Alemtuzumab v terapii chronické lymfocytární leukemie: retrospektivní analýza a hodnocení léčebné odpovědi podle cytogenetického rizika

Súhrn

Alemtuzumab je účinný lék v terapii chronické lymfocytární leukemie (CLL) s delecí 17p, která bývá rezistentní na chemoterapeutika. V naší retrospektivní analýze jsme se zaměřili na sledování účinků alemtuzumabu v monoterapii u neselektované skupiny pacientů s CLL, kteří byli stratifikováni podle cytogenetického rizika. Analyzována byla data od 74 konsekutivních nemocných, kteří dostávali alemtuzumab. Medián předešlých terapií byl 2. Výskyt cytogenetických nálezů v souboru byl následující: 10 % trisomie 12, 13 % delece 13q, 25 % delece 11q, 26 % delece 17p a 26 % normální nález. Celková příznivá léčebná odpověď v souboru byla zaznamenána u 65 % pacientů (11 % kompletních remisí a 54 % parciálních remisí). Ode dne zahájení terapie alemtuzumabem byl medián přežití bez progrese nemoci 217 dnů, medián času do další terapie 287 dnů a medián celkového přežití 999 dnů. Alemtuzumab byl účinný u všech cytogenetických podskupin CLL. Nezaznamenali jsme žádný statisticky významný rozdíl v účinnosti léku mezi těmito skupinami.

Klíčová slova:
alemtuzumab – chronická lymfocytární leukemie – cytogenetické riziko – léčba

Úvod

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejčastější leukemií bělochů. Ukazuje se, že toto onemocnění je stran prognózy i volby optimální terapie značně heterogenní. Jednou z léčebných možností u CLL je použití monoklonálních protilátek (v monoterapii nebo kombinaci s dalšími léky) namířených proti antigenům na povrchu maligních buněk. V současnosti nejčastěji používanými monoklonálními protilátkami v léčbě CLL jsou rituximab a alemtuzumab [1].

Alemtuzumab (MabCampath^®, BayerSchering Pharma AG, Berlín, Německo) je humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti znaku CD52. Alemtuzumab po navázání na antigen CD52, který je fyziologicky nejvíce exprimován především T- a B‑lymfocyty, ale i monocyty a dalšími buňkami, spouští komplementem zprostředkovanou lýzu buňky, startuje protilátkou zprostředkovanou na buňkách závislou cytotoxickou reakci (ADCC), ovlivňuje funkci kalciových kanálů a indukuje apoptózu [2,3]. Antigen CD52 je jednou z nejpočetnějších molekul na povrchu lymfocytů. Lidské lymfocyty nesou podle Haleho na své membráně až 450 000 molekul CD52, což představuje pokrytí až 5 % jejich povrchu [3].

V současné době je alemtuzumab v běžné praxi indikován v monoterapii zejména u pacientů s rezistentní nebo relabovanou CLL, případně jako lék pro pacienty s CLL a delecí nebo mutací genu p53, pro něž představuje nejúčinnější léčebnou možnost, pomineme‑li alogenní transplantaci krvetvorných buněk [1,4,5]. Ačkoliv alemtuzumab je lék známý od 80. let 20. století a první zprávy o jeho použití u CLL pochází z 90. let 20. století, stále je jeho postavení v léčbě CLL nejasné. Pomineme‑li pokusy podávat alemtuzmab v kombinaci s dalšími léky, používat jej u CLL jako lék první volby nebo jej indikovat k léčbě zbytkové nemoci, jsou nejasné i jeho účinky na jednotlivé rizikové skupiny pacientů s CLL [1,6]. Dosud jen jedna in extenso publikovaná práce si všímala účinku alemtuzumabu u cytogenetických podskupin CLL [7].

Cílem naší analýzy bylo zmapovat reálnou praxi podávání alemtuzumabu u nás (nepočítáme‑li klinické studie) jako terapie další linie u CLL. Zaměřili jsme se na indikace alemtuzumabu, výsledky léčby a vedlejší efekty tohoto léku. Naší prioritou byla analýza léčebné odpovědi vztažená k cytogenetickému nálezu u pacientů.

Pacienti a metody

Provedli jsme retrospektivní sběr dat dotazníkovou metodou. Sběru dat se zúčastnila 3 česká hematoonkologická pracoviště: Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno‑Bohunice, Hematologicko‑onkologické oddělení FN Plzeň a Onkologické centrum J. G. Mendela Nový Jičín. Tato pracoviště poskytla data o všech svých nemocných léčených alemtuzumabem mimo klinické studie. Dotazník obsahoval pro každého pacienta 45 položek (mimo jiné identifikační data nemocných, pohlaví, stadium nemoci, počty předchozích terapií, předchozí efekt fludarabinu, parametry krevního obrazu před léčbou a v průběhu léčby, cytogenetické nálezy před podáním alemtuzumabu (fluorescenční in situ hybridizace, FISH) a další nové prognostické faktory [6], celkovou dávku alemtuzumabu, léčebnou odpověď a vedlejší efekty léčby).

Statistická analýza výsledků zahrnovala výpočet celkového přežití (OS), přežití bez progrese nemoci (PFS) a času do alternativní (další) terapie (TTAT) od zahájení podávání alemtuzumabu podle Kaplanovy-Meierovy metody. Statistická významnost rozdílů mezi jednotlivými hodnocenými skupinami byla počítána pomocí Gehanova-Wilcoxonova testu. Za hranici statistické významnosti byla považována hodnota p = 0,05.

Výsledky

Zpracována byla data od 74 nemocných (27 žen a 47 mužů). Medián jejich věku při stanovení diagnózy CLL byl 57 let (průměr 56,7; 41–71).

Lék byl podáván ve standardním dávkování 30 mg i.v. nebo s.c. 3krát týdně (po úvodní eskalaci dávky) podle platných doporučení [8]. Profylakticky byl nejčastěji podáván cotrimoxazol (480 mg denně) a acyklovir (800 mg denně). Jako prevence s infuzí nebo injekcí spojených nežádoucích účinků byla používána kombinace paracetamol + antihistaminikum + kortikoid. Detailní analýza profylaktických opatření ale nebyla cílem této naší studie.

Medián počtu předchozích terapií před podáním alemtuzumabu byl 2 (průměr 2,1; 0–6). Režimem obsahujícím fludarabin bylo před alemtuzumabem léčeno 60 nemocných (81 %). CLL rezistentní na fludarabin mělo 25 z 59 nemocných (42 %), u nichž bylo možné rezistenci hodnotit. Další charakteristiky souboru nemocných před zahájením terapie alemtuzumabem udává tab. 1. Léčba alemtuzumabem byla indikována i u 18 nemocných, kteří měli stadium CLL 0 nebo I podle Raie. Tito nemocní byli léčeni proto, že u nich byly přítomny symptomy nemoci (B symptomy). Cytogeneticky (FISH) byly zjištěny tyto prognostické kategorie [9]: del 17p u 19 pacientů (26 %), del 11q u 18 (25 %), + 12 u 7 (10 %), normální karyotyp u 19 (26 %) a del 13q u 9 (13 %) (tab. 2).

Medián doby podávání alemtuzumabu byl 9 týdnů (průměr 8,9; 1–23). Medián kumulativní dávky alemtuzumabu byl 354,5 mg (průměr 480,2; 3–1280).

Léčebná odpověď [10] byla zhodnocena u 71 nemocných. U 8 nemocných (11 %) bylo dosaženo kompletní remise (CR), u 38 (54 %) parciální remise (PR), u 10 (14 %) bylo zaznamenáno stabilní onemocnění (SD) a u 15 (21 %) byla zjištěna v průběhu terapie progrese CLL (tab. 3).

Nežádoucí účinky léčby alemtuzumabem shrnuje tab. 4. K nejčastějším nežádoucím účinkům patřily infekční komplikace (64 %, včetně reaktivace cytomegaloviru), vedlejší efekty spojené s aplikací léku (38 %) a hluboká neutropenie pod 0,5 × 10⁹/l (31 %).

Medián PFS počítaný od 1. dne aplikace alemtuzumabu byl v našem souboru 217 dní. Statisticky významně se nelišil v žádné z cytogenetických podskupin. Medián TTAT byl 287 dní. Také tento se nelišil v žádné z cytogenetických podskupin. Medián OS byl 999 dní a i ten se významně nelišil u žádné z cytogenetických podskupin. Při srovnání cytogeneticky nepříznivých CLL (del 17p + del 11q) s cytogeneticky příznivými CLL (ostatní) byly zjištěny statisticky nevýznamně lepší PFS, TTAT i OS ve skupině cytogeneticky příznivých CLL (tab. 5 a obr. 1–6).

Diskuze

Alemtuzumab je v léčbě CLL používán už více než 10 let [11]. Nejdříve byl dáván v monoterapii u pacientů s rezistentní a relabovanou CLL, později v monoterapii jako lék první linie [12], posléze byly zkoušeny kombinace alemtuzumabu s jinými léky [1,13] nebo alemtuzumab v léčbě zbytkové nemoci u CLL [14,15]. Nicméně, pomineme‑li analýzy účinků alemtuzumabu u CLL se změnami genu p53 [4,5,16], tak pouze jedna velká práce si dosud všímala efektu alemtuzumabu u jednotlivých cytogenetických podskupin CLL. Šlo o studii CAM307 [7].

Výsledky první velké mezinárodní studie (CAM211), která hodnotila účinky alemtuzumabu (30 mg 3krát týdně po dobu 12 týdnů) u nemocných, u nichž selhal fludarabin, uveřejnili Keating et al [17]. Z 93 pacientů dosáhlo léčebné odpovědi 33 %. Avšak jen 2 % remisí byly CR. Medián času do progrese byl u nemocných, kteří remise dosáhli, 9,5 měsíce (medián trvání remise 8,7 měsíců). Medián celkového přežití byl 16 měsíců pro všechny nemocné a 32 měsíců pro pacienty, kteří dosáhli léčebné odpovědi. 55 % nemocných mělo v průběhu léčby alespoň jednu infekční komplikaci. Infekční komplikace byly méně časté u nemocných, kteří dosáhli remise.

Studie CAM307 srovnávala alem­tuzu­­mab s chlorambucilem v první linii léčby CLL u 297 pacientů [7]. CAM307 ukázala, že dosud neléčení pacienti s delecí 17p (p53) mají mnohem lepší léčebné výsledky, dostávají‑li alemtuzumab (CR + PR 64 % u alemtuzumabu vs 20 % u chlorambucilu). PFS byl 10,7 měsíce u skupiny s delecí 17p dostávající alemtuzumab a jen 2,2 měsíce ve skupině s chlorambucilem. Tomuto údaji odpovídají i naše data PFS, což je velmi dobrý výsledek, neboť u našich nemocných nebyl alemtuzumab lékem první linie. Ve studii CAM307 bylo dále dosaženo těchto výsledků CR + PR: skupina s delecí 11q 87 % (medián PFS 8,5 měsíce), skupina s +12 83 % (medián PFS 18,3 měsíce), skupina s normálním karyotypem 84 % (medián PFS 19,9 měsíce), skupina s delecí 13q 91 % (medián PFS 24,4 měsíce). V našem soboru nebyly rozdíly mezi jednotlivými skupinami tak výrazné, nicméně na základě dat studie CAM307 i naší analýzy je možné konstatovat, že alemtuzumab je méně účinný u pacientů s delecí 11q. Jedním z možných vysvětlení této skutečnosti je, že u nemocných s delecí 11q často dominuje výrazná lymfadenopatie a organomegalie, což jsou případy, kdy je alemtuzumeb méně efektivní [18].

Naše studie, podobně jako obdobné retrospektivní zahraniční práce, ukázala, že výsledky léčby (léčebná odpověď i snášenlivost léku) jsou i v „reálném životě“, u neselektované skupiny nemocných, srovnatelné s výsledky studií prospektivních [19,20].

Závěr

Zjistili jsme, že v současné době je alemtuzumab v České republice indikován velmi racionálně (jako léčba 3. linie). Výsledky naší léčby alemtuzumabem jsou při srovnání se zahraničními daty lepší [17] nebo přibližně stejné [7]. Nicméně je také zřejmé, že v monoterapii představuje alemtuzumab pouze paliativní léčbu CLL. Získali jsme prioritní data o efektu alemtuzumabu u jednotlivých cytogenetických podskupin CLL. Za zamyšlenou stojí fakt, že naši pacienti dostali relativně nízkou kumulativní dávku léku.

Touto studií bychom rádi vyzvali všechna pracoviště a lékaře, kteří se s pacienty s CLL setkávají, k diskuzi o indikacích léku, o profylaxi nežádoucích účinků léku a o provedení ještě větší a zevrubnější analýzy.

Doručeno do redakce: 22. 10. 2008

Přijato po recenzi: 21. 1. 2009

doc. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.

www.fnbrno.cz

e‑mail: mdoubek@fnbrno.cz