Metabolizmus glukózy po transplantácii obličky

Súhrn

Postransplantačný diabetes mellitus vzniká takmer u polovice pacientov do konca prvého roku po transplantácii obličky, pričom porušený metabolizmus glukózy v zmysle hypoglykémie bol zaznamenaný iba v ojedinelých a izolovaných prípadoch kombinovanej transplantácie pankreas-oblička. Vznik hyperglykémie a diabetes mellitus má odlišnú patofyziológiu než u pacientov, ktorí nepodstúpili transplantáciu solídneho orgánu, a to najmä pre vplyv imunosupresívnej terapie na metabolizmus pankreatických B-buniek. Zmena imunosupresívnej terapie s ohľadom na preexistujúce rizikové faktory u pacientov môže znížiť incidenciu diabetes mellitus v prvom roku po transplantácii obličky, samozrejme s ohľadom na imunologické riziko a riziko vzniku akútnej rejekcie štepu.

Klíčová slova:

diabetes mellitus po transplantácii obličky – imuospresívna terapia – inhibítory kalcineurínu – rizikové faktory

Úvod

Na Slovensku sa uskutoční ročne približne 150–170 transplantácií obličiek od žijúcich darcov alebo od mŕtvych darcov s mozgovou smrťou; v roku 2019 sa počet transplantovaných obličiek zvýšil na 197. Väčšina pacientov po transplantácii obličky vykazuje zlepšenie kvality života v porovnaní s časom pred transplantáciou s dobrým dlho­dobým prežívaním štepu. Avšak do konca 3. roku po transplantácii sa u viac než 40 % príjemcov vyvinie potransplantačný diabetes mellitus (PTDM), čo je predpokladom pre vznik rizika kardiovaskulárnych ochorení. Či už diabetes mellitus vznikol na podklade inzulinorezistencie, obe­zity a rodinnej predispozície, alebo ide o dysfunkciu B-buniek pankreasu pre špecifické mechanizmy charakteristické pre populáciu po transplantácii, vždy je nutné ho adekvátne liečiť a predchádzať jeho komplikáciám [1,2].

Metabolizmus glukózy je u príjemcov štepu v porovnaní s netransplantovanými pacientami odlišný. Dominantným patofyziologickým znakom po transplantácii obličky sa zdá byť znížená sekrécia inzulínu v dôsledku deštrukcie B-buniek pankreasu pôsobením imunosupresívnej terapie, nadmerná miera stresu v zmysle operačnej intervencie a včasná terapeutická intervencia, ktorá zachováva, udržiava alebo aj vylepšuje funkcie B-buniek, čo je určite benefitom pre skupinu týchto pacientov.

Imunosupresia

V čase po transplantácii obličky je využívaná imunosupresívna terapia k zabráneniu akútnej a chronickej rejekcie. Imunosupresívne protokoly môžeme rozdeliť na indukčnú a udržiavaciu terapiu. Tie sú špecifické pre každé transplantačné centrum, pričom tieto čerpajú zo základných protokolov odporúčaných KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) z roku 2009. Ďalej sa postupy v terapii modifikujú aj podľa miery imunologického rizika u pacienta.

Indukčná imunosupresia

Niekedy ju môžeme nájsť pod pojmom veľmi intenzívna imunosupresia. Táto terapia obsahuje liečivá ako metylprednisolon a antitymocytárny globulín. Tieto látky zabraňujú akútnej rejekcii štepu v čase, keď je odpoveď organizmu na aloantigén najvyššia. Tento režim je vyhradený pre pacientov, ktorí sa nachádzajú vo vysokom imunologickom riziku, a teda už podstúpili predchádzajúcu transplantáciu alebo boli inak HLA-senzitizovaní a vytvárajú anti-HLA protilátky. Ďalej sa používa monoklonálna protilátka proti znaku CD25, receptoru pre interleu­kín 2, baziliximab. Táto účinná látka taktiež funguje ako posilnenie udržiavacej imunosupresívnej liečby. Pre potrebu potlačenia humorálnej rejekcie sa používa protilátka proti samotným B-lymfocytom, rituximab (antiCD20). Tá je vyhradená pre prípady transplantácie AB0 inkompatibilného štepu alebo pri pozitívnom cross match teste (test vykonávaný pred transplantáciou potvrdzujúcich prítomnosť anti-HLA protilátok) [3].

Transplantačné centrum v Univerzitnej nemocnici v Martine používa v indukčnej imunosupresívnej terapii preparáty v imunosupresívnych režimoch podľa miery imunologického rizika u príjemcu. Metylprednisolon v dávke 500 mg je aplikovaný v prvé 2 dni, prednison pokračuje 3. dňom v dávke 20 mg a dávka je postupne znižovaná. Mykofenolát mofetil (MMF) a takrolimus (TAC) sú konštantne používané v dávke 2 g pre MMF a 0,2 mg/kg pre TAC za pravidelnej kontroly jeho hladiny v krvi, a to u pacientov s nízkym, stredným i vysokým imunologickým rizikom. Naproti tomu je baziliximab používaný iba u pacientov s nízkym imunologickým rizikom, v dávke 20 mg pred reperfúziou štepu a na 4. deň po transplantácii. U pacientov so stredne vysokým imunologickým rizikom je používaný antitymocytárny globulín (ATG) v dávke 3,5 mg/kg kumulatívne počas prvých 3 dní (vrátane dňa transplantácie). U pacientov s vysokým imunologickým rizikom sa pridávaný ATG navyšuje do dávky 7 mg/kg kumulatívne, individuálne je možné pridať aj dávku intravenóznych imunoglobulínov (IvIg) [1].

Udržiavacia imunosupresia

Táto forma terapie je menej intenzívna a jej úlohou je zabrániť de novo tvorbe protilátok. Za základný kameň udržiavacej imunosupresívnej terapie je považovaná 3-kombinácia preparátov takrolimus, mykofenolát mofetil (eventuálne mykofenolát sodný) a kortikosteroidy. V terapii postupne časom od transplantácie obličky znižujeme dávku. Tieto imunosupresíva je možné zmeniť v prípade nežiaducich účinkov, jeden preparát vysadiť, sú však aj pacienti, u ktorých je vzhľadom na výskyt nežiaducich účinkov používaná iba monoterapia pri zachovaní antirejekčného účinku [3].

Vedľajšie účinky imunosupresívnej terapie

Diabetes mellitus a jeho komplikácie patria medzi vedľajšie nežiaduce účinky užívania imunosupresívnej terapie. V prípade užívania kortikosteroidov tu môžeme napríklad zaradiť aj vznik osteoporózy, obezity, psychiatrických porúch, či vznik rôznych lokálnych alebo systémových infekcíí, a to nie len osídlením multirezistentnými kmeňmi baktérií, ale aj oportúnnymi organizmami, ako sú plesne, pričom v niektorých prípadoch bol zaznamenaný aj vznik malignít. Na vzniku PTDM sa podieľajú mnohé mechanizmy. Medzi tie hlavné patrí kortikoste­roidmi indukovaná zvýšená produkcia glukózy v pečeni, inzulinorezistencia, potlačené inzulinotropné účinky inkretínov a dysfunkcia B-buniek pankreasu, pričom tým hlavným je proapoptotický efekt na B-bunky pankreasu pôsobením kalcineurínových inhibítorov. Kalcineurín je takisto exprimovaný v B-bunkách pankreasu secernujúcich inzulín. Kalcineurínová inhibícia vyúsťuje v redukovanú fosforyláciu Akt-substrátov ako u ostrovčekových buniek hlodavcov, tak aj u ľudských, pričom kalcineurín môže regulovať replikáciu a prežitie B-buniek cestou P13/Akt. Tieto efekty sú pravdepodobne nepriame, pretože samotná deplécia IRS2 často vyúsťuje v apoptózu B-buniek alebo ich zlyhanie [4], a tak v období po transplantácii môžeme ako jeden z nežiaducich účinkov kalci­neurínových inhibítorov očakávať v priebehu prvého roku aj nástup PTDM.

Zmena imunosupresie

Štúdia autorov Wissing et al zaoberajúca sa porovnaním imunosupresívnej terapie v zmysle použitia cyklosporínu A miesto takrolimu jednoznačne ukazuje prospech po­užívania cyklosporínu A, pričom v dlhodobom sledovaní pacientov po transplantácii obličky získalo PTDM 13 % pacientov oproti 39 % pacientov užívajúcich takrolimus. V dnešnej dobe, kedy sa vďaka novej a modernej farmakoterapii znížil počet prípadov akútnej rejekcie štepu, je potrebné rozvíjať naše poznatky v sfére ovplyvňovania chronickej rejekcie štepu, dlhodobého prežitia pacientov po transplantácii a ich kvalite života. Napriek nižšiemu výskytu PTDM u pacientov v 12-mesačnom sledovaní, ktorí užívali cyklosporín A, zostáva predmetom diskusií funkcia štepu, ktorá vykazovala nižšiu glomerulovú filtráciu a vyššie hodnoty kreatinínu než pri použití takrolimu [5].

Ďalšími farmakami používanými v imunosupresívnych protokoloch sú inhibítory mTOR (mammalian target of rapamycin). Táto látka je serín/treonín proteínová kináza, ktorá je zastúpená v procese regulácie rastu bunky, v lipi­dovom metabolizme a v metabolizme glukózy. Skladá sa z 2 komplexov a niekoľkých podjednotiek, ktoré (ak je komplex aktivovaný), odpovedajú na prítomnosť amino­kyselín, stresu, množstva energie a kyslíka a rastových faktorov. mTOR sa potom stáva promótorom v rôznych bunkových procesoch zahŕňajúcich transkripciu, trans­láciu, syntézu proteínov a lipidov, rast bunky a jej meta­bolizmus. Niektoré podjednotky sú aktivované rastovými faktormi a aminokyselinami a regulujú prežitie bunky a jej migráciu, metabolizmus a organizáciu cyto­skeletu. Verges et al konštatujú, že použitie sirolimu u pacientov po transplantácii obličky sa s spája s častejším výskytom PTDM, ak je používaný v kombinácii s takrolimom. V tejto štúdii autori tiež skúmali priamy škodlivý efekt sirolimu na metabolizmus glukózy u pacientov, u ktorých boli vymenené inhibítory kalcineurínu za sirolimus. Táto výmena viedla k 30 % nárastu výskytu porušenej glukózovej tolerancie a k vzniku PTDM u 4 z 5 pacientov. Dáta z prehľadu 12 randomizovaných štúdií ukazujú, že incidencia PTDM varírovala od 11 do 27,6 % u pacientov užívajúcich kombináciu liečiv siro­limu s nízkou dávkou takrolimu a od 17,8 do 38,1 % u pacientov užívajúcich kombináciu everolimu s nízkou dávkou takrolimu. Naproti tomu v niektorých randomizovaných štúdiách bola zaznamenaná incidencia výskytu PTDM < 5 % pri užívaní kombinácie liečiv cyklo­sporínu a everolimu [6]. K tomu sa sirolimus zdá byť aj rizikovým faktorom pre vznik PTDM po transplantácii obličky nezávisle od stavu hypomagnezémie, ktorá je známym prodiabetogénnym faktorom v čase po transplantácii [7].

Potransplantačný diabetes mellitus

V súvislosti s potransplantačnými chorobami sa môžeme často stretnúť s pojmom potransplantačný diabetes mellitus (PTDM). Podľa štúdie vykonanej na našom pracovisku bola v roku 2014 incidencia PTDM 38,3 % v prvom roku po transplantácii obličky. Definícia PTDM nie je vytváraná na základe hodnoty glykovaného hemo­globínu, ako to bolo v minulosti, keďže sa pacienti po transplantácii obličky často vyrovnávajú v tomto období so stratou krvi, užívajú imunosupresívnu terapiu, ktorá má dopad aj na hladinu hemoglobínu a železa, a produkcia erytropoetínu je nestála. Preto je definícia PTDM určená hranicami glykémie nalačno ≥ 7,0 mmol/l vo venóznej plazme a ≥ 11,0 mmol/l v 2. hodine orálneho glukózo-tolerančného testu tak, ako je to aj pri vzniku diabetes mellitus 1. a 2. typu [8–10].

V skutočnosti je ťažké odhaliť reálne percento pacientov, u ktorých vznikol diabetes mellitus následkom užívania kalcineurínových inhibítorov a nemali v predtransplantačnom období poruchu glukózovej tolerancie alebo diabetes mellitus 2. typu, ktorý nebol odhalený [11].

Chakkera et al sa sústredili na vznik metabolického syndrómu u pacientov po transplantácii obličky užívajúcich imunosupresívnu terapiu. Použitie takrolimu bolo asociované s vyšším rizikom vzniku abnormálneho metabolizmu glukózy, aj to iba u niekoľkých pacientov užívajúcich takrolimus, nie však s rizikom vzniku metabolického syndrómu. Pacienti užívajúci takrolimus mali v priemere o 1,42 mmol/l vyššie hladiny glukózy v druhej hodine oGTT než pacienti liečení cyklosporínom A (CyA), bez vplyvu na hladiny glyk­émie nalačno. Pacienti užívajúci terapiu obsahujúcu CyA miesto TAC vykazovali ale na konci 6-mesačného sledovania vyššie hodnoty kreatinínu než pacienti užívajúci takrolimus. Takisto použitie betalaceptu v imunosupresívnom (IS) režime sa spája a nižším výskytom diabetes mellitus než s použitím inhibítorov kalcineurínu [12,13].

Aktuálne IS-režimy obsahujúce glukokortikoidy a inhibítory kalcineurínu sú dobre popísaným rizikovým faktorom pre vznik PTDM, zatiaľ ale nie sú ľahko nahraditeľné. Zlepšovaniu životného štýlu u pacientov v čase po transplantácii je prikladaná čoraz väčšia váha, aj keď uskutočniteľnosť a účinnosť takejto zmeny nebola dosiaľ dobre popísaná [12].

Samotný potransplantačný diabetes mellitus býva často odhalený práve vďaka pravidelným kontrolám pacientov po transplantácii obličky na transplantačno-nefrologickej ambulancii. Štandardne sú pacienti v nefrologickej ambulancii Transplantačného centra v Martine vystavovaní oGTT v 3. mesiaci a po ukončení 1. roku po transplantácii obličky.

Hypoglykémia po transplantácii obličky

V čase po transplantácii obličky nedochádza iba k poruchám metabolizmu glukózy v zmysle hyperglykémie, ale i hypoglykémie. Tieto prípady boli však zaznamenané iba v ojedinelých raritných situáciách po kombinovanej transplantácii pankreas – oblička pacientov [14]. Hypo­glykémia u takýchto pacientov by mohla byť zapríčinená nesidioblastózou ostrovčekov pankreasu, čo je vlastne upchávanie vývodov ostrovčekových buniek sprevádza­né navýšením ich počtu, celkovou variabilitou vo veľkosti ostrovčeka a tvorením početných ostrovčekových agregátov s nesidiodyspláziou – zmenou jadier ostrovčekových buniek z malých na veľké hyperchromatické a neogenézou ostrovčekov. Aj napriek tomu, že sa nepodarilo zistiť presnú príčinu popisovanej hypoglykémie po kombinovanej transplantácii pankreas – oblička, hypo­glyk­émia sa stáva potenciálnou, aj keď nevšednou komplikáciou tohto výkonu. Luan et al na základe svojich pozorovaní dospeli k názoru, že príčinou takejto hypoglyk­émie po transplantácii je neregulovaný rast B-buniek štepu pankreasu, pričom stavy hypoglykémie vyúsťovali do viacerých akútnych hospitalizácii pacienta so stavmi hypo­glykémie 1,1–2,2 mmol/l, až kým štep nebol chirurgicky odstránený [15,16].

Záver

Aj napriek výskytu ojedinelej, no ťažkej hypoglykémie v čase po kombinovanej transplantácii pankreas – oblička zostáva častejšou komplikáciou vznik potransplantačného diabetes mellitus. Ten vzniká na podklade dobre popísanej toxicity inhibítorov kalcineurínu pre pankreatické B-bunky a je stále častejší v rozvinutejších krajinách s vyšším počtom obéznych pacientov. Pri zámene liečiva takrolimus za cyklosporín A bolo síce preukázané zníženie incidencie diabetes mellitus, avšak na úkor zachovania dobrého dlhodobého prežívania štepu. Práve v čase, keď moderná farmakoterapia dosahuje excelentné výsledky v zabraňovaní akútnej rejekcii, je zlepšenie dlhodobého prežívania štepu predmetom mnohých štúdií. Dokonalá kombinácia imunosupresívnych preparátov pre zabránenie akútnej i chronickej rejekcii s menším dopadom na metabolizmus glukózy u pacientov po transplantácii obličky preto zostáva aj naďalej výzvou pre výskumné tímy špecialistov v spolupráci s farmaceutickými laboratóriami.

Doručené do redakcie 18. 2. 2020

Prijaté po recenzii 4. 3. 2020

MUDr. Monika Beliančinová

beliancinova.monika@gmail.com

www.unm.sk