Kardiorenálny syndróm v kontexte diabetes mellitus

Souhrn

Kardiorenálny syndróm je definovaný ako súčasná porucha funkcie srdca a obličiek, pri ktorej akútna alebo chronická dysfunkcia jedného orgánu môže indukovať akútnu alebo chronickú dysfunkciu orgánu druhého. Z nedávno zavedenej 5-stupňovej klasifikácie kardiorenálneho syndrómu predstavuje 5. subtyp, tzv. sekundárny kardiorenálny syndróm, stav, v ktorom je poškodenie srdcových a obličkových funkcií spôsobené akútnym alebo chronickým systémovým ochorením. Diabetes mellitus reprezentuje chronické systémové ochorenie, ktoré zasahuje do patofyziológie kardiorenálnej osi. Diabetes je dobre známy rizikový faktor kardiovaskulárnych ochorení a u značnej časti diabetických pacientov sa vyvinie aj klinicky relevantná nefropatia. Do poškodenia obličiek alebo srdca sa u diabetu zapájajú hemodynamické abnormality, humorálne faktory, oxidačný stres a endoteliálna dysfunkcia, ako aj spätnoväzobné patofyziologické mechanizmy medzi už vzniknutou kardiálnou alebo renálnou dysfunkciou. V terapii diabetického kardiorenálneho syndrómu sa preferuje predovšetkým kontrola základného ochorenia a pridružených kardiovaskulárnych rizikových faktorov.

Kľúčové slová:
kardiorenálny syndróm – diabetes mellitus – diabetická nefropatia

Úvod

Funkcie srdca a obličiek sú vzájomne fyziologicky prepojené, a preto poškodenie jedného orgánu ovplyvňuje následne funkciu toho druhého orgánu a naopak. Dnes už je overeným faktom, že medzi zhoršujúcou sa funkciou obličiek a kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou existuje silná korelácia. Kardiorenálny syndróm (KRS) je názov používaný k opisu tohto tesného patofyziologického prepojenia srdca a obličiek. Tradične sa začal používať najmä pri spojení renálnej dysfunkcie s chronickým srdcovým zlyhávaním [1].

Nedávno navrhnutá klasifikácia KRS využíva rozdelenie do piatich subtypov podľa etiologického hľadiska a podľa rýchlosti vzniku poškodenia prvotného orgánu (tab), od kardiorenálneho syndrómu, kde je provokujúcim faktorom poškodenie srdca, cez renokardiálny syndróm, kde je iniciálne poškodenie obličiek, až po sekundárny kardiorenálny syndróm – systémové ochorenie alebo stav, ktorý negatívne zasahuje funkciu srdca i obličiek [2].

Diabetes mellitus predstavuje často takúto primárnu príčinu, ktorá sa podieľa na vzniku renálnej dysfunkcie ako aj na zhoršení kardiálnej funkcie. Je jasné, že diabetes ovplyvňuje oba orgány súčasne, pričom aj vznik diabetickej renálnej dysfunkcie vplýva na kardiálnu, a naopak.

Treba podotknúť, že klasifikácia a následné zaradenie do určitého subtypu KRS je premenná, ktorá sa mení v priebehu ochorenia. Provokujúci moment alebo ochorenie môže byť reverzibilné, sprvu akútna progresia sa môže stabilizovať, respektíve pridružiť sa môžu aj nové faktory poškodzujúce oba systémy [3].

Patofyziologické mechanizmy vzniku kardiorenálneho syndrómu

Srdce a obličky sa spolupodieľajú na regulácii mnohých vitálnych funkcií, sú zodpovedné za reguláciu cievneho tonusu, udržiavanie krvného tlaku, homeostázu intravaskulárnej tekutiny, jej zloženie (elektrolyty) i objem (diuréza). Tieto dva orgány majú tiež endokrinné funkcie cestou humorálnych dráh, akými sú sympatoadrenergný systém a renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS).

Tieto mnohoraké funkcie, na ktorých obličky a srdce participujú, podporujú teóriu kombinovanej patofyziológie KRS, a preto je zjavné, že sa poškodenie týchto orgánov nedá redukovať na jedinú hypotézu [4,5]. Stúpa počet dôkazov, ktoré poukazujú na komplexnosť interakcie srdca a obličiek, pričom jednotlivé mechanizmy podieľajúce sa na rozvoji kardiorenálneho syndrómu sú tieto:

• Hemodynamické abnormality Obličky sú citlivé k zmenám cirkulácie, na funkciu obličiek vplýva nízky prietok krvi obličkami (obličkový preload), ako aj zvýšený centrálny žilný tlak (obličkový afterload) [6]. Nízky srdcový výdaj, spôsobujúci renálnu hypoperfúziu, je jedným z hlavných determinánt renálneho poškodenia [7,8], avšak samotný pokles v srdcovom výdaji nestačí na vysvetlenie diskrepancie pretrváva­júceho zhoršenia renálnych funkcií aj napriek terapii vedúcej k zvýšeniu srdcového výdaja [9]. Stúpa počet dôkazov o tom, že zvýšený centrálny venózny tlak a intraabdominálna hypertenzia prispievajú k zhoršeniu obličkových funkcií, pravdepodobne cestou zvýšenia renálneho žilného tlaku a hypoperfúzie glomerulárnej kapilárnej siete [10–12].
• Aktivácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému Chronická aktivácia RAAS a jeden z konečných produktov osi, angiotenzín II (ATII), má početné nepriaznivé účinky na oba orgánové systémy. ATII pôsobí na funkciu srdca zvýšením preloadu cestou aldosterónom mediovanej retencie vody a sodíka a zvýšením afterloadu cestou vazokonstrikcie, tým zvyšuje metabolické nároky myokardu [5]. Nemenej závažné sú pleiotropné účinky ATII-stimuláciou prozápalových dráh, fibrózy, oxidačného stresu a endoteliálnej dysfunkcie [13,14].
• Sympatoadrenergná hyperaktivita Pretrvávajúca stimulácia sympatického nervového systému vedie k down-regulácii adrenergných receptorov, k ich desenzitizácii v srdci i v obličkách [15], k poklesu prietoku krvi obličkami cestou konstrikcie renálnej artérie a k aktivácii RAAS. V súčasnej dobe priniesli viaceré štúdie nepriame dôkazy o tom, že aktivácia renálneho sympatiku má priame vaskulárne systémové účinky [16]. Schlaich et al [17] dokázali, že obojstranná katetrizačná ablácia renálneho sympatiku k dosiahnutiu kontroly rezistentnej artériovej hypertenzie viedla k zníženiu obratu noradrenalínu i k zníženiu aktivity periférneho svalového sympatiku.
• Oxidačný stres, zápal a endoteliálna dysfunkcia Mnohé neurohormóny spúšťajú kaskádu oxidačného stresu, ktorý spôsobuje endoteliálnu dysfunkciu, prozápalový stav a nadmernú apoptózu. ATII vedie k aktivácii oxidáz, a tým k produkcii reaktívnych foriem kyslíku (RFK), ktoré prispievajú k prozápalovému stavu organizmu a k progresívnemu zhoršovaniu orgánových funkcií. Nadbytok RFK reaguje s oxidom dusným (NO), znižuje jeho dostupnosť in vivo, čo prispieva k endoteliálnej dysfunkcii v hladkej svalovine ciev [18] a k abnormálnej kontraktilite kardiomyocytov [4].
• Anémia a erytropoetín (EPO) Anémia ako nezávislý faktor sa nachádza v bludnom kruhu spätnoväzobných reakcií v progresii obličkovej a srdcovej nedostatočnosti [19]. Anémia sa vyskytuje približne u 30 % pacientov s KRS [20]. Anémia u KRS pravdepodobne vzniká ako dôsledok nižšej produkcie EPO v poškodených obličkách [21], systémového prozápalového stavu [22–24] a relatívnej deficiencie železa [25].

Patofyziológia diabetického kardiorenálneho syndrómu

Diabetes mellitus predstavuje metabolické ochorenie, rôznymi spôsobmi zasahujúce do regulácie patogenetických procesov renálnej alebo kardiálnej dysfunkcie. V patogenetických procesoch, ktoré sa podieľajú na vzniku diabetického poškodenia kardiorenálnej osi, hrá rolu aktivácia RAAS, rozvoj prozápalového stavu a zvýšený oxidačný stres, vedúce k endoteliálnej dysfunkcii.

ATII okrem vyššie spomenutých mnohorakých efektov sa pravdepodobne špecificky podieľa na vývoji diabetickej nefropatie signalizačnou dráhou profibrotických cytokínov, ako sú transformujúci rastový faktor beta (TGFβ) a vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF). TGFβ indukuje renálnu hypertrofiu a akumuláciu mezangiálnej matrix a podocytmi produkovaný VEGF sa priamo podieľa na diabetickej albuminúrii [26].

Hyperglykémia a jej vedľajšie metabolické produkty, skoré a pokročilé koncové produkty neenzýmovej glykácie (známe ako advanced glycation endproducts – AGE-produkty), ako aj zvýšené hladiny voľných mastných kyselín a lipoproteínové abnomality, prispievajú k endoteliálnej dysfunkcii. Tieto zmeny môžu tiež presunúť cytokínovú produkciu smerom k tvorbe prozápalových a fibrogénnych mediátorov, ako je interleukín 1, interleukín 6 a tumor-nekrotizujúci faktor α [27]. Hyperglykémia tiež redukuje biodostupnosť NO ako vazodilatačného markera a vychytávača reaktívnych foriem kyslíku [28]. AGE-produkty sú vysokoreaktívne zlúčeniny, ktoré majú priamy toxický účinok na endoteliálne bunky, chemicky inaktivujú NO, podnecujú tvorbu voľných kyslíkových radikálov, spôsobujú oxidačné poškodenie, a to zmenami v štruktúre proteínov, makrofágmi sprostredkovanou lipoperoxidáciou a poškodením DNA [29].

Alterované glomerulárne endoteliálne bunky, poruchy v signalizácii medzi endoteliálnymi bunkami a podocytmi, dysrupcia endoteliálneho glykokalixu boli preukázané ako najdôležitejšie determinanty diabetickej mikroalbuminúrie [30]. Práve akcelerácia dysfunkcie endoteliálnych buniek sa ukazuje u diabetických pacientov ako dôležité spojivo medzi albuminúriou a aterosklerotickými KV-ochoreniami [31]. Ako jeden z dôležitých biomarkerov vaskulárnej dysfunkcie a celkového KV-rizika sa v objavil asymetrický dimetylarginín (ADMA), zasahujúci nepriaznivo do regulácie metabolizmu oxidu dusného kompetitívnou inhibícou endoteliálnej syntázy NO [32]. Asociáciu zvýšenej hladiny ADMA u pacientov s diabetes mellitus 1. a 2. stupňa potvrdili mnohé štúdie, pričom sa podľa dostupných štúdií zdá, že vyššie hladiny ADMA nachádzame u diabetikov už s rozvinutými vaskulárnymi komplikáciami, ako je diabetická nefropatia či KV-ochorenia [33–35].

Epidemiológia sekundárneho kardiorenálneho syndrómu

Dáta popisujúce prevalenciu sekundárneho KRS sú obmedzené hlavne preto, že veľké množstvo akútnych a chronických systémových porúch môže viesť k dysfunkcii srdca a obličiek. Takisto aj dáta popisujúce incidenciu, rizikový profil alebo prognózu 5. subtypu KRS sú závislé od kontextu, konkrétnej choroby a menia sa v čase. Zostáva neobjasnené, či konkomitantná kardiálna a renálna dysfunkcia koexistuje so systémovým ochorením alebo či v podmienkach systémového faktoru skutočne existuje spätnoväzobná interakcia prispievajúca k zhoršeniu funkcie oboch orgánových systémov.

Diabetes, nefropatia a kardiovaskulárne riziko

Diabetes mellitus je dnes najčastejšia príčina chronického ochorenia obličiek (CHOO) v západnej spoločnosti ako aj najčastejšia príčina terminálneho obličkového ochorenia (zlyhanie obličiek), a to z niekoľkých dôvodov: rastie prevalencia diabetu, pacienti s diabetom žijú dlhšie, a preto sa dožívajú dlhodobých komplikácií diabetu. Diabetická nefropatia bola iniciálne charakterizovaná ako obličková choroba manifestujúca sa albuminúriou a až následným poklesom v glomerulárnej filtrácii (GF). Štúdie Kramera et al, Perkinsa et al demonštrovali, že diabetická nefropatia sa môže manifestovať čisto ako znížená GF bez významnej albuminúrie [36,37] a z klinických odporúčaní pre manažment chronickej obličkovej choroby postačuje k diagnóze významné zníženie GF pod 1 ml/s/1,73 m² bez ohľadu na prítomnosť iných markerov poškodenia obličiek [38]. Až u 30 % pacientov s diabetom sa vyvinie diabetická nefropatia [39]. Cukrovka je zodpovedná za približne 30–40 % všetkých end-stage obličkových zlyhaní [40, 41] a aj na Slovensku sa diabetická nefropatia podieľa na vzniku chronického obličkového zlyhania približne v 30 % [42].

Výskyt KV-ochorení u diabetikov je enormný, pacienti s diabetes mellitus patria medzi vysokorizikovú skupinu z dlhodobého hľadiska vývoja kardiovaskulárnych komplikácií, radia sa medzi tzv. rizikové ekvivalenty ischemickej choroby srdca [43,44]. KV-mortalita je príčinou 50 % všetkých fatálnych príhod diabetikov. Diabetici majú 2- až 4-krát vyššie riziko vývoja kardiovaskulárnej príhody v porovnaní s nediabetikmi [45].

Ale aj proteinúria a pokles v GF sú spojené so signifikantným zvýšením kardiovaskulárnej morbidity a mortality [46,47]. Toto spojenie je tak významné, že podľa najnovších klinických odporúčaní výskyt cukrovky ako aj CHOO kladie pacienta do skupiny s najvyšším kardiovaskulárnym rizikom, nezávisle od stratifikácie podľa bežných rizikových faktorov [48]. To značí, že vývoj diabetickej obličkovej choroby ešte umocňuje celkové kardiovaskulárne riziko. Epidemiologické štúdie skúmajúce pacientov s terminálnym obličkovým zlyhaním potvrdzujú, že dlhodobé prežívanie je významne skrátené a aj v príčinách úmrtia pacientov na dialýze dominujú KV-ochorenia [49].

Manažment diabetického kardiorenálneho syndrómu

Heterogénna a komplexná patofyziológia KRS ako i sekundárneho KRS predstavuje zložitý klinický problém. Mikrovaskulárne aj makrovaskulárne komplikácie prispievajú k zvýšenej morbidite a mortalite u diabetických pacientov. Hoci mikrovaskulárne komplikácie predisponujú k predčasnej mortalite, hlavnou príčinou smrti u diabetu sú KV-príhody. U diabetického KRS sa zdá najúčinnejší manažment základného ochorenia, teda dobrá glykemická kontrola a zároveň primárna prevencia vývoja KV-ochorení manažmentom modifikovateľných rizikových faktorov, ako je artériová hypertenzia, dyslipidémia či zmeny životného štýlu [50].

Intenzifikovaná kontrola hyperglykémie vyjadrená cieľovou hladinou glykovaného hemoglobínu (HbA_1c) podľa veľkých klinických štúdií DCCT a UKPDS preukázala významné zníženie mikrovaskulárnych komplikácií diabetu (retinopatia, nefropatia a neuropatia) [51,52]. Prekvapujúco však intenzívna glykemická kontrola neviedla k signifikantnému poklesu v KV-dopadoch, naopak štúdia ACCORD v ramene s cieľovou hladinou HbA_1c 6 % bola ukončená predčasne pre nález zvýšenej mortality [53].

Mnohokrát bola opísaná prospešnosť inhibície RAAS formou inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu alebo blokátorov angiotenzínového receptora v kontrole tlaku krvi u diabetika s artériovou hypertenziou. Analýza podskupín vo veľkej hypolipidemickej štúdii 4S potvrdila významnú redukciu absolútneho rizika kardiovaskulárnych príhod u diabetikov so zvýšenými hladinami cholesterolu, ktorí užívali statíny [54].

Záver

Sekundárny kardiorenálny syndróm u pacientov s diabetes mellitus predstavuje stav, kde je poškodenie srdca a obličiek indukované týmto chronickým systémovým ochorením prostredníctvom spoločných hemodynamických, neurohumorálnych, imunologických a biochemických spätných väzieb. Prítomnosť nefropatie u diabetikov definovaná zníženou glomerulárnou filtráciou alebo albuminúriou predstavuje signifikantný nezávislý faktor zvyšujúci celkové kardiovaskulárne riziko. Rozvoj obličkového ochorenia alebo kardiovaskulárneho ochorenia zhoršuje prognózu pacienta diabetika (vzostup mortality, morbidity a rehospitalizácií). Patogenéza akcelerovaného priebehu kardiovaskulárnych chorôb u diabetikov s nefropatiou pravdepodobne súvisí so spoločnými patofyziologickými mechanizmami regulujúcimi funkciu renálnej ako aj kardiovaskulárnej osi. Je preto vhodné pristupovať k týmto vysokorizikovým pacientov komplexne a interdisciplinárne so zapojením diabetológov, kardiológov, ako aj nefrológov.

MUDr. Marta Filková Karabová

marta.karabova@gmail.com

I. interná klinika LF UK a Nemocnica Staré Mesto, UNB, Bratislava

www.fmed.uniba.sk

www.unb.sk

prof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC.

Doručené do redakcie 28. novembra 2012

Prijaté do tlače po recenzii 8. marca 2013