Výsledek celotělového FDG-PET vyšetření predikuje osud nemocných s difuzním velkobuněčným lymfomem jak při použití v intermediárním stagingu, tak při použití na konci standardní chemoterapie

Súhrn

Cíl:
Hodnocení léčebné odpovědi je jedním z nejdůležitějších prognostických ukazatelů. Pomocí metabolického stanovení FDG-PET je umožněno rozlišit strukturální změny, které obsahují ještě viabilní lymfomovou tkáň od fibrotických reziduí.

Metoda:
V rámci retrospektivní analýzy 96 nemocných s diagnózou difuzního velkobuněčného lymfomu (DLBCL) diagnostikovaných v letech 1999-2004 byl hodnocen prognostický význam výsledku FDG-PET vyšetření v průběhu intermediárního stagingu (po 2.-4. cyklu chemoterapie, celkem 69 nemocných) a na jejím konci (celkem 68 nemocných) pro dobu bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS).

Výsledky:
S mediánem sledování 30 měsíců byla ve skupině s intemediárním PET negativním výsledkem pozorována ve 3 letech PFS 80,7 % a OS 97,6 % oproti PFS 50,5 % (p < 0,005) a OS 71,5 % (p < 0,01). Pro PET pozitivní pacienty bylo riziko relapsu/progrese 4,8krát vyšší a riziko úmrtí 6,4krát vyšší. Při hodnocení PET výsledku na konci léčby byla u PET negativních PFS 81,7 % a OS 94,7 % proti PFS 29,4 % (p < 0,0001) a OS 57,5 % (p < 0,0001) u PET pozitivních pacientů. Pro PET pozitivní pacienty při ukončení chemoterapie bylo riziko relapsu/progrese 7krát vyšší a riziko úmrtí 12,9krát vyšší. Při hodnocení významu PET restagingu ve skupinách podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu (IPI) se ukázalo, že výsledky si zachovávají signifikantní rozdíl jako pro PFS, tak pro OS s výjimkou OS ve skupině nemocných s vyšším rizikem hodnocených v rámci intermediárního restagingu.

Závěr:
Předkládaná analýza dokládá prognostický význam PET vyšetření u nemocných s DLBCL hodnocených jak v rámci intermediárního restagingu, tak na konci chemoterapie. Zda bude mít význam měnit léčbu jen na základě PET vyšetření, je a bude předmětem prospektivních klinických studií.

Klíčová slova:
lymfom - difuzní velkobuněčný lymfom (DLBCL) - FDG-PET - prognóza - prediktivní význam

Úvod

Základním klinickým prognostickým faktorem používaným při odhadování prognózy u nemocných s difuzním velkobuněčným lymfomem (DLBCL) je mezinárodní prognostický index (IPI) [12], rozdělující nemocné na skupinu s nízkým, středně nízkým, středně vysokým a vysokým rizikem signifikantně se lišící v prognóze. Mezi nejsilnější prognostické faktory patří odpověď na léčbu. Pacienti s DLBCL, kteří nedosáhnou kompletní remise, mají signifikantně horší prognózu než nemocní, kteří kompletní remise dosáhnou [6]. V současné době jsou pro hodnocení používaná konsenzuální kritéria používající ze zobrazovacích metod CT vyšetření [2]. Použití CT má však limitace, neboť zobrazuje strukturální abnormalitu, která však nemusí vždy odpovídat viabilnímu tumoru. Kromě histologické verifikace viability tumoru, kterou je nutné považovat za zlatý standard, se byl prokázán potenciální význam některých radionuklidových metod, jako je například galliová scintigrafie [8]. Od 90. let minulého stolení je do praxe zaváděna celotělová pozitronová emisní tomografie (PET) většinou s podáním ¹⁸F-fluorodeoxyglukózy [9]. Zdá se, že v oblasti hodnocení léčebné odpovědi bude mít tato metoda významné místo, v tuto chvíli však není ještě konsenzuálně považována za standardní hodnotící metodu, na jejímž základě by bylo možné činit terapeutické rozhodnutí.

Rozhodli jsme se provést retrospektivní analýzu nemocných s DLBCL léčených na našem pracovišti, při jejichž hodnocení byla použita PET metoda.

Soubor nemocných a metodika

Byli vytipováni nemocní s diagnózou difuzního velkobuněčného lymfomu B řady, u nichž byla použita k léčbě první linie chemoterapie obsahující antracyklinová antibiotika a u nichž bylo provedeno PET vyšetření v průběhu léčby (intermediární restaging) a/nebo na konci léčby chemoterapií. Celkem se jednalo o 96 nemocných, u nichž byla diagnóza určena mezi červencem roku 1999 a zářím roku 2004. Podmínkou pro zařazení nebylo provedení PET před zahájením chemoterapie.

Nemocní byli vyšetřeni standardními metodami (CT, trepanobiopsie a ev. další), zhodnoceno klinické stadium, mezinárodní prognostický index. Intermediární hodnocení léčby bylo prováděno po 2.-4. cyklu léčby a konečné na konci chemoterapie. Někteří nemocní byli po ukončení chemoterapie indikováni k radioterapii nebo provedení vysokodávkované terapie s autologní transplantací krvetvorby. Do analýzy bylo zavzato PET vyšetření pouze po chemoterapii, a nikoli již případné PET vyšetření po těchto dodatečných léčebných metodách.

PET vyšetření bylo prováděno s odstupem minimálně 7 dní po podání chemoterapie dříve popsaným způsobem [13].

Základním cílem bylo hodnocení doby do progrese (PFS - progression free survival), hodnocené jako období od zahájení chemoterapie do progrese onemocnění nebo úmrtí z příčiny základního onemocnění nebo léčby pro základní onemocnění. Dalším cílem bylo hodnocení celkového přežití (OS - overall survival). Oběma parametry byly srovnávány skupiny podle dosaženého PET výsledku (PET pozitivní či PET negativní) v intermediárním nebo konečném restagingu. Nemocní, u nichž nebylo možné jednoznačně rozhodnout, zda se jedná o PET pozitivní nález související jednoznačně s onemocněním, byly z hodnocení vyřazeni. Přežití bylo kalkulováno podle Kaplan-Maierovy metody a srovnáno pomocí log rank testu.

Výsledky

Charakteristika nemocných je uvedena v tab. 1. Celkem se jednalo o 96 nemocných (42 žen a 54 mužů) s věkovým mediánem 48 let (17-87). Více než 2/3 nemocných (67,6 %) bylo diagnostikováno v pokročilém klinickém stadiu (III a IV), hladina LDH byla zvýšena nad normu u 54,7 % nemocných. Podle IPI bylo možné hodnotit 91 nemocných a do skupiny s nižším rizikem (nízké a středně nízké riziko dle IPI) patřilo 46,2 % nemocných a do skupiny s vyšším rizikem (středně vysoké a vysoké riziko dle IPI) 53,8 % nemocných. Chemoterapie byla tvořena nejčastěji režimem CHOP (69 %), intenzifikovaným režimem MegaCHOP (30,2 %) a v jednom případě byl z důvodu kardiálních komplikací použit režim ICE. Radioterapie byla použita u 45,8 % nemocných a vysokodávkovaná terapie u 33,8 % nemocných.

Hodnocení výsledků léčby

Při hodnocení dosaženého výsledku léčbu v rámci intermediárního restagingu standardními metodami byla konstatována kompletní remise nebo nejistá kompletní remise (CR/CRu) u 44,8 %, parciální remise (PR) u 45,7 % a stabilní onemocnění (SD) u 9,6 % nemocných (celkem hodnoceno 94 nemocných). Na konci chemoterapie dosáhlo CR/CRu 65,6 % nemocných, PR 18,8 % nemocných, SD 3,1 % nemocných a u 2,1 % nemocných byla konstatována progrese.

Pomocí PET bylo vyšetřeno v rámci intermediárního stagingu 69 nemocných, z toho byl u 22 (31,9 %) nález hodnocen jako pozitivní, u 43 (62,3 %) jako negativní a u 4 (5,8 %) jako nejistý (tab. 2). Na konci léčby bylo vyšetřeno 68 nemocných, z čehož byl nález hodnocen u 17 (25 %) jako pozitivní a u 48 (70,6 %) jako negativní, jako nejistý byl hodnocen u 3 (4,4 %) nemocných. V obou časových bodech (intermediární i konečný PET restaging) bylo vyšetřeno 46 nemocných (tab. 3). U 17 nemocných byl výsledek v obou případech negativní, u 9 nemocných v obou případech pozitivní, u 9 nemocných bylo intermediární PET vyšetření pozitivní a konečné negativní, u 3 nemocných byl intermediární PET výsledek nejistý a konečný negativní, u 3 nemocných byl intermediární vyšetření pozitivní a konečný výsledek nejistý.

Relapsy a úmrtí

S mediánem sledování 30 (6-72) měsíců u žijících nemocných bylo zaznamenáno celkem 21 událostí vztahujících se k progresi (PFS) a 12 úmrtí. Ve skupině nemocných hodnocených PET vyšetřením v rámci intermediárního restagingu bylo pozorováno 5 progresí/relapsů z 43 PET negativních pacientů (11,6 %) proti 11 z 22 PET pozitivních pacientů (50 %) (p = 0,001). Při hodnocení počtu úmrtí byly zaznamenány 2 ze 43 PET negativních nemocných (4,7 %) oproti 7 z 22 PET pozitivních (31,8 %) (p = 0,01). Ve skupině nemocných hodnocených PET vyšetření na konci chemoterapie bylo zaznamenáno 6 progresí/relapsů ze 48 PET negativních pacientů (12,5 %) oproti 11 ze 17 PET pozitivních pacientů (64,7 %) (p < 0,0001) a zároveň byla ve skupině PET negativních zaznamenána 2 úmrtí (4,2 %) oproti 8 úmrtím (47,1 %) ze skupiny PET pozitivních nemocných (p < 0,0001).

U nemocných, kteří byli PET pozitivní v intermediárním restagingu, bylo riziko relapsu/progrese 4,8krát vyšší (CI 95 %; 2,0-16,3) oproti PET negativním pacientům (p < 0,005) a riziko úmrtí bylo 6,4krát vyšší (CI 95 %; 1,7-26,1) (p < 0,01). U nemocných, kteří byli PET pozitivní po ukončení chemoterapie, bylo riziko relapsu/progrese 7krát vyšší (CI 95 %; 4,7-50,1) oproti nemocným PET negativním (p < 0,0001), riziko úmrtí bylo 12,9krát vyšší (CI 95 %; 5,4-102,2) (p < 0,0001).

Přežití bez známek progrese (PFS) a celkové přežití (OS) (tab. 3)

Při hodnocení celé skupiny nemocných bylo dosaženo pravděpodobnosti PFS ve 3 letech 72,6 % (CI 95 %; 61,8-83,4 %) a OS 88,2 % (CI 95 %; 81,1-95,3 %).

Podle PET výsledku v intermediárním restagingu bylo dosaženo u PET negativních nemocných 3leté pravděpodobnosti PFS 80,7 % (CI 95 %; 64,0-97,4 %) oproti 50,5 % (CI 95 %, 29,5-71,5 %) (p < 0,005). Pravděpodobnost OS byla 97,6 % (CI 95 %; 92,9-100 %) oproti 71,5 % (CI 95 %; 52,1-90,9 %) (p < 0,01).

Podle PET výsledku po ukončení chemoterapie bylo dosaženo u PET negativních nemocných 3leté pravděpodobnosti PFS 81,7 % (CI 95 %; 67,4-95 %) proti 29,4 % (CI 95 %; 6-52,8 %) (p < 0,0001) a pravděpodobnost OS byla 94,7 % (CI 95 %; 87,4-100 %) oproti 57,5 % (CI 95 %; 33,4 -81,6 %) (p < 0,0001) (graf 1).

Při separátním hodnocení skupin podle IPI rizika byly nalezeny následující rozdíly (graf 2). Při intermediárním restagingu byl nalezen rozdíl v PFS ve skupině s nízkým rizikem 83,0 % proti 50,0 % (p < 0,05) a ve skupině s vyšším IPI rizikem 82,0 % proti 48,2 % (p = 0,05). Rozdíl v celkovém přežití byl významný ve skupině s nízkým IPI rizikem - 100 % vs 62,5 % (p < 0,01), ale ne ve skupině s IPI vyšším rizikem - 95,5 % oproti 77,1 %.

Při hodnocení na konci chemoterapie byl rozdíl v PFS ve skupině nemocných s IPI nízkým rizikem 83,0 % oproti 31,3 % (p < 0,005) a ve skupině s vysokým IPI rizikem 81,7 % oproti 27,8 % (p < 0,005). U obou skupin byly nalezeny rozdíly v pravděpodobnosti OS, ve skupině s nízkým rizikem to bylo 100 % proti 60,0 % (p < 0,001) a ve skupině s vysokým rizikem 90,9 % proti 55,6 % (p < 0,05).

Diskuse

V předkládané studii dokládáme na základě retrospektivní analýzy nemocných s DLBCL léčených intenzivním režimem prognostický význam PET vyšetření v průběhu i na konci léčby. Dosažení remise je příznivým prognostickým faktorem spojeným s nižším rizikem relapsu a úmrtí na základní onemocnění. Prognostický význam je však zjištěn relativně pozdě - až na konci léčby. Snaha o identifikaci nemocných s vyšším rizikem relapsu na základě pomalého dosažení kompletní remise a úpravy léčby ve smyslu její intenzifikace pomocí vysokodávkované terapie s autologní transplantací se ukázala v holandské studii jako neúčinná [18]. Jedním z problémů je vytipování nemocných, u nichž je riziko relapsu skutečně signifikantně vyšší. Použití standardních kritérií (CT) má relativně malou pozitivní prediktivní hodnotu. Funkční metody, jako např. použití ⁶⁷Ga-citrátu bylo s úspěchem použito jako metoda, která identifikuje nemocné s vysokým rizikem selhání léčby relativně časně, jak ukázal Janicek et al ve studii zaměřené na jeho použití po 2. cyklu intenzivní chemoterapie, nověji bylo toto pozorování potvrzeno Israelem et al [7,8]. Použití ⁶⁷Ga-citrátu je však limitováno obtížně interpretovatelnými výsledky této metody při podbráničním postižení [7] a v některých případech i obtížně interpretovatelnou negativní prediktivní hodnotou v případě mediastinálního postižení u Hodgkinova lymfomu (HL) [4]. Metoda FDG-PET začala být do hodnocení rozsahu postižení i klinického hodnocení odpovědi u lymfomů zaváděna v 90. letech minulého století [10,14]. Metoda je vysoce senzitivní u nemocných s Hodgkinovým lymfomem, agresivními lymfomy, jako je DLBCL, vykazuje vysokou senzitivitu u nemocných s folikulárním lymfomem, ale je poměrně málo senzitivní u nemocných s indolentními lymfomy [3]. Poměrně záhy se ukázalo, že PET může rozlišit mezi viabilním reziduem nádoru a CT masou, která již neobsahuje zbytky nádoru, a může tak predikovat relaps jak u nemocných s HL, tak u NHL [9,15,16,19]. V rámci retrospektivní analýzy jsme jednak na menším souboru nemocných sami, a pak jsme spolu s vídeňskou skupinou ukázali, že výsledek PET vyšetření provedeného časně (v rámci intermediárního stagingu) může predikovat osud nemocných stejně jako výsledek vyšetření provedeného na konci léčby [13,17]. V námi předkládané analýze na souboru 96 nemocných s DLBCL ukazujeme, že riziko progrese je u nemocných PET pozitivních v časném restagingu 4,8krát vyšší než u nemocných PET negativních a při srovnání výsledků na konci chemoterapie je 7krát vyšší. Rozdíly v PFS byly potvrzeny jak ve skupině nemocných s iniciálně nižším rizikem dle IPI (83 % proti 50 %), tak i ve skupině s iniciálně vyšším IPI (82,0 % proti 48,2 %). Tyto výsledky odpovídají v současné době publikovaným datům z prospektivní francouzské studie [5], kde byl rozdíl ve dvouletém přežití bez významné události (EFS) 82 % u PET negativních proti 43 % u PET pozitivních (v naší studií 80,7 % proti 50 %). Rozdíl byl pozorován jak ve skupině s nižším, tak ve skupině s vyšším IPI. Za poměrně překvapivý nález jsme považovali zjištění, že ve skupině s vyšším rizikem nebyl ve srovnání nemocných s rizikem nižším větší rozdíl v době do progrese ani v celkovém přežití při hodnocení podle intermediárního stagingu. Jedním z vysvětlení by mohla být skutečnost, že ve skupině s nižším rizikem bylo provedení ASCT indikováno u 5 % nemocných proti 72 % ve skupině s rizikem vyšším. Terapie nebyla měněna na základě PET výsledku. V současné době stále platí konsenzus, že PET nelze užívat jako standardního hodnotícího kritéria odpovědi, i když se chystá jeho inkorporace do hodnotících kritérií [11]. Výhoda časného PET stanovení odpovědi by se mohla projevit v úpravě léčebné strategie, která by mohla být jiná u PET negativních nemocných (např. zkrácení doby léčby, vynechání radioterapie) a u PET pozitivních nemocných (např. intenzifikace léčby, zařazení vysokodávkované terapie, zařazení radioterapie). V současné době však neexistuje prospektivní studie, která by takový přístup ověřila. Nadto je otázka, jak například u nemocných, kteří jsou již z povahy vysokého rizika při zahájení léčby indikováni k vysoce intenzivní indukci včetně vysokodávkované terapie s ASCT, dále intenzifikovat léčbu. Rovněž bylo ukázáno, že nemocní PET pozitivní před provedením vysokodávkované terapie s ASCT mají signifikantně horší prognózu než nemocní PET negativní [1].

Přes řadu otevřených otázek týkajících se přesného zařazení PET vyšetření, integrace do standardních metod hodnotících léčebnou odpověď, adekvátní reakce na výsledek PET vyšetření, je tato metoda velmi slibným krokem. Na základě prospektivních studií zabývajících se úpravou léčby snad bude možné na některé z těchto otázek odpovědět a zařadit tak časnou léčebnou modifikaci k prospěchu nemocných.

Podpořeno grantem IGA MZ CR NR/8231 – 3

doc. MUDr. Marek Trněný, CSc.

www.vfn.cz

e-mail: trneny@cesnet.cz

Doručeno do redakce: 22. 1. 2007

Přijato po recenzi: 26. 1. 2007