ktoré by sa v prípade úspešného absolvovania klinických skúšok mohli v nasledujúcich rokoch stať základom novej cielenej liečby GPP a ďalších foriem psoriázy.

Do redakce došlo dne 20. 7. 2020.

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Juraj Javor, PhD.

Imunologický ústav

Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave

Odborárske námestie 14

813 72 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: juraj.javor@fmed.uniba.sk