Přirozené antiglukokortikoidy

Súhrn

Dehydroepiandrosteron, ve formě sulfátu po cholesterolu nejhojnější cirkulující steroid, vykazuje řadu pozoruhodných účinků, především na imunitní systém, kde působí proti imunosupresivním účinkům glukokortikoidů. Nověji bylo zjištěno, že v některých případech lokálně účinnými působky jsou 7-oxygenované metabolity tohoto steroidu, donedávna považované za pouhé degradační produkty. V přehledu jsou nastíněny doposud známé účinky dehydroepaindrosteronu a jeho metabolitů na produkci cytokinů, aktivaci apoptózy, ovlivnění migrace makrofágů do zasažených periferních tkání, možné ovlivnění angiogeneze, uvolnění mediátorů zánětu - metabolitů kyseliny arachidonové a účast v mechanizmu oxidačního stresu. Tam, kde je to známo, jsou naznačeny molekulární mechanizmy, které za těmito událostmi stojí.

Klíčová slova:
endogenní antiglukokortikoidy - dehydroepiandrosteron - metabolity

Úvod

Pro endokrinní řízení pochodů odehrávajících se v organizmu je typický etážový systém hormonálních regulací, kde hormon na „vyšší“ etáži stimuluje tvorbu nebo sekreci hormonu na „nižší“ etáži, přičemž jednotlivé etáže jsou propojeny zpětnovazebnými smyčkami. Dalším znakem je spoluúčast respektive souhra více hormonů, které jsou současně do regulačních dějů zapojeny. Účinky jednotlivých hormonů se mohou lišit směrem, kterým působí - stimulačně nebo inhibičně, rychlostí odezvy na příslušný hormonální podnět a konečně molekulárními mechanizmy: hormony v cílových buňkách mohou aktivovat kaskádovým způsobem přítomné systémy, aniž by se přitom syntetizovala nová entita (většinou protein), pak hovoříme o negenomových účincích, nebo naopak zahájit, případně inhibovat syntézu nového proteinu na úrovni exprese určitého genu, pak se jedná o genomové účinky. Týž hormon může vykazovat oba typy účinků. Pro hormonální řízení klíčových fyziologických dějů, jakým je např. metabolizmus glukózy resp. sacharidů nebo hospodaření s vodou a minerály či kalciofosfátový metabolizmus, je charakteristická spoluúčast nejčastěji tří hlavních hormonů - inzulinu, glukagonu a kortizolu při regulaci glykemie, parathormonu, kalcitoninu a cholekalciferolu při regulaci kalcia a fosfátů nebo adiuretinu, aldosteronu a atriového natriuretického hormonu pro zachování homeostázy vody a minerálů.

Vedle těchto dobře známých příkladů hormonálních účinků jsou dnes známy v organizmu tvořené sloučeniny, donedávna považované za pouhé degradační produkty či prekurzory metabolických drah, jež v některých případech přehnané účinky hormonů tlumí. Takové příklady nalezneme především u hormonálních steroidů, zejména pak u glukokortikoidů.

Glukokortikoidy jako imunomodulátory a jejich přirození antagonisté

Hovoříme-li o účincích hormonů, obvykle odlišujeme tři úrovně: celého organizmu, tkáňovou resp. buněčnou a molekulární. Zatímco fyziologické účinky glukokortikoidů na celotělové i tkáňové, případně buněčné úrovni jsou dobře známy, molekulární mechanizmy, které za těmito událostmi stojí, jsou známy jen částečně a jsou předmětem intenzivního studia. Glukokortikoidy, vedle zásadní účasti na regulaci sacharidového, lipidového a proteinového metabolizmu a spoluúčasti na hospodaření s vodou a elektrolyty, vykazují pestrou řadu dalších účinků. Z hlediska jejich uplatnění v medicíně je nejzajímavější vliv především na imunitní systém, ale i na nervový systém, skelet a pojivo, a také na kardiovaskulární systém. Přes 60 let jsou glukokortikoidy využívány v řadě medicínských oborů jako imunosupresiva při léčbě řady nemocí včetně autoimunitních chorob, pro potlačení a prevenci zánětu a pro své cytotoxické účinky včetně indukce apoptózy.

Z nejznámějších účinků glukokortikoidů na jak buněčnou, tak protilátkovou imunitu připomeňme následující, často navzájem propojené události:

• ovlivnění produkce cytokinů
• involuce tymu a aktivace apoptózy T lymfocytů a inhibice jejich proliferace
• ovlivnění migrace makrofágů do zasažených periferních tkání
• uvolnění mediátorů zánětu - metabolitů kyseliny arachidonové
• účast v mechanizmu oxidačního stresu.

Nálezy z posledních let ukázaly, že řadu těchto efektů tlumí po cholesterolu nejhojnější steroid, dehydroepiandrosteron, v cirkulaci přítomný převážně jako sulfát (DHEA/S) a nověji i některé jeho metabolity. Tyto steroidy tak slouží jako přirozené antiglukokortikoidy.

Jak jsme již zmínili v úvodu, molekulární mechanizmy těchto účinků byly poodhaleny teprve nedávno a zdaleka ne úplně. Ještě méně pak je známo o molekulární podstatě dějů, kterými zasahují do uvedených událostí zmíněné přirozené antiglukokortikody.

Glukokortikoidy, jejich antagonisté a cytokiny

Řada událostí při imunitní odpovědi B i T buněk na antigenní podnět je zprostředkována cytokiny. Jedním z fyziologických účinků cytokinů je i ovlivnění tvorby a sekrece glukokortikoidů zásahem na různých místech do funkce osy hypotalamus-hypofýza-kůra nadledvin (HPA). Glukokortikoidy však ovlivňují tvorbu samotných cytokinů. Obecně platí, že glukokortikoidní signální dráhy se kříží s drahami využívanými cytokiny. Cytokiny tak fungují jako jedna ze spojek mezi endokrinním a imunitním systémem. Spolupůsobí zde jak geonomové, tak negenomové mechanizmy.

Je známo, že po glukokortikoidech stoupá sekrece protizánětlivých cytokinů (např. IL-10), zatímco tvorba prozánětlivých (IL-1, TNF-α) je potlačena. Glukokortikoidy tím, že potlačují tvorbu některých charakteristických cytokinů pro neutrofily, eozinofily a makrofágy (ale také, jak ukážeme v dalším, produkci lipidových mediátorů zánětu, konkrétně arachinoidů a dokonce i oxidu dusnatého) zásadním způsobem ovlivňují buněčnou imunitu. Glukokortikoidy také ale regulují adaptivní imunitní odpověď, a to od počáteční fáze rozpoznání antigenu a jeho prezentaci dendridickými buňkami až po efektorovou fázi, kdy se T lymfocyty diferencují na T_H1 resp. T_H2 subtypy se svými charakteristickými cytotoxickými účinky. Podrobně je tato kapitola zpracována např. v přehledu Tuckermannově et al [1]. Nedávné studie ukázaly, že DHEA působí jako antagonista těchto účinků: zatímco glukokortikoidy indukují tvorbu T_H2 typu (s typickými cytokiny IL-4, IL-6 a IL-10), DHEA podporuje diferenciaci na T_H1 typ, s charakteristickými cytokiny IL-2 a IFN-α. Poměr endogenních glukokortikoidů (u lidí kortizolu) ku DHEA v cirkulaci a zejména pak v cílových tkáních je významným ukazatelem funkce imunitního systému a jeho stárnutí: s věkem poměr kortizol/DHEA významně stoupá, ruku v ruce s množícími se poruchami imunitní funkce ve vyšším věku [2].

Jak jsme zmínili, genomové i negenomové mechanizmy účinků glukokortikoidů na tvorbu a sekreci cytokinů jsou pestré a často složité. Jako příklad uveďme mechanizmus, studovaný u nemocných s revmatoidní artritidou, ve snaze vysvětlit rezistenci na glukokortikoidní léčbu u některých pacientů [3]. Glukokortikoidy se v imunokompetentních buňkách váží na nitrobuněčné proteinové receptory. Jedněmi z genů regulovaných glukokortikoidy jsou protoonkogeny známé pod zkratkami c-fos a c-jun, jejichž produktem je po fosforylaci tzv. aktivační protein AP-1, účinkující jak vícefunkční transkripční faktor. Ten, podobně jako další jaderný faktor NF-κB, vazbou na responzivní elementy genů pro některé cytokiny (interleukiny IL-2, IL-6, IL-8, IL-1β a TNF-α) indukuje jejich tvorbu. AP-1 se ale současně váže na glukokortikoidní receptor (příklad negenomové interakce protein-protein), čímž brání vazbě steroid-receptorového komplexu na responzivní elementy výše zmíněných protoonkogenů a brzdí tak zpětnovazebně jejich expresi. Uvádíme tento příklad proto, že je jedním z mála, kde byl byť na zcela jiném modelu studován antiglukokortikoidní efekt DHEA na úrovni genové exprese [4].

Glukokortikoidy, jejich endogenní antagonisté a apoptóza

Endogenní, stejně jako exogenní glukokortikoidy ve fyziologických dávkách jsou významnými aktivátory programované buněčné smrti - apoptózy. Apoptóza je fyziologický proces, neboť průběžně odstraňuje poškozené, nefunkční, nereparabilní a nadbytečné buňky a také buňky, které se v procesu migrace nedostaly na místo svého určení. Je to i jeden z klíčových obranných nástrojů imunitního systému při negativní i pozitivní selekci T-lymfocytů a při eliminaci autoreaktivních klonů B-lymfocytů, uplatňující se i v involuci tymu. Biochemickou podstatou apoptózy je aktivace proteáz, zodpovědných za degradaci důležitých enzymů a dalších bílkovin nezbytných pro život a proliferaci buněk (proteiny jaderných lamin, cytoskeletonové bílkoviny, telomerázy a topoizomerázy zúčastněné na replikaci DNA, ribonukleoproteiny řídící proces sestřihu m-RNA a konečně endonukleáz štěpících jadernou DNA).

Signálem pro zahájení apoptózy je interakce produktů tzv. apoptotických genů s příslušnými proteinovými ligandy. Takovým produktem je protein Fas (synonymum CD-95) fungující jako receptor na povrchu mnoha různých typů buněk, ligandem pak FasL (FasLigand), typický povrchový protein cytotoxických T_c-lymfocytů a jemu podobné cytokiny ze skupiny tumorových nekrotizujících faktorů (TNF). Jedná se o tzv. vnější (extrinsic) apoptotickou dráhu podle toho, že signálem pro apoptózu je interakce s proteiny buněčného povrchu. Naproti tomu tzv. vnitřní (intrinsic) apoptotická dráha je zahájena událostmi na mitochondriální membráně, konkrétně fosforylací produktů pro- resp. proti-apoptotických proteinů z rodiny Bcl-2, vedoucích k uvolnění posledního z řady mitochondriálních enzymů dýchacího řezězce, cytochromu c, a k následné aktivaci tzv. caspázové kaskády způsobující v konečném efektu ztrátu funkční schopnosti mitochondrií. Caspázy jsou proteolytické enzymy (známo je jich celkem 11), nazvané podle toho, že štěpí peptidickou vazbu mezi aspartátem (asp) a sousední aminokyselinou směrem k C konci. Bcl-2 proteiny jsou zakotveny na vnější mitochondriální membráně a zasahují na jedné straně do cytozolového prostoru, na druhé pak přes vnitřní mitochondriální membránu vytvářejí póry spojující vnitřní prostor s okolím mitochondrie. Signálem pro aktivaci těchto proteinů je ztráta kontaktu buňky určené k apoptotické smrti s okolními buňkami resp. změna cytokinového prostředí. Uvolněný cytochrom c vytvoří s dalším proteinem nazvaným Apaf-1 komplex nazvaný apoptozom, který aktivuje caspázovou kaskádu. Výkonným nástrojem apoptózy je v obou případech aktivace caspázové kaskády.

Všechny buňky imunitního systému jsou bohatě vybaveny glukokortikoidními receptory. Jejich prostřednictvím glukokortikoidy mohou ovlivňovat expresi signálních cytokinů různými způsoby, např. mechanizmem popsaným v předchozí kapitole. Mechanizmy, kterými glukokortikoidy zasahují do těchto událostí, jsou velice pestré a liší se podle buněčných typů. Zahrnují jak genomové, tak negenomové děje [5,6].

V souvislosti s antiglukokortikoidními účinky DHEA se logicky nabízí otázka, kde a na jaké úrovni tento steroid, případně jeho metabolity do těchto dějů zasahují. Zdůrazněme na tomto místě, že pro DHEA zatím nebyly prokázány nitrobuněčné receptory, ani nekompetuje s receptory pro glukokortikoidy. Mezi první experimentální důkazy antiglukokortikoidních účinků DHEA patří potlačení dexametazonem vyvolaná involuce tymu, bez vysvětlení molekulárního mechanizmů [7]. Dosud nečetné experimentální práce na téma DHEA a apoptóza, většinou využívající buněčné kultury, se snaží najít místa zásahů DHEA v glukokortikoidních signálních drahách. Jsou dosud spíše útržkovité a ani ne jednoznačné: v jedné z nejnovějších studií [8] s kulturou lidských nervových buněk autoři ukázali, že DHEA aktivuje antiapoptotické Bcl-2 proteiny (srovnej výše). V jiné studii naopak DHEA dokonce stimuloval apoptózu tymocytů, prostřednictvím interakce se signální drahou iniciovanou vazbou Fas ligandu na povrchový protein Fas (srovnej výše) [9]. Nepochybný význam má pak stimulace apoptózy DHEA v nádorových tkáních, což je asi jeden z principů anikancerogenních účinků přisuzovaných tomuto steroidu. Jako příklad uvádíme nedávnou studii japonských autorů [10].

Nejnovější studie přinesly řadu důkazů, že v některých případech nikoliv DHEA samotný, ale jeho 7-hydroxylované metabolity (7α- a 7β-hydroxy-DHEA) jsou lokálně účinnými imunoprotektivními (a také neuroprotektivními) působky. To ukazuje na nový význam dávno známé metabolické cesty vedoucí k 7-hydroxysteroidům, doposud považovaným pouze za jedny z degradačních pochodů. Steroidní 7-hydroxyláza je synonymum pro několik izoenzymů lišících se druhovou specificitou a tkáňovou lokalizací. Všechny tyto enzymy patří do rodiny hydroxylujících enzymů (oxygenáz) cytochromu P450, produkty jejich katalýzy jsou izomerní steroidy s hydroxylovou skupinou v polohách 7α a 7β. Pomineme-li 7-hydroxycholesterol, biologicky nejzajímavějšími jsou oba epimery 7-hydroxydehydroepiandrosteronu (7-OH-DHEA). U lidí jsou oba steroidy přítomny v cirkulaci, z kvantitativního hlediska jsou hlavním místem jejich tvorby játra, tvoří se však i v řadě jiných tkání [11].

I když hladiny 7-OH-DHEA v krvi jsou nízké, řádově v subnanomolárních až nanomolárních koncentracích, lokální koncentrace díky přítomným 7-hydroxylázám mohou být až o několik řádů vyšší. Z tohoto pohledu patří mezi pionýrské pokusy Morfinův průkaz parakrinního účinku 7α-OH-DHEA, tvořeného v tonzilách, na okolní lymfocyty, kde vysoce zvyšuje imunitní odpověď na antigenní stimul [12]. Důkaz neuroprotektivních účinků lokálně tvořeného 7α-OH-DHEA v mozku je potlačení dexametazonem vyvolané apoptózy, publikovaný touž autorskou skupinou [13]. V podstatě jde opět o zásah do imunitních mechanizmů, tentokrát v nervové tkáni.

Metabolity DHEA a angiogeneze

Pro řadu účinků steroidů včetně kortikoidů není ani tak důležitá jejich hladina v cirkulaci, jako lokální koncentrace v cílových tkáních. Mezi pestré účinky GK patří inhibice angiogeneze, nezbytná při hojení poškozených tkání. Na druhé straně, angiogeneze je nutná pro výživu nádorových tkání a hledají se proto cesty, jak jí v tomto případě zabránit. Na myších modelech s aortami bylo prokázáno, že fyziologické dávky glukokortikoidů vedly ke snížení angiogeneze, přítomnost syntetického antiglukokortikoidu (RU 38486, mifepriston známý také svými abortivními účinky) naopak angiogenezi zvýšila.

Zajímavý byl proto nález zvýšené angiogeneze u myší s poškozeným genem pro 11β-hydroxysteroidní dehydrogenázu 1. typu, odpovědné za lokální tvorbu glukokortikoidů ve tkáních [14]. Autoři dokonce spekulují, že by inhibitory tohoto enzymu mohly sloužit ke zlepšení hojení tkání, včetně tkání poškozených ischemickými procesy. Z tohoto pohledu není bez zajímavosti zjištění, že další metabolit DHEA s kyslíkatou skupinou v poloze 7, rovněž přítomný v cirkulaci, 7-oxo-DHEA soutěží s kortizonem o uvedený enzym [15] a nepřímo tak může fungovat jako endogenní antiglukokortikoid. Dodejme, že tento steroid díky tomu, že není metabolizován na androgeny jako DHEA (riziko karcinomu prostaty u mužů!), ale především na zmíněné 7-hydroxylované metabolity, považované za příznivé faktory, je jedním z kandidátů náhradní steroidní terapie namísto DHEA [16]. Navíc jde o tzv. ergosteroid, protože vykazuje termogenní vlastnosti srovnatelné s hormony štítné žlázy [17].

Ovlivnění migrace makrofágů do periferních tkání

Migrace - putování imunocytů, především makrofágů do periferních tkání postižených zánětem nebo zasažených nějakým vnějším agens je jedním ze základních nástrojů vrozené imunity. Také tyto děje ovlivňují glukokortikoidy prostřednictvím cytokinů. Molekulární mechanizmy těchto pochodů jsou známy jen zčásti. Přitom jejich poznání má značný význam pro glukokortikoidní terapii leukemie, konkrétně infiltrace lymfoidních buněk [18].

Významnou úlohu při regulaci migrace makrofágů má teprve nedávno objevený a charakterizovaný cytokin, nazvaný podle své funkce faktor inhibující migraci makrofágů (macrophage migration inhibitory factor, MIF) [19]. Hlavním místem jeho tvorby jsou cirkulující monocyty resp. tkáňové makrofágy, ale je také společně secernován s ACTH kortikotropy předního laloku hypofýzy. Je přítomen v cirkulaci v poměrně vysokých koncentracích (2 - 6 ng/ml). Účinkuje prozánětlivě, přičemž jeho gen nevykazuje homologii s žádným se známých cytokinů. Glukokortikoidy v modelových pokusech na zvířatech a v buněčných kulturách (např. v T-lymfoblastech) vyvolaly zvýšení koncentrace tohoto proteinu, nikoliv však na úrovni glukokortikoidy regulované exprese příslušného genu, měřené tvorbou příslušné m-RNA. MIF tak tlumí protizánětlivé účinky kortikoidů v krátké zpětnovazebné smyčce. Mechanizmus kontraregulačního působení MIF vůči kortikoidům nicméně znám není, některé experimenty pouze naznačují, že se i zde uplatňuje zásah do signální dráhy aktivačního proteinu AP-1 (srovnej kapitolu Glukokortikoidy, jejich endogenní antagonisté a cytokiny). Zatím nikdo nezkoumal, zda a pakliže ano, na jaké úrovni do těchto dějů zasahuje DHEA nebo jeho lokálně účinné metabolity.

Glukokortikoidy, jejich antagonisté a oxidační stres

Dalším dějem, kde se mohou vzájemně prolínat účinky glukokortikoidů a DHEA i jeho biologicky aktivních metabolitů, je oxidační stres při zánětlivých procesech způsobený lokálním zvýšením reaktivních kyslíkatých sloučenin (ROS), především volných kyslíkatých radikálů.

Mechanizmus vzniku oxidačního stresu a možnosti jeho terapeutického ovlivnění kortikoidy byly intenzivně studovány zejména u nemocných s chronickými onemocněními dýchacích cest a u astmatiků [20]. Kortikoidy zde mohou působit na různých úrovních: přímo (genomově) na úrovni exprese enzymů zodpovědných za tvorbu ROS (enzymy lipoperoxidace) i za jejich deaktivaci (antioxidační enzymy,) či nepřímo (genomově i negenomově) zásahem do biosyntetických drah vedoucích k tvorbě nebo deaktivaci ROS prostřednictvím transkripčních faktorů; zde se opět uplatňují transkripční faktory AP-1 či jaderný faktor κB, zmíněné v kapitole Glukokortikidy, jejich antagonisté a cytokiny. DHEA a jeho 7-hydroxylované metabolity obecně působí proti oxidačnímu stresu a právě mechanizmus jejich působení na uvedených úrovních zůstává otevřenou kapitolou. Pro chronická obstrukční onemocnění dýchacích cest, typická u kuřáků, byla pozorována - na rozdíl od astmatiků - snížená citlivost na glukokortikoidní léčbu, vysvětlovaná downregulací glukokortikoidních receptorů, zprostředkovanou opět (tentokrát prozánětlivými) cytokiny, jejichž exprese, jak jsme naznačili, může být opět kontrolována glukokortikoidy [21].

Další metabolická cesta, kde se kříží účinky glukokortikoidů a DHEA (a nepochybně i jeho metabolitů), je dehydrogenace glukózo-6-fosfátu účinkem glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy (G6PD), jednoho z klíčových enzymů metabolizmu sacharidů. Působením G6PD se snižuje v tkáních koncentrace NADPH, na níž zase závisí NADPH-dependentní tvorba volných kyslíkatých radikálů. Dexametazon fosfát v experimentu s krysími erytrocyty překvapivě vyvolal snížení aktivity G6PD, na rozdíl od glutathion-peroxidázy [22]. Jedním z dlouho známých účinků DHEA přitom je právě inhibice tohoto enzymu, jakožto jedno z vysvětlení antioxidačních účinků DHEA [23]. DHEA v tomto případě by mohl působit dokonce synergicky s glukokortikoidy.

Zvýšené koncentrace ROS podporují mj. vznik chronických i akutních střevních autoimunitních onemocnění, jakými jsou např. Crohnova choroba či ulcerózní kolitida. Vyšší hladiny konečného produktu lipoperoxidace - malondialdehydu než u zdravých osob byly zjištěny ve střevní sliznici i v krvi těchto nemocných [24,25]. Z tohoto hlediska je pozoruhodná jedna z nejnovějších studií Morfinovy skupiny [26], která zatím v experimentu na krysách prokázala jednoznačně příznivý účinek DHEA a pak zejména jeho 7-hydroxylovaných metabolitů na potlačení ulcerózní kolitidy na úrovni enzymů odpovědných za vznik oxidačního stresu.

Glukokortikoidy, jejich antagonisté a arachinoidy jako mediátory zánětu

S předchozí kapitolou úzce souvisí i úloha glukokortikoidů, případně jejich endogenních antagonistů, jako inhibitorů mediátorů zánětu buňkami imunitního systému. Společným prekurzorem těchto mediátorů je kyselina arachidonová, typickým projevem reakce na zánět je uvolnění leukotrienů a dalších prostanoidů. Tyto metabolity se tvoří z kyseliny arachidonové, tzv. lipoxygenázouvou (leukotrieny) resp. cyklooxygenázovou (prostaglandiny a tromboxany) biosyntetickou drahou. Kyselina arachidonová představuje jednu z lipofilních složek buněčných membrán, kde je zde vázána ve formě fosfoesterů s glycerolem. K jejich hydrolýze a zpřístupnění kyseliny arachidonové pro další reakce organizmus využívá specifického enzymu, fosfolipázy A2. Existují proteinové inhibitory tohoto enzymu, lipokortiny. Exprese genů pro tyto bílkoviny je řízena glukokortikoidy prostřednictvím receptorů v příslušných imunokompetentních buňkách. V konečném důsledku glukokortikoidy tak inhibují uvolnění kyseliny arachidonové jako výchozího substrátu pro tvorbu mediátorů zánětu.

Není sice známo, že by DHEA ovlivňoval expresi lipokortinů, zato bylo prokázáno, že zvyšuje aktivitu fosfolipázy A2 [27] a tím, byť na jiné úrovni, účinkuje opět jako antiglukokortikoid. Možným mechanizmem, kterým DHEA případně jeho sulfát ovlivňuje aktivitu fosfolipázy A2, spočívá v modulaci glutamátových resp. N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů, kde jedním z jejich alosterických modulátorů je právě DHEA(S). Aktivace těchto receptorů, spřažených s G-proteiny, vyvolá kaskádu událostí: přes aktivaci membránové fosfolipázy C štěpící fosfatidylinositol na druhé posly (inositol trifosfát a diacylglyceroly) se mění propustnost kalciových kanálů, což vede k aktivaci kalcium-dependentních enzymů, mezi něž patří i zmíněná fosfolipáza A2 [28].

Závěr

Na vybraných příkladech jsme se pokusili ukázat, že dehydroepiandrosteron a jeho 7-oxygenované metabolity na různých úrovních tlumí nebo působí proti účinkům glukokortikoidů. Organizmus tak disponuje „dolaďovacími“ mechanizmy, které umožňují korigovat řadu vedlejších účinků těchto hormonů, především na imunitní systém. Zároveň ukazují cestu, jak bude možno využít těchto mechanizmů v terapii. Není náhodou, že právě DHEA a nověji jeho 7-oxygenované metabolity představují kandidáty náhradní steroidní terapie. Zatím útržkovité, převážně teoretické poznatky, se začínají skládat do mozaiky a v blízké budoucnosti tak můžeme očekávat, že se dočkají praktického využití v medicíně.

Poděkování

Tato práce byla podpořena grantem č. 7815-3 Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví ČR.

doc. RNDr. Richard Hampl, DrSc.

www.endo.cz

e-mail: rhampl@endo.cz

Doručeno do redakce: 28. 8. 2006