Súčasné postavenie gliptínov v manažmente diabetikov 2. typu

Súhrn

Aktuálna filozofia antidiabetickej liečby u diabetikov 2. typu je postavená na recentne publikovaných významných výsledkoch klinických štúdií zameraných na testovanie kardiocerebrovaskulárnej a renálnej morbidity a mortality a bezpečnosti novších farmák na liečbu diabetes mellitus 2. typu. Nové terapeutické odporúčania Slovenskej diabetologickej asociácie a Slovenskej diabetologickej spoločnosti publikované v roku 2021 uvádzajú podrobne hierarchiu terapeutických skupín tak, ako by mali byť používané v klinickej praxi v kontinuite súčasných poznatkov. Iniciálnym výberom ostáva naďalej metformín. Na prvej preferenčnej pozícii výberu k metformínu sú receptorové agonisty glukagónu podobného peptidu 1 (GLP1-RA) a inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i). Tieto skupiny farmák preferujeme nielen z dôvodu výrazného zlepšenia glykemickej kompenzácie, nízkeho rizika hypoglykémie a priaznivého vplyvu na redukciu hmotnosti, ale najmä z dôvodu potvrdených kardiovaskulárnych (KV), cerebrovaskulárnych a renálnych benefitov. V prípade intolerancie alebo kontraindikácie GLP1-RA alebo SGLT2i sú na druhom mieste uvádzané KV-neutrálne inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4i) sitagliptín a linagliptín. DPP4i sú dôležité perorálne antidiabetiká, ktoré nemajú žiadne riziko hypoglykémie a sú neutrálne voči telesnej hmotnosti. Mali by byť použité ako terapia druhej línie k metformínu u diabetikov 2. typu bez preexistujúceho kardiovaskulárneho ochorenia (KVO). DPP4i môžeme podávať aj v trojkombinácii s metformínom a SGLT2i alebo s metformínom a inzulínom. Kombinácia s GLP1-RA sa neodporúča, pretože DPP4i, ako aj GLP1-RA zvyšujú plazmatické koncentrácie GLP1. Profil vedľajších účinkov DPP4i je priaznivý, existuje málo nežiaducich udalostí obmedzujúcich liečbu a DPP4i preukázali KV-bezpečnosť. Ďalšou priaznivou charakteristikou DPP4i je ich účinnosť a bezpečnosť profilu u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Klíčová slova:

linagliptin – DPP4-inhibítory – sitagliptín – alogliptín – CARMELINA – CAROLINA – EXAMINE – Savor-TIMI-53 – saxagliptín – TECOS – terapeutický algoritmus – vildagliptín

Úvod

Prevalencia diabetes mellitus (DM) celosvetovo narastá, v mnohých krajinách sa zvýšila vo všeobecnej populácii až na 10 %. Známym faktom je, že takmer 50 % prípadov DM zostáva nediagnostikovaných. Takýto trend vedie k alarmujúcim prognózam, že v roku 2045 by malo byť celosvetovo viac ako 700 miliónov pacientov s DM a približne rovnaký počet pacientov v prediabetických štádiách (hyperglykémia nalačno, porucha tolerancie glukózy) [1].

Situácia nie je priaznivejšia ani na Slovensku. Podľa údajov Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) sa v roku 2020 liečilo na DM viac ako 350 000 osôb, z toho asi 320 000 bolo diabetikov 2. typu. Aj napriek medziročnému poklesu dispenzarizovaných pacientov v roku 2020 je dlhodobý trend počtu diabetikov stúpajúci. Oproti roku 2009 miera prevalencie ochorenia DM vzrástla o 5,1 % na 100 000 obyvateľov [2].

Aktuálna filozofia antidiabetickej liečby u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je postavená na recentne publikovaných významných výsledkoch klinických štúdií zameraných na testovanie kardiocerebrovaskulárnej a renálnej morbidity a mortality a bezpečnosti novších farmák na liečbu DM2T [3]. Nové terapeutické odporúčania Slovenskej diabetologickej asociácie a Slovenskej diabetologickej spoločnosti publikované v roku 2021 uvádzajú podrobne hierarchiu terapeutických skupín tak, ako by mali byť používané v klinickej praxi v kontinuite súčasných poznatkov (tab) [4].

Iniciálnym výberom ostáva naďalej metformín. Na prvej preferenčnej pozícii výberu k metformínu sú receptorové agonisty glukagónu podobného peptidu-1 (GLP1-RA) a inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i). Tieto skupiny farmák preferujeme nielen z dôvodu výrazného zlepšenia glykemickej kompenzácie, nízkeho rizika hypoglykémie a priaznivého vplyvu na redukciu hmotnosti, ale najmä z dôvodu potvrdených kardiovaskulárnych (KV), cerebrovaskulárnych a renálnych benefitov.

V prípade intolerancie alebo kontraindikácie GLP1-RA alebo SGLT2i sú na druhom mieste uvádzané KV-neutrálne inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP4i), na tretej pozícii sa nachádzajú KV-neutrálne preparáty sulfonylurey (preferenčne glimepirid a gliklazid MR) a inzulín. Štvrtá pozícia je rezervovaná pre medikamentóznu liečbu určitých skupín pacientov (agonisty PPARγ receptorov – glitazóny ), z nich preferujeme pioglitazón.

Uvedená hierarchia výberu je vhodná pre všetkých diabetikov 2. typu, obzvlášť však pre pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom KV-príhody, srdcového zlyhávania (SZ) alebo chronického obličkového ochorenia (CKD – Chronic Kidney Disease) a s dôrazom odporúčania na uvedený výber u pacientov s už prítomným aterosklerózou podmieneným KV-ochorením (ASKVO), srdcovým zlyhávaním, cerebrovaskulárnym ochorením alebo CKD (schéma) [5].

DPP4i a ich klinická charakteristika

Regulácia sekrécie inzulínu je veľmi dôležitá pre udržanie euglykémie. Pri DM2T vedie zhoršenie sekrécie inzulínu a rozvoj periférnej inzulínovej rezistencie k hyperglykémii. Inzulín je fyziologicky konštantne vylučovaný v malom množstve aj v stave nalačno, aby sa zvýšil príjem glukózy periférnymi tkanivami. Postprandiálne dochádza k rýchlej a výraznej stimulácii sekrécie inzulínu s cieľom udržať plazmatické koncentrácie glukózy v úzkom fyziologickom rozmedzí. Postprandiálna stimulácia inzulínu nie je podporovaná len zvýšením koncentrácií glukózy, ale aj ďalšími gastrointestinálnymi hormónmi – glukagónu podobným peptidom 1 (GLP1) a žalúdočným inhibičným polypeptidom (GIP). Tieto dva hormóny stimulujú sekréciu inzulínu za hyperglykemických podmienok a prispievajú približne ku 70 % postprandiálnej sekrécii inzulínu. Nazývajú sa inkretínové hormóny.

Inkretínový efekt opisuje jav, že perorálne požitá glukóza vedie k oveľa vyššej inzulínovej odpovedi ako intravenózne podaná glukóza. U diabetikov 2. typu sa inkretínový efekt znižuje a súčasne sa zhoršuje postprandiálna sekrécia inzulínu. Farmakologické zvýšenie GLP1 vedie k obnove sekrécie inzulínu u diabetikov 2. typu, a pretože stimulácia sekrécie inzulínu závislá od GLP1 je prítomná len pri hyperglykémii, existuje veľmi nízke riziko rozvoja hypoglykémie. GLP1 má aj ďalšie priaznivé účinky u diabetikov 2. typu, ktoré prispievajú k udržaniu euglykémie. GLP1 inhibuje sekréciu glukagónu za hyperglykemických podmienok, a tým zlepšuje glykémiu.

GLP1 je peptidový hormón s krátkym plazmatickým polčasom (niekoľko minút), čo je spôsobené rýchlou enzymatickou degradáciou GLP1 (a aj GIP) enzýmom dipeptidylpeptidáza 4 (DPP4). Enzým DPP4 môže byť inhibovaný orálne aktívnymi malými molekulami inhibítorov DPP4 (gliptínov), čo vedie k 2- až 3-násobnému zvýšeniu koncentrácie endogénneho GLP1.

Prvým DPP4i, ktorý sme mali k dispozícii, bol v roku 2006 sitagliptín a veľmi rýchlo ho nasledovali ďalšie (vildagliptín, linagliptín, saxagliptín, alogliptín), anagliptín, semigliptín a teneligliptín sa používajú najmä v ázijských krajinách.

DPP4i netvoria homogénnu skupinu, vykazujú rôzne interakcie s aktívnym miestom molekuly enzýmu, na základe čoho ich delíme do 3 rôznych tried. V triede 1 sa nachádzajú saxagliptín a vildagliptín, ktoré interagujú s S1- a S2-časťami aktívneho centra a kovalentne sa viažu na Ser630 molekuly DPP4. Do triedy 2 patria alogliptín a linagliptín, ktoré sa tiež viažu na S1 a S2, ale tak isto interagujú s S1‘ a/alebo S2‘. Sitagliptín, anagliptín, gemigliptín a teneligliptín patria do 3. triedy DPP4i. Uvedené DPP4i sa podávajú perorálne (raz alebo dvakrát denne), rýchlo sa vstrebávajú, čo vedie k 70–90 % inhibícii DPP4 počas 24 hodín. Okrem linagliptínu, ktorý je eliminovaný žlčovou cestou, sa ostatné DPP4i vylučujú obličkami. Saxagliptín sa metabolizuje za vzniku aktívneho metabolitu.

Klinicky najvýznamnejším a najdôležitejším efektom DPP4i je endogénne zvýšenie koncentrácie hormónu GLP1, ktoré následne vedie k stimulácii sekrécie inzulínu závislej od glukózy a inhibícii sekrécie glukagónu s poklesom HbA_1c o 0,5–1,0 % s veľmi nízkym rizikom rozvoja hypoglykémie. DPP4i nevedú k nárastu hmotnosti (sú hmotnostne neutrálne). Nízke riziko rozvoja hypoglykémie a hmotnostná neutralita sú hlavnou výhodou gliptínov (obzvlášť v porovnaní so sulfonylureovými antidiabetikami).

Popri vplyve DPP4i na glykemickú kompenzáciu (glykémia nalačno a postprandiálne, glykovaný hemoglobín, glykemická variabilita) sa v nedávnej minulosti koncentrovala pozornosť aj na ich schopnosť zlepšovať postprandiálne lipidové abnormality v populácii vysokorizikových diabetikov 2. typu. V metaanalýze zameranej na extraglykemické účinky rôznych antidiabetík na lipidový profil u diabetikov 2. typu DPP4i viedli k zníženiu celkového cholesterolu: −0,18 (−0,29; −0,06) mmol/l/; p = 0,002 a triacylglycerolov (TAG). Avšak klinický význam tohto nepatrného rozdielu je diskutabilný [6].

V menších akútnych metabolických štúdiách s DPP4i bolo zaznamenané zníženie postprandiálneho vzostupu TAG a apolipoproteínu B48 (apoB48).

V mechanizmoch kontroly postprandiálnej lipémie ovplyvnením GLP1 ostáva stále veľa otvorených otázok. Vieme však načrtnúť tri úrovne modulácie postprandiálneho metabolizmu lipidov prostredníctvom posilnenia signalizácie GLP1-RA (na úrovni pečene, pankreasu a čreva). Tento efekt je možné vysvetliť aj od inhibície DPP4 závislej redukcie produkcie črevných lipoproteínov s následným znížením cirkulujúcich chylomikrónov.

Dostupné údaje podporujú možný skupinový efekt, ale zároveň poukazujú na rozdiely medzi jednotlivými DPP4i v modulácii lipidov a lipoproteínov nalačno i postprandiálne [7].

Za ďalšie prínosy môžeme považovať priaznivý efekt na redukciu krvného tlaku, redukciu hladín parametrov chronického subklinického zápalu, podporu rekruitmentu angiogénnych buniek v ischemickom myokarde a ďalšie.

DPP4i preukázali dobrú bezpečnosť a znášanlivosť v programoch klinických štúdií fázy III a najčastejšie pozorované nežiaduce udalosti boli nazofaryngitída a kožné lézie. Vo väčšine štúdií nežiaduce udalosti neviedli k prerušeniu liečby. DPP4i preukázali účinnosť a bezpečnosť najmä u pacientov s chronickým obličkovým ochorením, ako aj u starších diabetikov 2. typu.

Intenzívna diskusia o pankreatickej bezpečnosti terapie založenej na báze inkretínov viedla k dôkladnému vyhodnoteniu neklinických a klinických údajov, pri ktorom sa nezistil kauzálny vzťah medzi terapiou inkretínmi a rizikom rozvoja akútnej pankreatitídy. Diskusia sa viedla v rámci Americkej agentúry na kontrolu potravín a liečiv (FDA – U.S. Food and Drug Administration) a Európskej liekovej agentúry (EMA – European Medicines Agency). Nedávno publikovaný prehľad potenciálnej asociácie medzi užívaním inhibítorov DPP-4 a rakovinou neodhalil zvýšené riziko rakoviny vrátane rakoviny pankreasu [8].

Čo sa týka kožných lézií, z retrospektívnej analýzy sa zistila vyššia prevalencia bulózneho pemfigoidu (zriedkavé autoimunitné ochorenie kože) s trendom k vyššiemu riziku spojenému s vildagliptínom oproti iným DPP4i. Patofyziologicky možno kožné lézie vysvetliť len ako „nepriamy cieľový“ účinok DPP4i [9].

Kým výskyt bulózneho pemfigoidu je ťažko predvídateľná komplikácia liečby gliptínmi, akútnej pankreatidíde potenciálne možno predchádzať dôsledným zvážením liečby gliptínom u pacientov s prítomnými rizikovými faktormi akútnej pankreatitídy, ako je abúzus alkoholu, cholestáza alebo závažná hypertriacylglycerolémia [10].

Celkovo však trieda DPP4i preukázala dobré spektrum bezpečnosti a znášanlivosti, ktoré odôvodňuje jej použitie v klinickej praxi.

Kardiovaskulárne bezpečnostné štúdie s DPP4i

V roku 2008 FDA zaviedla pod tlakom okolností (výskyt nežiaducich udalostí pri rosiglitazóne) požiadavky na preukázanie KV-bezpečnosti u nových antidiabetík. Dizajn týchto štúdií sa primárne zameriava na preukázanie noninferiority (bezpečnosti) novej liečby v porovnaní so štandardnou terapiou. Väčšina týchto KV-štúdií má kombinované preddefinované endpointy MACE 3 (Major Adverse Cardiovascular Event – závažné nežiaduce KV-príhody) pozostávajúce z KV-úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody.

Doposiaľ máme k dispozícii výsledky piatich štúdií KV-bezpečnosti s gliptínmi: EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin vs Standard of Care) s alogliptínom [11], Savor-TIMI-53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction 53) so saxagliptínom [12], TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin) so sitagliptínom [13], štúdia CARMELINA (CArdiovascular and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin in patients with type 2 diabetes mellitus) [14] a štúdia CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) [15] s linagliptínom.

Všetky tieto štúdie preukázali KV-bezpečnosť pre príslušné DPP4i s homogénnymi výsledkami účinku na primárny endpoint. Čo sa týka sekundárneho endpointu – hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie, riziko rozvoja srdcového zlyhávania – sú výsledky štúdií heterogénne. Liečba saxagliptínom bola spojená s výrazne zvýšenou mierou hospitalizácií v dôsledku srdcového zlyhávania v porovnaní so štandardnou liečbou (3,5 % vs 2,8 %; HR 1,27; 95% CI 1,07–1,51) [12]. Podobné výsledky, aj keď nie tak priekazné ako pre saxagliptín, boli zaznamenané pre alogliptín (3,9 vs 3,3 %; HR 1,19; 95% CI 0,9–1,58) [13], ale nie pre ostatné DPP4i (nejedná sa o class efekt). V štúdiách TECOS (sitagliptín) a CARMELINA (linagliptín) sa takéto riziko nepreukázalo [13,14]. Výhodou linagliptínu je možnosť jeho použitia aj u pacientov v terminálnom štádiu chronického ochorenia obličiek bez nutnosti redukcie dávky.

Štúdia CAROLINA (dospelí jedinci so včasným záchytom DM2T a so zvýšeným KV-rizikom) ukázala na noninferioritu užívania linagliptínu v porovnaní s glimepiridom počas mediánu 6,3 roka s ohľadom na kombinovaný KV-endpoint [15].

Výsledky CVOT (CardioVascular Outocomes Trial) štúdií sú základom pre umiestnenie DPP4i v terapeutických schémach pre manažment diabetikov 2. typu.

DPP4i ako voľba antidiabetickej liečby u diabetikov infikovaných SARS-CoV-2

V súčasnosti a ako dôležité javí aj nastolenie otázky, či používané antidiabetiká dokážu minimalizovať riziko rozvoja a závažnosti priebehu COVID-19 (COronaVIrus Disease-19) a ako postupovať pri voľbe antidiabetickej liečby u diabetikov infikovaných SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) v rôznych štádiách ochorenia COVID-19 [16].

Okrem homeostázy glukózy zohráva DPP4 integrálnu úlohu v imunitnom systéme – marker aktivácie T-lymfocytov a regulátor viacerých chemokínov CCL5, CXCL12, CXCL2 (GRO-b) a CXCL11(I-TAC). DPP4 viaže SARS-CoV-2 (podobne ako ACE), ale či DPP4i ovplyvňujú funkciu DPP4 ako virálneho receptora ostáva stále na úrovni debát. Podobne existuje množstvo otázok a nejasností ohľadom solubilnej dipeptidylpeptidázy 4 (slúži ako ako receptor pre vírus alebo má protektívnu úlohu počas SARS- CoV-2 infekcie?).

Inhibícia DPP4 vedie k redukcii oxidačného stresu a stresu endoplazmatického retikula prostredníctvom protizápalových vlastností.

V retrospektívnej štúdii (severné Taliansko) liečba sitagliptínom počas hospitalizácie viedla k redukcii mortality a k zlepšeniu klinických výsledkov. Avšak ďalšia štúdia bola spojená s horšími výsledkami u diabetikov 2. typu liečených DPP4i oproti iným antidiabetikám. Avšak na základe súčasných vedomostí nepredpokladáme bezpečnostné riziká u diabetikov 2. typu s COVID-19 [17,18].

Algoritmus použitia antidiabetík v závislosti od závažnosti priebehu ochorenia COVID-19

Závažnosť COVID-19 je klasifikovaná na základe škály klinickej progresie Svetovej zdravotníckej organizácie (SZO) [19].

Pacienti zaradení do prvej kategórie majú odporúčanú liečbu perorálnymi aj injekčnými antidiabetikami (GLP1-RA, DPP4i, metformín, inzulíny, tiazolidíndióny, inhibítory alfa glukozidázy), s opatrnosťou môžeme použiť SGLT2i a sulfonylureové preparáty.

Pacienti s miernym ambulantným priebehom majú odporúčanú liečbu GLP1-RA, DPP4i, metformínom a inzulínom. Liečba SGLT2i, sulfonylureovými preparátmi, tiazolidíndiónmi a inhibítormi alfa glukozidázy môže byť použitá s opatrnosťou.

Pre hospitalizovaných pacientov s miernym priebehom sú odporúčané inzulín, DPP4i, metformín a GLP1-RA. S opatrnosťou je možné použiť sulfonylureové preparáty a inhibítory alfa glukozidázy. Nie je odporúčaná liečba tiazolidíndiónmi a SGLT2i.

Pre hospitalizovaných pacientov s vážnym priebehom vyžadujúcim hospitalizáciu na JIS je odporúčaná liečba inzulínom alebo DPP4i. S opatrnosťou môžeme použiť liečbu metformínom, GLP1-RA a inhibítormi alfa glukozidázy. Nie je odporúčaná liečba preparátmi sulfonylurey, tiazolidíndiónmi a SGLT2i.

DPP4i môžu byť odporúčané pre široké spektrum pacientov s COVID-19 [16,20,21].

Miesto DPP4i v aktuálnej filozofii antidiabetickej liečby u diabetikov 2. typu

V aktuálnych odporúčaniach [3,4] sú gliptíny, preferenčne sitagliptín a linagliptín z dôvodu KV-a renálnej bezpečnosti, ale aj s ohľadom na SPC a indikačné obmedzenia alternativou iniciálnej monoterapie pri intolerancii alebo kontraindikácii metformínu, jednou z možností výberu do dvojkombinácie s metformínom, do trojkombinácie s metformínom a sulfonylureovým preparátom, ako aj do kombinácie s inzulínom a/alebo metformínom, obzvlášť u pacientov s výraznejšou redukciou renálnych funkcií (eGF), rizikom dehydratácie, hypotenzie, či urogenitálnych infekcií. Taktiež sú vhodnou voľbou pre starších diabetikov 2. liečených viacerými farmakami, vďaka veľmi dobrému bezpečnostnému profilu s nízkym rizikom interakcií (subanalýza štúdie TECOS). Indikačné obmedzenie je pomerne široké a umožňuje naplniť väčšinu medicínskych požiadaviek, avšak neumožňuje používať gliptíny v kombinácii s gliflozínmi (SGLT2i) alebo glitazónmi (agonistami PPARγ-receptorov). V klinickej praxi úspešne využívame aj fixné kombinácie DPP4i s metformínom.

Záver

DPP4i sú dôležité perorálne antidiabetiká, inzulinotropné látky, ktoré nemajú žiadne riziko hypoglykémie a sú neutrálne voči telesnej hmotnosti. Pri hyperglykémii navyše inhibujú sekréciu glukagónu. Mali by byť použité ako terapia druhej línie ako doplnok k metformínu u diabetikov 2. typu bez preexistujúceho KVO aj s cieľom redukovať výskyt hypoglykémií. DPP4i môžeme podávať aj v trojkombinácii buď s metformínom a SGLT2i alebo s metformínom a inzulínom. V kombinácii s inzulínom viedli k redukcii hypoglykemických epizód v dôsledku zníženia dávky inzulínu. Kombinácia s GLP1-RA sa neodporúča, pretože DPP4i, ako aj GLP1-RA zvyšujú plazmatické koncentrácie GLP1 (DPP4i 2- až 3-násobne, GLP1-RA 8- až 10-násobne).

Profil vedľajších účinkov DPP4i je priaznivý, existuje málo nežiaducich udalostí obmedzujúcich liečbu a DPP4i preukázali KV-bezpečnosť. Ďalšou priaznivou charakteristikou DPP4i je ich účinnosť a bezpečnosť profilu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. DPP4i sa môžu uplatniť ako náhrada za inzulínotropné sulfonylyureové antidiabetiká, môžu byť dobrou alternatívou k iným možnostiam liečby, ako sú glitazóny alebo inhibítory glukozidázy.

doc. MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD., MPH 

lfabryova@metabolklinik.sk 

Doručené do redakcie 30. 8. 2022

Prijaté po recenzii 1. 10. 2022