Substituce hypotyreózy a nadledvinové nedostatečnosti u diabetiků

Súhrn

Protože diabetes mellitus 1. typu je součástí polyglandulárního autoimunitního syndromu, není divu, že autoimunitní postižení štítné žlázy se vyskytuje asi 5krát častěji a insuficience nadledvin 4krát častěji než v běžné populaci. Manifestní hypotyreóza vede ke snížení citlivosti k inzulinu a zvýšení glukózou stimulované sekrece inzulinu a tyto změny jsou po substituci reverzibilní. I subklinická hypotyreóza ovlivňuje nároky na sekreci β buňky. Insuficience glukokortikoidů vede k výraznému zvýšení citlivosti k inzulinu a snížení endogenní produkce inzulinu a ke zvýšení oxidace glukózy. Pro substituci hypotyreózy je optimální syntetický tyroxin. Přidání T₃ do substituce nemá pravděpodobně žádný význam. Základem substituce hypokorticizmu je podávání hydrokortisonu v dávkách, které nemají nepříznivý metabolický efekt. Současné preparáty nedovolují dokonale napodobit diurnální profil, ale jsou připravovány tablety s postupným uvolňováním. Substituce androgeny není považována za rutinní.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – hypotyreóza – nedostatečnost nadledvin – Addisonova choroba – substituce

Výskyt dalších insuficiencí u diabetu

Diabetes mellitus 1. typu může být součástí polyglandulárního autoimunitního syndromu 2. typu. Je proto dobře známo, že výskyt dalších hormonálních insuficiencí je při tomto onemocnění častější než v běžné populaci. Podle nedávné literární rešerše [1] je popisován výskyt protilátek proti dalším orgánům ve velmi širokém rozmezí v závislosti na populaci a zejména použité metodě. Interkvartilové rozmezí (25.–75. percentil) je udáváno u protilátek proti tyreoglobulinu 5,4–22,7 % oproti 1,5–8,4 % u kon­trol. Protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPO) se vyskytují ve 11,3–21,2 % (kontroly 2–6,8 %), protilátky proti kůře nadledvin v 0,8–1,8 % (kontroly 0–0,6 %). Hypotyreóza je popisována u 6–75 % diabetiků 1. typu s pozitivními protilátkami oproti 25 % nediabetiků. Addisonova choroba je přítomna v různých sestavách ve 3,3–40 % diabetiků s pozitivitou protilátek proti kůře nadledvin.

Vliv poruchy funkce štítné žlázy a jejich substituce na metabolizmus glukózy

Poruchy metabolizmu glukózy jsou časté u tyreotoxikózy a T₃ zvyšuje produkci a periferní utilizaci glukózy [2]. Manifestní hypotyreóza vede ke snížení citlivosti k inzulinu a zvýšení glukózou stimulované sekrece inzulinu. Bazální hladiny inzulinu jsou snížené v důsledku snížení endogenní produkce glukózy [3]. Tyto změny jsou alespoň z větší části reverzibilní po substituci tyroxinem [4,5]. Není vyloučeno, že část pozorovaných změn může být způsobena nepřímo, ovlivněním jiných kontraregulačních hormonů, zejména kortisolu a glukagonu [3,4], podílet se může i zvýšená hladina neesterifikovaných mastných kyselin [3].

Méně jasné je, zda homeostázu glukózy ovlivňuje i subklinická hypotyreóza. V ně­kte­rých sestavách změny pozorovány nebyly [6]. V letošní práci však popisuje Handisurya et al [3] i u subklinické hypotyreózy snížení citlivosti k inzulinu (měřenou hyperinzulinemickým euglykemickým zámkem). Substituce vedla k úpravě inzulinové rezistence jen u hypotyreózy manifestní. U subklinické i manifestní hypotyreózy však vedla substituce ke snížení glukózou indukované sekrece inzulinu, a to více, než by odpovídalo zvýšení periferní citlivosti k inzulinu. Přitom glykemie i plocha pod křivkou oGTT zůstala stejná. Kompenzace i subklinické hypotyreózy tak může vést ke snížení nároků na βb buňku pankreatu [3].

Vliv poruchy funkce nadledvin a její substituce na metabolizmus glukózy

Insuficience glukokortikoidů vede k výraznému zvýšení citlivosti k inzulinu a snížení endogenní produkce glukózy a ke zvýšení oxidace glukózy. Po krátkodobém vysazení substituce hydrokortisonem bylo zaznamenáno zvýšení hodnoty M při euglykemickém clampu o 70 %, endogenní produkce glukózy byla snížena na polovinu a oxidace glukózy se zvýšila o více než 50 % [7]. Tyto změny mohou vést k hypoglykemii.

Substituce hypotyreózy

Historicky byla substituce hormony štítné žlázy zajištěna přípravky sušené zvířecí štítné žlázy. Ty obsahovaly nejen tyroxin, ale také trijodtyronin a další jodované substance. Již asi 2 desetiletí jsou i v naší zemi nahrazeny čistými, synteticky připravenými hormony štítné žlázy. Standardem se stala substituce čistým tyroxinem. Jeho vstřebávání závisí na příjmu potravy a je důležité, aby nemocní užívali lék nalačno, půl hodiny před snídaní.

Před určitým časem byla diskutována otázka, zda lze podáváním čistého tyroxinu zajistit dokonalou substituci, když normální štítná žláza produkuje i určité množství (asi 6 µg) trijodtyroninu. Nadto v experimentu u krys bylo normálních hladin T₃ a T₄ ve tkáních docíleno jen po kombinované substituci [8]. V roce 1999 se objevila v prestižním časopise práce dokazující, že po přidání T₃ do substituce došlo ke zlepšení stavu nemocných, stanoveného testy kognitivní výkonnosti, nálady a fyzické výkonnosti [9]. V dalších souborech se však tento nález nepodařilo potvrdit [10], a to ani u vybraných nemocných, kteří přes optimální substituci tyroxinem vykazovali obtíže podle SCL-90 [11], nespokojenost se současnou terapií [12] nebo únavu a depresi [13]. Nedávno publikovaná metaanalýza neprokázala význam kombinované substituce [14].

Pro substituci hypotyreózy je tedy indikován čistý tyroxin. Dávka je v případě primární hypotyreózy určena hladinou TSH. Hladiny hormonů štítné žlázy ne­jsou pro monitorování léčby vhodné a mohou být zavádějící. Je však nutno si uvědomit, že dosažení rovnováhy trvá několik týdnů, a proto kontrolní laboratorní vyšetření je vhodné provádět nejdříve za 6 týdnů po změně dávkování.

Substituce glukokortikoidy

Hlavní glukokortikoid hydrokortison (kortisol) je secernován v cirkadiálním rytmu, který je synchronizován se slunečním dnem a normálně odráží cyklus spánku a bdění. Nejvyšší hladiny jsou ráno a stoupají 3–5 hod před probuzením a nejnižší hladiny je dosaženo okolo půlnoci. Denní produkce kortisolu je za bazálních okolností 9–11 mg/m² za den, tedy 15–19 mg u průměrného dospělého [15]. Cílem substituce je napodobit fyziologický denní profil kortisolu. To je však dosud v praxi nemožné. K substituci se u nás používá nejčastěji hydrokortison, ve světě také kortison acetát. Hydrokortison má vysokou biologickou dostupnost, rychle se vstřebává ze zažívacího traktu a má krátký poločas (v séru okolo 1,7 hod). Biologická dostupnost kortisonu (který se musí metabolizovat na hydrokortison) je asi 80 %.

Mortalita nemocných s nedostatečností nadledvin je vyšší než v běžné populaci, a to zejména kardiovaskulární, která je zvýšena na 2násobek [16]. U nemocných s diabetem bylo potom relativní riziko úmrtí ještě 1,5–2krát vyšší než u pacientů s nadledvinovou insuficiencí bez současně přítomného diabetu. Je možné, že jednou z příčin je nadměrná a nefyziologicky podávaná dávka kortikoidů. V databázi KIMS bylo pro nemocné se sekundární nadledvinovou nedostatečností prokázáno, že velikost substituční dávky hydrokortisonu koreluje s BMI, obvodem pasu, hladinou triglyceridů a LDL‑cholesterolu [17]. Při dávce 20 mg denně byly tyto hodnoty stejné jako u nemocných bez insuficience nadledvin. Za optimální denní dávku hydrokortisonu se proto nyní považuje asi 20 mg denně.

Sledování substituce je obtížné. Vylučování volného kortisolu močí má malý význam. Po podané dávce dojde totiž k překročení vazebné kapacity kortisol vážícího proteinu (CBG) se zvýšenou hladinou volného kortisolu v séru, a tudíž zvýšenému vylučování do moči. Jen nízké hladiny proto svědčí pro substituci nedostatečnou. Jedinou možností laboratorní kontroly je sérová hladina kortisolu, pro její hodnocení je však nutno brát v potaz dobu odběru, resp. čas od poslední podané dávky. Vyšetření diurnálního profilu je nepraktické, a to i při použití stanovení kortisolu ve slinách [18]. Mah et al [19] navrhli používat vypočtenou denní dávku podle hmotnosti (0,12 mg/kg) a upravit dávkování podle hladiny sérového kortisolu zjištěného 2,5–5 hod po požití ranní substituční dávky. Tento postup vedl k největšímu přiblížení fyziologické hodnotě hladiny kortisolu pod křivkou denního profilu. V jiných sestavách však korelace mezi laboratorně zjištěnými hodnotami a klinickým zhodnocením dostatečnosti substituce byla nedostatečná a autoři doporučují spolehnout se na klinický obraz [20]. Shoda panuje v tom, že fyziologickému rytmu kortisolemie se lze lépe přiblížit rozdělením denní dávky hydrokortisonu do 3 dávek [21]. Polovina množství by měla být podána ráno, a to nalačno, protože potrava snižuje a prodlužuje vstřebávání [19].

I při těchto zásadách však diurnální profil není totožný s fyziologickým. Především chybí vzestup hladiny před probuzením. Dále vzhledem ke krátkému poločasu a výbornému vstřebávání hydrokortisonu dochází k vrcholům plazmatické koncentrace po každé podané dávce. Proto nejméně 2 skupiny pracují na vývoji tablety s retardovaným uvolňováním. Jednou z nich je Phoqus Pharmaceuticals Limited (West Malling, UK). Výsledky substituce u zdravých dobrovolníků, jejichž endogenní sekrece nadledvin byla potlačena dexametasonem, jsou slibné [22]. Při použití tablety s uvolněním za 4 hod po požití (ve 23 hod) byl medián maximální koncentrace kortisolu v 8.00 hod a byl velmi podobný fyziologickému dennímu profilu. Celková plocha pod křivkou se nelišila od fyziologického stavu. Jinou tabletu vyvíjí společnost DuoCort. Je složena z části na povrchu, která se uvolňuje okamžitě a zajišťuje maximální hladinu za 20–40 min po požití. Jádro s retardovaným uvolňováním potom vede k pomalému poklesu hladiny po dobu 12–16 hod v závislosti na dávce. Tato tableta se užívá ráno.

Substituce mineralokortikoidy

Přirozený mineralokortikoid aldosteron je obtížné syntetizovat a má velmi krátký poločas. Proto se pro substituci užívají syntetické mineralokortikoidy, v praxi 9α-fluoro‑hydrocortison (Fludrocortison^® ). Substituce není nutná u sekundárního hypokorticizmu. U Addisonovy choroby není nutná u všech nemocných. Podílí se totiž mineralokortikoidní efekt hydrokortisonu a aktivita enzymu, který chrání mineralokortikoidní receptor před vlivem glukokortikoidů (dehydrogenáza 11β-hydroxisteroidů typu 2) je zřejmě individuální. Dávka Fludrocortisonu se pohybuje v rozmezí 0,05–2 mg denně a je možno jej podávat v jedné denní dávce [23].

Dávkování se řídí jednak klinickými příznaky, zejména krevním tlakem ve stoje, přítomností otoků. Z laboratorních ukazatelů jsou důležité hladiny sodíku a draslíku. Citlivým ukazatelem je plazmatická reninová aktivita nebo stanovení aktivního reninu. Jejich hladiny se mají udržovat při horním pásmu normy, protože normalizace je spojena s rizikem hypokalemie [24]. Hladina atriálního natriuretického faktoru je citlivým ukazatelem plazmatického objemu, zvláště citlivým k předávkování mineralokortikoidy [25].

Zvláštní pozornost vyžadují nemocní s nedostatečností nadledvin, u nichž se vyvine arteriální hypertenze. Na prvním místě je nutno vyloučit předávkování mineralokortikoidů měřením hladiny reninu. Pokud toto bylo vyloučeno, je indikována terapie hypertenze, samozřejmě s vyloučením antagonistů aldosteronu [23].

Substituce androgenů

Zdravé nadledviny kvantitativně produkují dehydroepiandrosteron (DHEA) a jeho sulfát nejvíce ze všech steroidů (20–30 mg denně). Výsledky substituce DHEA v dávce 25–50 mg jsou rozporuplné. Arlt et al popsali zlepšení celkového pocitu zdraví, deprese a anxiety u žen s Addisonovou chorobou, ale byl pozorován negativní placebový efekt, což zpochybňuje kvalitu zaslepení. V jiné práci došlo ke zlepšení nálady a únavnosti, nebyly však ovlivněny sexuální funkce [26]. V dalším bylo zjištěno zlepšení sexuálních funkcí, ale nezměnila se naopak kvalita života [27], v ně­kte­rých souborech nebyly pozorovány změny žádné [28]. Proto substituce DHEA není rutinně doporučována. Na druhou stranu bylo u nemocných s Addisonovou chorobou popsáno zlep­šení citlivosti k inzulinu po 12 týdnů trvající substituci 50 mg DHEA [29].

Nedávno byla publikována kontrolovaná studie fyziologické substituce testosteronem (300 μg denně v náplasti) u hypopituitárních žen s těžkou nedostatečností androgenů, popisující příznivé účinky na kostní hmotu, tělesné složení a psychologické testy [30] bez nepříznivého vlivu na kardiovaskulární rizikové faktory [31]. Protože však není dostatek dlouhodobých zkušeností, mezinárodní guidelines substituci androgeny u žen nedoporučují [32].

Podpořeno projektem „Výzkumné záměry“ MSM 0021620820.

Doručeno do redakce: 6. 6. 2008

prof. MUDr. Jan Čáp, CSc.

www.fnkh.cz

e‑mail: capj@lfhk.cuni.cz