Lapatinib v léčbě pokročilého karcinomu prsu

Súhrn

Autoři prezentují data Českého lékového registru týkající se používání lapatinibu v kombinaci s kapecitabinem u pacientek s pokročilým karcinomem prsu, jejichž nádor ve zvýšené míře exprimuje ErbB2 (HER2). I přes těžkou předléčenost nemocných lze prokázat účinnost lapatinibu, která je u nás srovnatelná s výsledky registrační studie.

Klíčová slova:
lapatinib, ErbB2 (HER2), pokročilý karcinom prsu, Český lékový registr.

Úvod

Lapatinib je aktivní malá molekula účinkující jako duální inhibitor tyrosinkinázy, vyvinutá k perorálnímu použití. Inhibuje tyrosinkinázovou (intracelulární) složku receptorů HER1 a HER2, patřících do rodiny transmembránových receptorů pro růstové faktory Erb/HER. Stimulace uvedených receptorů vede k proliferaci buněk a k mnoha dalším pochodům souvisejícím s progresí, invazí a metastazováním nádorů. Zvýšená tvorba těchto receptorů znamená u karcinomu prsu horší prognózu a kratší celkové přežití (obr. 1).

Lapatinib se váže na cytoplazmatické vazebné kinázové místo pro ATP a blokuje fosforylaci a aktivaci receptoru, čímž zamezuje spuštění příslušné signální cesty (6, 7, 9). Podmínkou pro použití cílené léčby záměrně proti HER2 (trastuzumab, lapatinib) je za nepodkročitelné minimum považováno standardní imunohistochemické vyšetření HER2/neu, přičemž pozitivita 2+ nebo 3+ je pokynem pro provedení vyšetření FISH (fluorescenční in situ hybridizace).

Přípravek Tyverb® (lapatinib) je od 1. 8. 2009 u nás hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Tyverb je v kombinaci s kapecitabinem indikován k léčbě pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují ErbB2 (HER2) a u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která musí zahrnovat antracykliny a taxany a dále léčbu trastuzumabem pro metastazující onemocnění.

Význam léčby trastuzumabem v adjuvanci i u pokročilého karcinomu prsu je dostatečně znám. Je však faktem, že navzdory této úspěšné léčbě velká část nemocných s pokročilým a metastatickým karcinomem prsu progreduje během jednoho roku, část pacientek neodpoví na léčbu režimem trastuzumab – taxany, a část pacientek s časným karcinomem je v riziku relapsu i přes adjuvanci trastuzumabem (6).

Průkaz o účinnosti lapatinibu v kombinaci s kapecitabinem podala randomizovaná kontrolovaná studie III. fáze, která srovnávala léčebné výsledky uvedené kombinace oproti samotnému kapecitabinu (obr. 2, tab. 1, graf 1, 2). Uvedená studie prokázala, že kombinace lapatinib plus kapecitabin signifikantně prodlužuje dobu do progrese onemocnění u ErbB2 – pozitivní populace pacientek po selhání trastuzumabu pro metastatické postižení (1, 2, 4).

Na základě analýzy provedené tato účinná léčba nezhoršuje kvalitu života, naopak jakýkoli stupeň regrese nebo alespoň stabilizace onemocnění jsou také subjektivně spojeny se zlepšením kvality života.

Retrospektivní explorativní analýza ve studii EGF100151 prokázala, že kombinace lapatinib s kapecitabinem může mít příznivý vliv na oddálení mozkových metastáz jako prvního projevu progrese a dále prokázala, že u nemocných předléčených méně než třemi předcházejícími režimy se dosahuje vyššího benefitu (graf 3).

I u těžce předléčených pacientek se tak potvrzuje klinický benefit z léčby Tyverbem a kapecitabinem.

Vlastní materiál

Praktické doklady o uvedených tvrzeních přinášejí naše lékové registry a zejména pak registr lapatinibu, který obsahuje data pacientek od počátku léčby lapatinibem v ČR (celkem 135 nemocných) až do října 2010, kdy byla provedena poslední analýza.

Registr je zcela dobrovolný a monitoruje soubor pacientek, které byly léčeny výše uvedený způsobem. Sleduje správnost indikace, počty nemocných, hodnotí výsledky a bezpečnost léčby, sleduje celkovou dobu podání léku, hodnotí rizika a příčiny neúspěchu, analyzuje přežití pacientek ve vztahu k rizikovým, prognostickým a prediktivním faktorům.

Výsledky a diskuse

Uvedený lék začal být používán v roce 2007 (graf 4), a to zpočátku v rámci programu EAP (Expanded access program), věkový medián byl 55 let (graf 5). U 35,6 % nemocných byla léčba uskutečněna ve třetí linii, u 31,9, % šlo o linii ještě vyšší (graf 6). Pacientky byly těžce předléčené. Více než polovina nemocných se v období před uvedenou léčbou podrobila radioterapii (graf 7).

Důvody ukončení léčby u 82 pacientek uvádí graf 8; v 74,4 % tím byla progrese choroby. Počet kladných odpovědí u této části nemocných byl pozorován v 18,3 % (graf 8, tab. 2).

Léčebný režim byl obvyklý, tj. lapatinib + kapecitabin (tab. 3), ojediněle tomu bylo jinak. Při hodnocení celé populace 135 zařazených nemocných byla (graf 9) nejčastější odpovědí

• stabilizace choroby (40,7 %),
• parciální remise (22,2 %), a 
• kompletní remise (4,4,%).

Klinický benefit tedy činí 67,3,%.

Nežádoucí účinky se vyskytly u 27,4% nemocných (graf 10). Současný stav nemocných udává graf 11, ze kterého je patrné, že dosud žije 74 nemocných.

Graf 12 a 13 ilustruje celkovou dobu přežití (medián 17,2 měsíců) a přežití bez progrese (medián 7,1 měsíců).

Z uvedeného je patrné, že naše výsledky jsou srovnatelné s výsledky registrační studie, a to i přesto, že nejde o studiová zařazovací kritéria, ale že jde o nemocné, které přináší život. Pacientky byly indikované k léčbě podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře v příslušném komplexním onkologickém centru, a to podle doporučených postupů České onkologické společnosti. Uvedené výsledky dokládají nejen účinnost kombinace lapatinib + kapecitabin u předléčených HER2 pozitivních pacientek, ale také vysoce zodpovědný a hospodárný přístup indikujících onkologů.

Podle predikcí incidence, prevalence a léčby, které na podkladě dat Národního onkologického registru provádí Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně, (tab. 4–7) bude odhadovaný počet pacientek na léčbu Tyverbem v roce 2011 únosný.

V minulosti byla většina lékových predikcí vyšší než výsledná skutečnost. Tento fakt svědčí o tom, že část pacientek se bohužel k indikované léčbě nedostane. O příčinách lze spekulovat.

Registr umožňuje naprosté zprůhlednění uvedené léčby, je vynikající zpětnou vazbou pro všechny klinické lékaře a stal se velmi důležitým argumentačním materiálem pro jednání s plátci péče.

Možnosti použití lapatinibu v budoucnosti

Je potěšující, že předmětem dalších randomizovaných kontrolovaných studií je lapatinib v kombinaci s jinými cytostatiky (3). Nejzajímavější jsou výsledky studie, která zkoumá léčebné výsledky lapatinibu v kombinaci s letrozolem (inhibitor aromatázy) u žen s metastatickým a pokročilým karcinomem prsu, jejichž nádor je hormonálně pozitivní a ve zvýšené míře exprimuje ErbB2 (HER2). Kombinace je kompletně perorální a je použita v první linii. Studie vykázala velice slibné léčebné výsledky a minimální vedlejší účinky (5, 8). U nás se zatím nepoužívá.

Poděkování

Autoři děkují všem Komplexním onkologickým centrům ČR, jejich přednostům a všem lékařům, kteří se podílejí na sběru kvalitních dat v registru Lapatinib. Populační predikce počtu léčených pacientů a zpracování epidemiologických dat je podpořeno grantem IGA MZ ČR č. NS10621-2/2009

prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.
Onkologické oddělení FTNsP
Vídeňská 800
140 00 Praha 4-Krč
E-mail: jitka.abrahamova@ftn.cz