Smoothness index betaxolol hydrochloridu u pacientů s čerstvě zjištěnou hypertenzí

Súhrn

Úvod:
24hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku (AMTK) má větší předpovědní hodnotu k riziku kardiovaskulárních onemocnění než příležitostné měření tlaku (TK) sfygmomanometrem. AMKT umožňuje posoudit 24hodinovou účinnost 1krát denně podávaných léků metodou stanovení smoothness indexu (SI).

Cíl práce:
zjistit 24hodinovou účinnost betaxolol hydrochloridu podávaného 1krát denně stanovením SI.

Soubor a metoda:
vyšetření 30 čerstvě zjištěných hypertoniků před a po 3 měsíční léčbě betaxolol hydrochloridem v průměrné dávce 15 mg 1krát denně; měření TK sfygmomanometrem a AMKT (SpaceLabs 90207) podle kritérií Evropské společnosti pro hypertenzi a stanovení SI z individuálních průměrných hodinových změn hodnot TK po léčbě dělením jejich směrodatnou odchylkou. Z dat individuálních pacientů vypočítání průměrné hodnoty SI se směrodatnou odchylkou a 95% intervalem spolehlivosti (95% CI).

Výsledky:
vypočítaná hodnota SI betaxolol hydrochloridu pro TKs 1,03 ± 0,65 (95% CI, 0,80-1,26), pro TKd 1,27 ± 0,89 (95% CI, 0,95-1,59).

Závěr:
průměrná hodnota SI betaxolol hydrochloridu je větší než 1 při měření systolického i diastolického TK. Sledovaný lék má dle tohoto parametru dostatečnou 24hodinovou účinnost a může být dávkován 1krát denně.

Klíčová slova:
betablokátory - betaxolol hydrochlorid - smoothness index

Úvod

Hypertenze je významným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění (KVO). V ČR dosahuje cílového krevního tlaku (TK) při léčbě jen asi 20 % pacientů [1]. Moderní antihypertenziva by měla být podávána 1krát denně a měla by mít dostatečný 24hodinový efekt. Léky podávané 1krát denně snižují variabilitu a kolísání hodnot TK, zlepšují kvalitu života a přístup nemocných k léčbě [2-4]. 24hodinové ambulantní monitorování TK (AMKT) má větší předpovědní hodnotu rizika KVO než příležitostné měření TK sfygmomanometrem v ordinaci lékaře. AMKT také poskytuje o sledovaném pacientovi více údajů (větší počet měření během dne a noci, variabilitu hodnot TK, ranní zvýšení TK a změny diurnálního rytmu). Umožňuje také lépe posoudit účinnost léčby vysokého TK během 24 hodin. Betablokátory jsou jednou z 5 základních skupin léků doporučovaných v současnosti k terapii hypertenze. Jedinci mladšího průměrného věku s čerstvě zjištěnou hypertenzí často vykazují zvýšenou aktivitu sympatického nervového systému, zejména během denní aktivity. Mají sklon k rychlejší tepové frekvenci a v důsledku aktivace sympatiku ke zvýšenému uvolňování reninu a angiotenzinu II. U těchto nemocných je betablokátor logickým lékem volby. Snižuje negativní vliv aktivace sympatiku a ovlivňuje i zvýšenou aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron s následným poklesem hodnot TK. Jedním z nejčastěji používaných betablokátorů v léčbě hypertenze na našem trhu je betaxolol hydrochlorid. Je doporučen v dávkování 1krát denně, a proto jsme se rozhodli zjistit jeho 24hodinovou účinnost pomocí novější metody výpočtu tzv. smoothness indexu (SI) [5].

Cíle práce

1. Zjistit dostatečnou 24hodinovou účinnost betaxolol hydrochloridu podávaného 1krát denně stanovením hodnoty SI.
2. Porovnat hodnoty kazuálního a 24hodinového (24h), denního (D), nočního (N), systolického (TKs), diastolického (TKd), pulzního (PT) a středního arteriálního tlaku (SAT) před léčbou a po léčbě.

Soubor a metoda

Vyšetřili jsme celkem 47 jedinců. Do konečné fáze studie bylo zařazeno celkem 30 pacientů s neléčenou, čerstvě zjištěnou primární hypertenzí, kteří splnili všechny níže uvedená kritéria (tab. 1). Muži i ženy starší 18 roků, kteří měli při měření sfygmomanometrem opakovaně zjištěny zvýšené hodnoty TK ≥ 140 a/nebo 90 mm Hg a < 180 a/nebo 110 mm Hg, klidovou TF ≥ 60 min^-1. Ze sledování byli vyřazeni jedinci s přidruženým onemocněním (diabetes mellitus, ICHS, COM, zvýšení hodnot dusíkatých látek - kreatinin u mužů nad 115 µmol/l a u žen nad 110 µmol/l, podezření na sekundární hypertenzi, fibrilace síní). Po zahájení terapie byli vyřazeni pacienti nereagující na léčbu, u kterých se monoterapií v maximální dávce nepodařilo po 3 měsících snížit hodnoty TK měřeného sfygmomanometrem o 10 mm Hg TKs a/nebo 5 mm Hg TKd (5 jedinců), a nemocní s výskytem vedlejších účinků při terapii betablokátorem, které byly důvodem k vysazení léčby (2 jedinci pro bradykardii, 2 jedinci pro výraznou únavu a slabost). Vyřazeni byli také pacienti se syndromem bílého pláště (7 jedinců) a křivky, které měly méně než 80 % změřených hodnot během 24 hodin (1 jedinec). V zařazování pacientů jsme pokračovali až do počtu 30 jedinců, kteří splňovali všechna kritéria.

Betaxolol hydrochlorid (Lokren^®, Sanofi-Aventis) byl nasazen v úvodní dávce 10 mg 1krát denně, ráno v 8 hodin. Pokud nebylo po 1 měsíci léčby dosaženo cílového snížení TK o 10 a/nebo 5 mm Hg při měření sfygmomanometrem, byla dávka zvýšena na 20 mg 1krát denně. Průměrná denní dávka betaxolol hydrochloridu byla spočítána následujícím algoritmem: celková dávka léků v mg užitá všemi pacienty během 72 dnů léčby byla vydělena počtem dnů a počtem pacientů ji užívajících (tab. 1).

Kazuální TK byl měřen kalibrovaným rtuťovým sfygmomanometrem auskultační metodou podle kritérií Evropské společnosti pro hypertenzi: v sedě, po 10 minutách klidu, na paži s vyšší hodnotou TK, Korotkovova fáze I pro TKs a V pro TKd. K analýze byl použit průměr 2 měření.

24hodinový ambulantní tlak byl měřen automatickým přístrojem SpaceLab 90207, Redmont, Washington, USA, na nedominantní paži, před a po 3 měsíční léčbě betablokátorem. TK byl monitorován ve dne (6-22 hod) po 20 minutách, v noci (22-6 hod.) po 1 hodině. Za doklad přítomnosti hypertenze byly považovány průměrné hodnoty TK ve dne ≥ 135/85 mm Hg, v noci ≥ 120/75 mm Hg a během 24 hodin ≥ 130/80 mm Hg. Odfiltrovány byly hodnoty TK měřené v nemocničním prostředí (30 minut po nasazení a 30 minut před sejmutím přístroje).

PT byl vypočítán ze vzorce: PT =TKs –TKd.

SAT ze vzorce: SAT= TKd + (TKs –TKd) × 3^-1.

SI byl zjištěn stanovením individuálních průměrných hodinových změn hodnot TK po léčbě (průměrná hodinová hodnota TK před léčbou oproti průměrné hodinové hodnotě TK po léčbě) a průměrná hodnota těchto změn ∆H byla dělena jejich směrodatnou odchylkou SD_∆H (SI = ∆H × SD_∆H^-1), graf 1 [5]. Z dat individuálních pacientů byla získána průměrná hodnota SI se směrodatnou odchylkou (standard deviation- SD) a 95% intervalem spolehlivosti (95% CI).

Statistické zpracování bylo provedeno pomocí programu Excel^®, verze 10.0.2701.12, Microsoft Corporation^® a Statistica for Windows^®, verze 7, série 0704, StatSoft^®, Tulsa. Údaje jsou uváděny v průměrných hodnotách ± SD, srovnání hodnot před léčbou a po léčbě párovým t-Studentovým testem. Za významné byly považovány hodnoty na 1% hladině významnosti.

Od všech vyšetřených byl získán informovaný souhlas ke studii, který byl ve shodě s Helsinskou deklarací [6].

Výsledky

Po 3 měsíční léčbě betaxolol hydrochloridem byla zjištěna hodnota SI pro TKs 1,03 ± 0,65 (95% CI, 0,80 - 1,26) a pro TKd 1,27 ± 0,89 (95% CI, 0,95-1,59), tab. 2.

Po 3měsíční léčbě betaxolol hydrochloridem při měření AMTK statisticky významně poklesly hodnoty 24h TKs (-11,2 ± 7,9 mm Hg, p < 0,001), 24h TKd (-10,3 ± 6,0 mm Hg, p < 0,001), 24h SAT (-12,4 ± 11,7 mm Hg, p < 0,001), 24h TF (-10,5 ± 10,2 tepů . min^-1, p < 0,001), D TKs (-12,0 ± 8,5 mm Hg, P < 0,001), D TKd (-10,8 ± 6,3 mm Hg, P < 0,001), D SAT (-11,0 ± 6,6 mm Hg, p < 0,001), D TF (-11,4 ± 11,3 tepů.min^-1, p < 0,001), N TKs (-5,0 ± 9,2 mm Hg, p = 0,007), N TKd (-5,9 ± 7,6 mm Hg, p < 0,001), N SAT (-5,8 ± 7,2 mm Hg, p < 0,001), N TF (-3,8 ± 6,8 tepů.min^-1, p = 0,002). Statisticky nevýznamně byly ovlivněny hodnoty 24h PT (-0,9 ± 4,2 mm Hg, p = 0,263), D PT (-1,2 ± 4,6 mm Hg, p = 0,158) a N PT (+0,9 ± 5,3 mm Hg, p = 0,351), tab. 3.

Po 3 měsíční léčbě betaxolol hydrochloridem došlo k statisticky významnému poklesu hodnot kazuálního TK ve všech sledovaných parametrech. TKs (-16,7 ± 9,0 mm Hg, p < 0,001), TKd (-11,5 ± 3,6 mm Hg, p < 0,001), SAT (-13,4 ± 4,5 mm Hg, p < 0,001), PT (-4,5 ± 8,3 mm Hg, P = 0,008) a TF (-12,2 ± 5,1 tepů.min^-1, p < 0,001), tab. 4.

Diskuse

Zavedením AMTK do výzkumné a klinické praxe jsme získali mnoho dalších poznatků o charakteru křivek, variabilitě a diurnálním rytmu hodnot TK [7,8]. V posledním desetiletí byla zkoumána účinnost antihypertenzní léčby z hlediska 24hodinové kontroly TK, vlivu léků na variabilitu TK a na ovlivnění ranního vzestupu TK. Byly provedeny korelace mezi kazuálními hodnotami TK v ordinaci lékaře a AMTK z hlediska poškození cílových orgánů u hypertenze, kardiovaskulární nemocností a úmrtností. AMTK má jednoznačně lepší předpovědní hodnotu ve všech těchto parametrech [9-11]. Požadavek na dostatečnou 24hodinovou kontrolu TK má tedy při výběru antihypertenzní léčby klíčový význam [2-4]. K hodnocení 24hodinového účinku léčby se používá jednak měření tzv. poměru trough/peak (T/P, zaveden v roce 1988 US Food and Drug Administration). Lék může být podáván 1krát denně, pokud má poměr trough (účinnost na konci dávkovacího období - nejčastěji 24 hodin po podání) k peak (nejvyšší účinek léku po podání, nejčastěji ve 3.-6. hodině po aplikaci) větší než 50 - 66 % [12]. V našem souboru nemocných bylo dosaženo průměrného poměru T/P po léčbě betaxolol hydrochloridem nad 70 % - pro TKs 72,84 + 33,32 % (95% CI, 60,40 - 85,29 %), pro TKd 71,57 + 29,35 % (95% CI, 60,62-82,53 %). Výsledky jsou předmětem jiného sdělení [13]. Problematika měření a interpretace poměru T/P však není jednoduchá. Je zde celá řada otázek v definování poměru T/P, vlivu denních činností na měřené hodnoty TK, vlivu nemocničního prostředí, ranního vstávání s významným zvýšením adrenergní aktivity po spánku a v době podání testovaného léku [14,15]. Dalšími limitacemi jsou nenormální rozložení, velká distribuční šíře měření a k hodnocení zaznamenávané pouze 2 ohraničené úseky denních hodnot TK, dobou trough a dobu peak [5]. Problémy s určením správných parametrů měření metodou T/P přivedly italské autory k novému způsobu zjišťování 24hodinové účinnosti antihypertenziv - měření smoothness indexu (SI) [5]. Výhodou SI je to, že vychází ze všech 24hodinových průměrů TK, má menší variabilitu kolísání hodnot a lepší reprodukovatelnost. Využívá individuální průměrný hodinový pokles hodnot TK po léčbě, který je dělen SD. Tím dojde k „uhlazení“ všech 24hodinových změn TK po léčbě s lepší reprodukovatelností výsledku celku i jednotlivých měřených subjektů než při užití metody T/P (graf 1). Byla zjištěna dobrá korelace SI se změnami hypertrofie levé komory srdeční u hypertoniků [5]. Lék má dobrou 24hodinovou účinnost pokud je hodnota SI větší než 1. Hodnota SI po léčbě betaxolol hydrochloridem byla v našem souboru pacientů 1,03 ± 0,65 (95% CI, 0,80-1,26) pro TKs a 1,27 ± 0,89 (95% CI, 0,95-1,59) pro TKd. Můžeme tedy říci, že betaxolol hydrochlorid vykazuje 24hodinovou účinnost při dávkování 1krát denně u pacientů s dobrou odpovědí na léčbu při měření TK sfygmomanometrem (pokles o -10 mm Hg TKs a/nebo -5 mm Hg TKd, tzv. respondeři). Platí to pro populaci mladších jedinců s průměrným věkem okolo 40 roků se systolicko-diastolickou hypertenzí, ale nelze s určitostí tvrdit totéž o populaci starších pacientů, případně pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí. Podobné hodnoty SI zjistili španělští autoři, kteří porovnávali efekt léčby fixní kombinací enalapril 10 mg/nitrendipin 20 mg oproti losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg. Oba léky srovnatelně statisticky významně snížily hodnoty TK po léčbě a stejně tak srovnatelné byly hodnoty SI. Kombinace enalapril/nitrendipin měla hodnotu SI pro TKs 1,3, pro TKd 1,1. Kombinace losartan/hydrochlorothiazid měla hodnotu pro TKs 1,0, pro TKd 1,1 [16]. Betaxolol hydrochlorid v monoterapii tedy vykazuje 24hodinovou účinnost srovnatelnou s výše uvedenými kombinacemi léků. I když v celém našem souboru pacientů bylo po léčbě betaxolol hydrochloridem dosaženo průměrné hodnoty SI nad 1,0, je třeba myslet i na individuální variabilitu hodnot SI. Při posuzování individuální hodnoty SI našich hypertoniků byla tato nižší než 1,0 u 11 pacientů v hodnotě TKs a u 8 pacientů v hodnotě TKd. U 20-30 % našich nemocných tedy i přes významný pokles TK při měření sfygmomanometrem, byl SI betaxolol hydrochloridu pro 24hodinovou kontrolu TK nedostatečný. Většina z těchto pacientů měla zřejmě výraznější kolísání TK během 24 hodin a větší hodnotu SD. Na druhé straně z 11 pacientů s nižší hodnotou SI při měření TKs, měl po léčbě průměrný 24hodinový TKs nad 135 mm Hg pouze 1 jedinec. V hodnotě TKd pak z 8 pacientů měl taktéž pouze 1 jedinec průměrný 24hodinový TKd nad 85 mm Hg. Naopak u pacientů s dobrou hodnotou SI měli po léčbě průměrný 24hodinový TKs nad 135 mm Hg 2 jedinci a průměrný 24hodinový TKd nad 85 mm Hg 4 jedinci. Při kazuálním měření TK došlo u všech sledovaných k poklesu TKs o 10 mm Hg a/nebo TKd o 5 mm Hg. Kazuální TKs neměli po léčbě pod 140 mm Hg 4 jedinci (jen 1 neměl SI pod 1), TKd pod 90 mm Hg 10 jedinců (jen 2 z nich neměli SI pod 1,0). Betaxolol hydrochlorid tedy měl u některých pacientů dostatečnou 24hodinovou účinnost (dobrou hodnotu SI), i když nebylo dosaženo cílových hodnot TK a naopak. Pro širší klinickou praxi (a pro zjištění, zda je pacient dobře léčen) je jednodušší a vhodnější posuzování nemocných podle dosažených průměrných 24hodinových hodnot TK po léčbě, případně podle domácího měření TK pacientem (ranní hodnoty, hodnoty po užití léku a hodnoty ve večerních hodinách). Tyto údaje jsou klinicky lépe reprodukovatelné a podávají dostatek informací pro úpravu dávkování antihypertenzivních léků (u některých jedinců rozdělení dávky na 2krát denně a/nebo přidání dalšího léku do kombinace). SI a poměr T/P budou vyhrazeny spíše na sledování účinnosti léků v klinických studiích nebo k výzkumným účelům. Na nemocné je třeba pohlížet individuálně a mít na mysli i možné chyby způsobené individuálními okolnostmi měření TK. Všechny subjekty by měly dodržovat stejný denní režim jak při měření před léčbou, tak při kontrolním AMTK (doba spánku, charakter práce a fyzická aktivita). Měli bychom se vyhnout vyšetření v době významně rozdílných venkovních teplot, při závažnějším onemocnění (bolest, stres) a při užívání některých nově nasazených léků (nesteroidní antirevmatika).

Z klinického hlediska je také podstatné dosažení nebo nedosažení cílových hodnot TK v průběhu a na konci dávkovacího období léku. V našem souboru pacientů došlo při léčbě betaxolol hydrochloridem k statisticky významnému snížení hodnot TKs, TKd, SAT, PT a TF při měření sfygmomanometrem (tab. 4). Při AMTK poklesly statisticky významně 24h, denní i noční hodnoty TKs, TKd, SAT a TF. Hodnoty PT nebyly statisticky významně ovlivněny (tab. 3). Nevýznamný pokles PT byl pravděpodobně způsoben spíše diastolickou hypertenzí u mladších jedinců a s tím souvisejícím relativně větším poklesem hodnot TKd oproti TKs, který nevedl k významnému snížení PT. Taktéž hodnoty PT našeho souboru (mladší jedinci) byly před léčbou i po léčbě z hlediska kardiovaskulárního rizika nízké (PT pod 50 mm Hg, za rizikový je považován PT nad 53 mm Hg). Z výsledků je patrné, že betaxolol hydrochlorid statisticky významně snížil hodnoty TK. Léčba z hlediska cílových hodnot TK byla v monoterapii účinná u 59 % nemocných při měření TK sfygmomanometrem (39 vyšetřených, 12 nemělo TK pod 140 a/nebo 90 mm Hg, 4 vysazeni pro nežádoucí účinky léčby). Při měření AMTK byla léčba účinná u 64 % pacientů (10 nemělo AMTK pod 135 a/nebo 85 mm Hg, 4 vysazeni pro nežádoucí účinky léčby). Pro pokles TF pod 50 tepů . minuta^-1 byli vyřazeni 2 pacienti, ostatní nežádoucí účinky (snížení výkonnosti, motání hlavy, bolesti hlavy), zejména v úvodu léčby byly mírné, postupně ustoupily a vedly k vysazení léku jen u 2 nemocných. Účinnost monoterapie je uváděna v rozmezí 30-80 % v závislosti na typu hypertenze, věku pacientů a cílových hodnotách TK [2-4]. V našem případě se jednalo o mladší jedince s mírnou hypertenzí (stupeň I a II), a proto bylo zřejmě dosaženo v poměrně vysokém procentu cílových hodnot TK. Ovlivnění TK bylo patrné zejména v denní době, kdy byly hodnoty TK před léčbou nejvyšší (spíše denní hypertenze u čerstvých hypertoniků). Noční pokles byl nižší, ale statisticky významný. SAT odpovídal poklesu hodnot TKs i TKd a byl ovlivněn u obou skupin nemocných srovnatelně a statisticky významně. V počátcích zvýšení hodnot TK bývá u většiny mladších hypertoniků zvýšena aktivita sympatického nervového systému (katecholaminy) s následným zvýšením tepové frekvence a kontraktility myokardu (zvýšení minutového srdečního výdeje). Betablokátory, ovlivněním β₁-receptorů, snižují tepovou frekvenci a minutový srdeční výdej. U našich souborů pacientů došlo po léčbě k srovnatelnému, statisticky významnému snížení TF jak v denní, tak v noční době. Denní pokles byl výraznější, což odpovídalo vyšší aktivitě sympatiku ve dne a výhodnému nižšímu poklesu TF v noci. V nočních hodinách jsme nezaznamenali významnou bradykardii (pokles TF pod 45 tepů za minutu).

Závěry

1. Betaxolol hydrochlorid v průměrné dávce 15 mg 1krát denně měl u pacientů s čerstvě zjištěnou hypertenzí po 3 měsíční léčbě hodnoty SI vyšší než 1 jak při měření TKs, tak při měření TKd. Má tedy podle tohoto parametru dostatečnou 24hodinovou účinnost a může být dávkován 1krát denně.
2. Betaxolol hydrochlorid u výše uvedeného souboru pacientů snížil statisticky významně hodnoty TKs, TKd, SAT, PT a TF při měření sfygmomanometrem, 24h, D i N TKs, TKd, SAT a TF při měření AMTK.

Práce byla podpořena grantem Ministerstva školství, mládeže a sportu České republiky číslo MSM0021622402.

MUDr. Ivan Řiháček Ph.D.

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny

www.fnusa.cz

e-mail: ivan.rihacek@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 28. 7. 2006

Přijato po recenzi: 15. 9. 2006