Kardiovaskulárna a renálna prognóza závisí aj od glykemického stavu osoby

Súhrn

Odporúčania pre liečbu prediabetu sa sústreďujú primárne na glykemickú kontrolu a na úpravu životného štýlu. Kardiovaskulárna (KV) a renálna prognóza týchto pacientov je tiež závislá od ich glykemického stavu. UK Biobanka je prospektívna, observačná a populačná kohorta dospelých vo Veľkej Británii, ktorí v čase náboru (2006–2010) boli 40- až 60-roční. U 336 709 osôb (priemerného veku 56,3 rokov, 55,4 % žien) sa hľadala asociácia ich glykemického stavu: diabetici 2. typu (spolu 12 717, t. j. 3,8 % osôb), prediabetici (spolu 46 911, t. j. 13,9 % osôb) a normoglykemici (spolu 277 081, t. j. 82,3% osôb) s ich prognózou (výskytom kardiovaskulárneho ochorenia, chronickej obličkovej choroby – ChOCh a so srdcovým zlyhávaním – SZ), testovanie Coxovým modelom a medián sledovania osôb bol 11,1 rokov. Prediabetes a diabetes mellitus 2. typu (DM2T) nezávisle asociovali s KV-ochorením (prediabetes s relatívnym rizikom 1,11, statisticky signifikantné – SS a DM2T s relatívnym rizikom 1,44, SS), s ChOCh (prediabetes – RR 1,08, SS a DM2T – RR 1,57, SS) a so SZ (prediabetes – 1,07, SS a DM2T – RR 1,25, SS). Prediabetes a DM2T asociujú s KV-ochorením, s ChOCh a tiež so SZ. Tieto nálezy zdôrazňujú potrebu vytvoriť stratégiu k redukcii rizika u prediabetikov a u diabetikov 2. typu.

Klíčová slova:

srdcové zlyhávanie – kardiovaskulárne ochorenie – diabetes 2. typu – chronická obličková choroba – prediabetes – prognóza prediabetikov a diabetikov 2. typu

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) významne asociuje s rizikom vzniku aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (ASKVO), s chronickou obličkovou chorobou (ChOCh), so srdcovým zlyhávaním (SZ) a tiež s mortalitou pacientov v dôsledku spomenutých ochorení [1–4]. Dnes pre tieto ochorenia, sprevádzajúce DM2T, máme výborné (nové) liečivá (inhibítory SGLT2 a receptorové agonisty GLP1), ktoré sú k liečbe diabetikov odporúčané bez ohľadu od stavu glykemickej kontroly pacientov [5,6].

Porucha glukózovej tolerancie (dysglykémia, prediabetes) je oveľa častejšia v klinickej praxi než je DM2T [7]. Odporúčania pre liečbu prediabetikov sa koncentrujú hlavne na kontrolu glykémie a na prevenciu vývoja DM2T – ale i prediabetici niekedy vyvinú KV- či renálnu (nežiaducu) príhodu bez toho, aby progredovali do stavu prítomnosti DM2T [8,9]. Okrem toho, u prediabetikov nachádzame často subklinické alterácie KV-štruktúry i funkcie [10,11]. Nemáme veľa údajov o prítomnosti kardio-reno-metabolických zmien (či príhod) podľa stavu glykémie (t. j. spektra glykémií) u týchto osôb – osobitne ich nemáme podľa spektra hladiny HbA_1c, ktorá je pod hranicou prítomnosti diabetu.

Túto dôležitú informáciu možno dnes získať z UK Biobanky, v ktorej je zachytená veľká kohorta osôb (> 330 000 osôb bez KV- či renálneho ochorenia, dobre vyšetrených a tiež dlhodobo sledovaných), a tak analyzovať aj asociáciu glykovaného hemoglobínu (normálny, prediabetický a diabetický HbA_1c) s výskytom KVO, renálnych ochorení a srdcového zlyhávania počas dlhodobého sledovania týchto osôb.

Register UK Biobanky

Ide o prospektívny, observačný, populačný (> 500 000 dospelých rezidentov vo Veľkej Británii vo veku 40–69 rokov) register osôb, ktoré do registra vstúpili v období rokov 2006–2010 [12]. Pri vstupe podpísali informovaný súhlas a došlo k získaniu charakteristík osoby o jej zdravotnom stave, o jej liečbe a o jej socio-demografických údajoch. Došlo aj k fyzikálnemu vyšetreniu osôb a k ich laboratórnemu vyšetreniu (krvi, moču), ďalej boli dlhodobo sledovaní (hlavne prostredníctvom údajov v zdravotnom systéme Veľkej Británie) čo do výskytu príhod, ale boli kontrolovaní aj počas vizít v zdravotníckom zariadení.

V tejto analýze boli zahrnuté osoby, u ktorých bola vstupne zistená ich hodnota HbA_1c. Osoby podľa hodnoty HbA_1c preto následne rozdelili do troch podskupín: 1. diabetici 2. typu (osoba o tom vedela, mala hodnotu HbA_1c ≥ 6,5 % alebo užívala inzulín), 2. prediabetici (osoba mala hodnotu HbA_1c v rozmedzí ≥ 5,7 % a < 6,5 %) a 3. normoglykemici (osoba mala HbA_1c < 5,7 %) [13].

Primárne cieľe sledovania:

• výskyt príhody ASKVO (ischemickej choroby srdca – ICHS, ischemickej cievnej mozgovej príhody – iCMP a periférneho arteriálneho ochorenia – PAO)

• výskyt, t. j. vznik chronickej obličkovej choroby

• výskyt, t. j. vznik srdcového zlyhávania

Sekundárny cieľ bol výskyt jednotlivých ochorení primárneho cieľa a celková mortalita.

Výsledky analýzy registra UK Biobanky

Medzi 336 709 osobami bez prítomnosti ASKVO, bez prítomnosti ChOCh či prítomnosti SZ bolo 277 081 osôb (82,3 %) s normoglykémiou, 46 911 osôb (13,9 %) s prediabetom a 12 717 (3,8 %) s DM2T. Priemerný vek zaradených vstupne bol 56,3 rokov a 186 572 osôb boli ženy (55,4 %). Medián HbA_1c bol 5,36 % a zaradené osoby boli sledované 11,1 rokov [14].

Vstupné charakteristiky zaradených (diabetici – prediabetici – normoglykemici, v tomto poradí i ďalej): vek (59,1; 59,4 a 55,6 rokov), ženy (40,5 %; 56,4 % a 59,9 %), fajčiari (11,2 %; 14,7 % a 9,4 %), bývalí fajčiari (40,4 %; 35% a 33,7 %), BMI (31,6; 28,9 a 26,8), systolický tlak krvi – TKS (144,9; 143,7 a 138,8 mm Hg), užívanie antihypertenzív (53,4 %; 27,8 % a 14,6 %), užívanie statínov (62,5 %; 24,1 % a 9,8 %), liečba inzulínom (10,4 %; 0 % a 0 %), celková cholesterolémia (186,1/4,81; 225/5,81 a 224/5,79 mg/dl/mmol/l), LDL-C v sére (113,6/2,93; 142,1/3,67 a 140,2/3,62 mg/dl/ mmol/l), triacylglyceroly v sére (176,2/4,55; 153,1/3,95 a 125,2/3,23 mg/dl/mmol/l), HDL-C v sére (46,5/1,20; 53,8/1,39 a 57,5/1,49 mg/dl/mmol/l), kreatinín v sére (0,82/88,4; 0,82/88,4 a 0,81/88,4 mg/dl/μmol/l), pomer albumín – kreatitnín (UACR) ≥ 30 mg/g (13,8 % diabetikov, 5,4 % prediabetikov a 3,4 % normoglykemikov), CRP (2,1; 1,9 a 1,2 mg/l).

Incidencia KVO (ASKVO, ChOCh alebo SZ):

• Viac ako jedna príhoda sa udiala u 21 769 osôb (7,9 %) s normoglykémiou, u 6 476 osôb (13,8 %) s prediabetom a u 3 017 osôb (23,7 %) s diabetom (sledovanie 11,1 rokov).

• Najčastejšie sa vykytovalo ASKVO: 15 856 príhod, t. j. 5,7 % príhod u normoglykemikov, 4 681 príhod, t. j. 10 % príhod u prediabetikov a 2 138 príhod, t. j. 16,8 % príhod u diabetikov.

• V prípade ASKVO sa dominantne (84,1 % prípadov) vyskytovala ischemická choroba srdca.

• Chronická obličková choroba sa zistila u 5 473 osôb, t. j. u 2 % osôb s normoglykémiou, u 1 868 osôb, t. j. u 4,0 % s prediabetom a u 1 181 osôb, t. j. u 9,3 % osôb s diabetom.

• Srdcové zlyhávanie sa vyskytlo u 4 207 osôb, t. j. u 1,5 % osôb s normoglykémiou, u 1 354 osôb, t. j. u 2,9 % osôb s prediabetom a u 660 osôb, t. j. u 5,2 % osôb s diabetom.

• Celkovo 6 589 osôb, t. j. 14 % osôb spomedzi 46 911 s prediabetom, progredovalo k vzniku DM2T. Spomedzi 6 489 osôb s prediabetom, u ktorých sa vyvinula viac ako jedna KV-príhoda, bolo 1 930 osôb (29,8 %) s progresiou k diabetu v priebehu sledovania, ale iba u 802 osôb (12,4 %) sa skutočne vyvinul DM2T pred vznikom KV-príhody.

• Pri modelovaní (so zohľadňovaním veku, pohlavia a rasy) vzťahu medzi podskupinou osôb s prediabetom vs osôb s normoglykémiou sa preukázali vzťahy ku KVO s nasledovným relatívnym rizikom (RR) zvýšeným u prediabetikov: pre ASKVO bolo RR 1,44 (95% CI 1,39–1,49, statisticky signifikantné – SS), pre chronickú obličkovú chorobu bolo RR 1,48 (95% CI 1,40–1,56, SS) a pre srdcové zlyhávanie s RR 1,46 (95% CI 1,38–1,56, SS); ak pri modelovaní zohľadníme všetky možné „kofaktory“, potom boli hodnoty RR nasledovné: pre ASKVO 1,11 (95% CI 1,08–1,15, SS), pre chronické obličkové ochorenie 1,08 (95% CI 1,02–1,14, SS) a pre srdcové zlyhávanie 1,07 (95% CI 1,01–1,14, SS).

• A v prípade podskupiny diabetikov vs podskupiny osôb s normoglykémiou boli vzťahy k výskytu KV-príhod nasledovné:

     ⌑ Ak sa zohľadnili len vek, pohlavie a rasa, RR bolo zvýšené pre ASKVO v hodnote 2,25 (95% CI 2,15– 2,36, SS), pre chronickú obličkovú chorobu bolo RR 3,6 (95% CI 3,37–3,84, SS) a pre srdcové zlyhávanie 2,48 (95% CI 2,28–2,69.

     ⌑ Ak sa zohľadnili „všetky kofaktory“, pre ASKVO bolo spomenuté RR 1,44 (95% CI 1,37–1,51, SS) , pre chronickú obličkovú chorobu bolo RR 1,57 (95% CI 1,46– 1,69, SS) a pre srdcové zlyhávanie bolo RR 1,25 (95% CI 1,14–1,37, SS).

• Prediabetes, diabetes a zmena HbA_1c o 1 % asociovali významne aj s periférnym arteriálnym ochorením.

• Najnižšia hodnota HbA_1c (nad ktorou výskyt spomenutých KV-príhod začal stúpať) bola 5 % pre ASKVO a 5,4 % pre chronickú obličkovú chorobu a 5,8 % pre srdcové zlyhávanie.

• Úmrtie postihlo 12 170 osôb (4,4 %) s normoglykémiou, 3 372 osôb (7,2 %) s prediabetom a 1 320 osôb (10,4 %) s diabetom; pri zohľadnení všetkých „kofaktorov mortality“ začalo stúpanie výskytu mortality od hodnoty HbA_1c 6,2 %. Hodnota (proporcia) „population attributable risk“ bola vyššia (vstupne) u prediabetikov (8,1 %) vs u diabetikov (5,9 %) u ASKVO a tiež u srdcového zlyhávania (9,9 % u prediabetikov vs 7,1 % u diabetikov), nie však pre chronickú obličkovú chorobu (9,8 % u prediabetikov vs 10,5 % u diabetikov). Väčšia hodnota „population attributable risk“ sa pozorovala vstupne pre prediabetes u ASKVO než pre diabetes: ischemická choroba srdca (7,9 % u prediabetikov vs 5,9 % u diabetikov), ischemická cievna mozgová príhoda (6,8 % u prediabetikov vs 5,3 % u diabetikov) a tiež aj periférne arteriálne ochorenie (12,8 % u prediabetikov vs 9,3 % u diabetikov). Poznámka k definícii „(population) attributable risk“: proporcia ochorenia v populácii, ktorá by ňou nebola postihnutá, ak by vplyv tohoto rizikového faktora na vznik ochorenia chýbal (vyjadruje sa v %) [14].

• V podskupine normoglykemikov sa vyvinuli viac ako dve (už hore spomínané) KVO u 3 373 osôb (1,2 %), v podskupine prediabetikov to bolo 1 243 osôb (2,6 %) a v podskupine diabetikov 799 osôb (6,3 %). Vyjadrené násobkom oproti podskupine normoglykemikov (pri zohľadnení demografických charakteristík) bolo u prediabetikov RR 1,7 (95% CI 1,59–1,82, SS) a u diabetikov RR 4,26 (95% CI 3,39–4,64, SS).

• Doba od zaradenia osôb do sledovania po výskyt prvej KV-príhody bola najkratšia u diabetikov (5,6 rokov pre ASKVO, 7,2 rokov pre chronickú obličkovú chorobu a 6,9 rokov pre vznik srdcového zlyhávania), potom u prediabetikov (v podobnom poradí: 5,8 rokov, 7,8 rokov a 7,2 rokov) a bola najdlhšia u normoglykemikov (6,1 rokov, 8,1 rokov a 7,5 rokov).

• U osôb s výskytom najprv ASKVO bol u diabetikov následne vývoj chronického obličkového ochorenia s RR 1,59 (95% CI 1,38–1,84, SS) a vývoj srdcového zlyhávania s RR 1,20 (95% CI 1,01–1,37, SS). U osôb s výskytom najprv chronickej obličkovej choroby bol u diabetikov následne vývoj srdcového zlyhávania s RR 1,50 (95% CI 1,16–1,94, SS). A ak bolo prvým výskytom srdcové zlyhávanie u diabetikov, tak následne bol 2-násobne vyšší výskyt ASKVO i chronickej obličkovej choroby.

Posolstvo štúdie

Vo veľkej populačnej vzorke osôb vstupne bez prítomnosti ASKVO, bez ChOCh a bez SZ sa našiel veľký gradient rizika vzniku KV- či renálneho ochorenia podľa stúpajúcich hladín HbA_1c v sére u zaradených osôb, vrátane hodnôt v tzv. prediabetickom rozsahu, najnižšie riziko bolo pri hodnote HbA_1c < 5 %.

Väčšina vzniklých KVO sa dotýkala hodnôt HbA_1c v rozsahu „prediabetu“ a „population attributable risk“ pre ochorenia (ASKVO a SZ) bolo vyššie v podskupine prediabetikov než v podskupine diabetikov. Viac než dve tretiny osôb s prediabetom, ktoré vyvinuli následne kardiovaskulárne i renálne ochorenie, neprogredovalo v tomto období k diabetu (medián trvania obdobia sledovania bol pritom 11 rokov). Osoby s prediabetom a inými špecifickými rizikovými KV-faktormi mali podobné absolútne riziko ako mali diabetici (2. typu) – teda predstavovali „vysoko-rizikovú podskupinu prediabetikov“.

Aj iní autori potvrdili či preukázali, že prediabetes asociuje s ASKVO [8,9,16,17] a s celkovou mortalitou [9], ale v tejto práci sa ukázalo, že to platí aj pre jednotlivé typy aterosklerotického ochorenia (koronárne, cerebrovaskulárne i periféne arteriálne). Tiež preukázali, že hladiny HbA_1c < 6,5 % asociujú so vznikom chronickej obličkovej choroby a so srdcovým zlyhávaním.

Kedy už začať s prevenciou i liečbou KVO a renálneho ochorenia u osôb s dysglykémiou:

• Treba sa nám dívať na HbA_1c ako na kontinuálny (stúpajúci) rizikový faktor, a to aj v hodnotách prediabetických (< 6,5 %). Nálezy preukázali, že riziko vzniku ASKVO či vzniku SZ varíruje až 3-násobne, no a v prípade rizika vývoja ChOCh až 4-násobne, v rozsahu hodnôt HbA_1c < 5 % až ≥ 7 %.

• Vývoj prvej KV -či renálnej príhody ohlasuje ohromne zvýšené riziko pre ďalšiu prognózu postihnutého. Osobitne je tomu tak u diabetikov. Ak sa udiala „prvá“ KV- či renálna príhoda, tak doba od nej po vznik „druhej“ príhody bola veľmi krátka (väčšinou do jedného roku) a nezávisela už na stave vstupnej glykémie. Nabáda nás to k dôležitosti zahájenia nielen primárnej, ale i sekundárnej prevencie KV- či renálneho ochorenia (napríklad s razantnou liečbou, t. j. liečbou SGLT2-inhibítormi či GLP1-receptorovými agonistami u rizikových prediabetikov i diabetikov).

• Aj prediabetes asociuje s nárastom rizika vzniku KVO či renálneho ochorenia, a to oveľa skôr, než osoba prejde do stavu diabetického (podľa glykémie). Nedávna analýza štúdie ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) preukázala u osôb vo veku 71–90 rokov, s hodnotami HbA_1c 5,7 %-6,4 % vstupne, že z nich 9 % účastníkov progredovalo k DM2T, ale 19 % účastníkov zomrelo v období sledovania 5 rokov (medián) [18]. Táto analýza [14] preukázala u osôb s prediabetom (40- až 69-ročných v období zaradenia do sledovania), že len 14 % z nich progredovali do stavu diabetikov, ale 7,2 % osôb zomrelo (KV- a renálne riziko iste bolo u týchto chorých, u prediabetikov, výrazne zvýšené). Teda je potrebné u prediabetikov začať s prevenciou, t. j. už u nich treba agresívne liečiť (normalizovať) všetky KV-rizikové faktory a nezamerať sa len na prevenciu vývoja DM2T.

Možno by stálo za to spustiť klinické štúdie u prediabetikov s vysokým KV- a renálnym rizikom (napr. osoby, čo fajčia, osoby, čo majú nekontrolovanú hypertenziu, vysokú cholesterolémiu, vysoký CRP) – nakoľko ich KVa renálne riziko je tak vysoké, ako je tomu u pacientov s DM2T. Nové a účinné antidiabetiká, napr. SGLT2-inhibítory a GLP1-receptorové agonisty, majú údaje (dokonca nedávno už aj Odporúčanie Európskej kardiologickej spoločnosti) pre liečbu systolického srdcového zlyhávania aj u nediabetikov, a preto by bolo možné uvažovať o ich nasadení i v prediabetickom období (hlavne ak sú rizikoví prítomnosťou ďalších nekontrolovaných rizikových faktorov) [6,19–22]. Dotýka sa to iste aj liečby metformínom u prediabetikov.

Nuž, žijeme zaujímavú dobu, v ktorej diabetes a metabolické ochorenia ohromne svojim výskytom ovplyvňujú KV- a renálnu prognózu postihnutých. Samotné poznanie vývoja týchto ochorení, ale už i dostupnosť účinných antidiabetík dovoľujú informácie uplatniť aj v klinickej praxi, pre zlepšenie prognózy postihnutých.

Doručené do redakcie | Received 16. 12. 2021

Prijaté po recenzii | Accepted 30. 1. 2022

prof. MUDr. Ján Murín, CSc. 

murin@gmail.com 

www.unb.sk