Folistatín a diabetes mellitus 2. typu

Súhrn

Folistatín je nedávno objavený hepatokín vychytávajúci a inaktivujúci členov rodiny transformujúcich rastových faktorov β (TGFβ). Má význam v regulácii reprodukčných procesov, intrauterínnom vývoji, budovaní a zachovávaní svalovej hmoty počas regenerácie a hladovania, ale predovšetkým v regulácii metabolických pochodov. Jeho asociácia s diabetom 2. typu (DM2T) potvrdili, okrem iných, dve kohortové štúdie: švédska štúdia trvajúca 19 rokov (n = 4 060) a fínska štúdia trvajúca 4 roky (n = 883). Tie poukázali na jeho potenciál byť novým včasným prediktívnym biomarkerom pre DM2T. U pacientov s diabetickou kardiomyopatiou sa prejavil jeho protektívny účinok so schopnosťou regresie kardiálnej dysfunkcie a redukcie fibrózy myokardu. Najnovšie výskumy otvárajú aj otázku terapeutického využitia folistatínu pri diabete, a to zmenou jeho expresie na zlepšenie vychytávania glukózy a zvýšenie inzulínovej senzitivity tkanív.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – biomarker – follistatín – hepatokín

Úvod

Trend narastania pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu (DM2T) núti lekárov a vedcov hľadať nové citlivé biomarkery, ktorými by bolo možné diagnostikovať toto ochorenie v ranných štádiách metabolických zmien vedúcich k DM s následným záchytom rizikových osôb v populácii a začatím adekvátnych opatrení pre spomalenie následkov spojených s týmto ochorením [1,2]. Požiadavky na výber adekvátnych biomarkerov musia zahŕňať spoľahlivú metódu s možnosťou jednoduchého vyšetrenia s vysokou senzitivitou a veľkou výpovednou hodnotou, no zároveň akceptovateľnými nákladmi [3]. Do pozornosti sa dostala relatívne nedávno objavená molekula cirkulujúca v krvi, ktorej hladina ukazuje potenciál vysokej korelácie s DM2T [4]. Touto molekulou je folistatín.

Folistatín ako molekula

Folistatín je cirkulujúci glykoproteín prvýkrát izolovaný v roku 1987 z folikulárnej tekutiny. Spočiatku sa preto považoval iba za regulátora v reprodukčných dráhach, no jeho syntéza sa dokázala aj v rôznych iných tkanivách organizmu: hypotalame, hypofýze, gonádach, ale aj placente či embryu, pečeni, kostnej dreni, koži a krvných cievach. Podieľa sa na regulácii významných reprodukčných a metabolických funkcií, ako aj na vývine v embryonálnom období. Existuje v 2 formách: ako folistatín 315 vylučovaný z miesta svojej produkcie, vyskytujúci sa predovšetkým v cirkulácii, a od neho proteolýzou odvodený folistatín 288, vykazujúci vysokú afinitu s heparan sulfátom na povrchu buniek. Úlohou folistatínu sa ukázalo byť vychytávanie a inhibícia proteínov zo skupiny transformačných rastových faktorov β (TGFβ), najmä aktivínov, ktoré okrem iného aktivujú produkciu folikuly stimulujúceho hormónu (FSH).

Cirkulujúci folistatín viaže na jednej strane svojho polypeptidového reťazca aktivíny, pričom následne dôjde k proteolýze C-terminálneho konca a po odštiepení tejto časti reťazca sa odkryje podjednotka vykazujúca afinitu k heparan-sulfátu. Vznikne tak komplex folistatín 288-aktivín, viazaný na povrchu buniek, ktorý je následne presunutý do bunky a lyzosómami degradovaný. Takýmto spôsobom je regulované vylučovanie FSH prostredníctvom folistatínu (odtiaľ je jeho názov) [5–8]. Produkcia folistatínu je mediovaná prostredníctvom nižšie spomínaného pomeru glukagón/inzulín, ale rovnako aj aktivínom A, TGFβ, epitelovým rastovým faktorom (EGF) a fenylefrínom [9]. Z uvedeného poznatku môžeme usúdiť, že spomínané rastové faktory si takýmto spôsobom zabezpečujú auto- a parakrinnú reguláciu sprostredkovanú ich vychytávaním folistatínom. Vlastný receptor pre folistatín nebol doposiaľ popísaný [5], a teda svoju činnosť vykonáva práve v cirkulácii a následne vo väzbe na bunkový povrch sprostredokvaný heparan-sulfátom.

Folistatín v organizme

Pôvodný názor, že folistatín má funkciu iba v reprodukčnom systéme, sa ukázal byť mylný až neskôr, keď bola objavená jeho asociácia s energetickým stavom organizmu a metabolickými funkciami pečene a svalu, ako aj homeostázou glukózy a lipidov [10]. Cirkulujúci folistatín pochádza hlavne z pečene, a preto je vhodnejšie radiť ho medzi hepatokíny [11]. Taktiež sa zistilo, že hladina z pečene uvoľnenej izoformy 315, nachadzajúcej sa v cirkulácii, závisí od pomeru glukagón/inzulín, nie však od ich jednotlivých koncentrácií. Hladina folistatínu teda stúpa pri zvýšenom pomere glukagónu k inzulínu, čo bolo dokázané experimentálne. Uvedený jav možno pozorovať po hladovaní alebo cvičení, po ktorých sa dokázala zvýšená hladina folistatínu. Dlhodobá vyššia fyzická aktivita však na jeho hladinu vplyv nemala. Účinok pečeňového folistatínu sa v in vitro pokusoch ukázal ako inhibítor sekrécie glukagónu a pri dlho­dobom pôsobení na B-bunky pankreasu u myší sa prejavil ako antiapoptotický a proliferačný faktor [12]. Zaujímavým pozorovaním je, že folistatín sa podieľa na budovaní svalovej hmoty práve jeho inhibičnou funkciu na molekuly zo skupiny TGFβ, konkrétne inhibíciou myostatínu, ktorého úlohou je blokovať proteosyntézu svalových proteínov [13–15]. Táto inhibičná aktivita sa prejavuje v regeneračnej fáze po cvičení [10,12], pričom cvičením indukovaný folistatín je uvoľňovaný práve z pečene [11].

O koncentráciách folistatínu medzi pohlaviami sa literatúra rozchádza, avšak Perakakis et al [16] pozorovali stúpanie jeho koncentrácie s vekom a zároveň koreláciu s krvným tlakom a koncentráciou leptínu, trigliceridov, cholesterolu a LDL-cholesterolu v plazme. Anastasilakis et al [17] zase pozorovali koreláciu s množstvom svalovej hmoty, kreatinínu a kreatínkinázy (CK). Taktiež vo svojej štúdii opísali cirkadiánne zmeny hladiny folistatínu s najvyššou hodnotou o 3. hodine ráno a 21. hodine večer a najnižšou o 15. hodine poobede a o polnoci, ako aj počas menštruačného cyklu s najvyššími hodnotami počas luteálnej fázy [17]. Voľný folistatín taktiež stúpa do 8 hodín od operačnej záťaže s klesajúcou tendenciou po 24–36 hodinách. Jeho zvýšenie sa objavuje aj pri infekciách a niektorých chorobách, ako napríklad chronickom pečeňovom a obličkovom zlyhávaní, ale aj pri nádoroch [6].

Folistatín a DM2T

Vzhľadom na účasť folistatínu v auto- a parakrinnej regulácii metabolických procesov v organizme bolo prirodzené, že výskum sa orientoval aj na jeho súvis s metabolickými ochoreniami, pričom zásadnejšie objavy sa uskutočnili až v posledných rokoch. Pôvodný objav folistatínu vo folikulárnej tekutine viedol k jeho skúmaniu hlavne v reprodukčnom systéme a s ním spojených patologických stavoch, pričom sa ukázala asociácia so syndrómom polycystických ovárii [18]. Avšak jeho meranie vo folikulárnej tekutine u pacientiek s týmto syndrómom nepreukázalo výraznú odchýlku od kontrolnej skupiny [19], čo poukazovalo na jeho extragonadálny pôvod [20]. Následne sa v súvislosti so syndrómom polycystických ovárií začalo uvažovať o jeho spojitosti s metabolickými a kardiovaskulárnymi markermi [21].

Pri štúdiách korelovala hladina folistatínu s glyk­émiou nalačno, HbA_1c a triacylglycerolmi (TAG), ale rovnako bola preukázaná zvýšená koncentrácia u pacientov s DM2T [22,23]. V inej štúdii sa u pacientov s DM2T tiež preukázala zvýšená hladina folistatínu, ale zároveň sa ukázala neadekvátna odpoveď folistatínu na cvičenie, pričom kontrolná skupina bez diabetu preukázala prirodzené zvýšenie jeho hladiny, ako bolo spomenuté vyššie [24]. Príčinou môže byť znížený pomer glukagón/inzulín počas cvičenia u diabetikov, avšak v rovnakej štúdii bolo preukázané, že zasvorkovanie pankreasu so zabránením vylúčenia inzulínu a glukagónu viedlo k zvýšenému vylúčeniu folistatínu, ale iba o polovicu oproti kontrole bez zasvorkovania. V dôsledku tohto pozorovania sa naskytla otázka, ktorým mechanizmom je regulované vylúčenie folistatínu v uvedenej situácii [24].

Keďže sa ukázala spojitosť medzi DM2T a folistatínom, začali sa hľadať možnosti terapeutického využitia tohto poznatku. V experimente na diabetických myšiach sa preukázala supresia folistatínu ako benefičná na zlepšenie pečeňovej inzulínovej rezistencie [25], no v inom experimente na myšiach sa jeho exogénne indukovaná nadprodukcia prejavila zlepšením inzulínovej senzitivity svalu, taktiež zvýšenou proteosyntézou enzýmov glukózového metabolizmu bunky a celkovou hypetrofiou svalu [26]. Tá istá štúdia uvádza zvýšenie hladiny folistatínu po bariatrickej operácii a zlepšenie metabolického stavu pacientov [26]. Pozitívny efekt folistatínu v prevencii diabetu podporila aj iná štúdia na myšiach [27]. O vplyve folistatínu na obezitu u diabetických myší priniesla sporné závery štúdia od Tao et al [28], ktorá však otvorila nové otázky v tejto oblasti.

Veľmi zaujímavé výsledky sa objavili v práci skúmajúcej úlohu folistatínu pri vzniku diabetickej kardiomyopatie, poukazujúcej na jeho znížené hladiny u diabetikov s kardiomyopatiou oproti kontrole, pričom jeho indukovaná nadprodukcia preukázala regresiu srdcovej dysfunkcie, redukciu fibrózy myokardu a inhibíciu oxidatívneho stresu na srdce [29]. Naostatok však treba spomenúť asi najdôležitejšie pozorovania v súvislosti s folistatínom, a to veľké kohortové štúdie zo Švédska (n = 4 060) v trvaní 19 rokov a Fínska (n = 883) v trvaní 4 roky, ktoré preukázali zvýšené hladiny folistatínu u jedincov, u ktorých sa neskôr v priebehu štúdii vyvinula inzulínová rezistencia alebo DM2T [30]. Zároveň sa preukázala jeho zvýšená koncentrácia pri inzulínovej rezistencii tukového tkaniva a u pacientov s nealkoholovým stukovatením pečene z Nemecka (n = 210) [30].

Záver

Folistatín je bezpochyby zaujímavou molekulou, otvárajúcou nové možnosti pochopenia patofyziologických pochodov DM a s ním spojených metabolických zmien. Ako ukazujú štúdie, stále nie je jednoznačné, či sa jedná o protektívneho hráča kompenzujúceho vzniknuté zmeny počas DM, alebo alterujúci hepatokín zhoršujúci metabolický stav organizmu, vedúci k inzulínovej rezistencii a DM2T. Z tohto hľadiska budú potrebné detailnejšie a rozsiahlejšie štúdie, ktoré by mohli zadefinovať terapeutické využitie folistatínu, či už jeho indukciou alebo supresiou u diabetických pacientov. Kohortové štúdie zo Švédska a Fínska však preukázali jeho potenciál byť novým biomarkerom s takmer 20-ročným predstihom pred nástupom prediabetu a diabetu, ktorý by bolo v budúcnosti možné využiť ako skríningovú metódu pri preventívnych vyšetreniach.