Transplantace srdce – minulost, současnost a výhled do budoucna

Súhrn

Je podán přehled o historii, současnosti a perspektivách do budoucna v oblasti transplantace srdce. Jsou uvedena indikační kritéria a možné komplikace v potransplantačním sledování. Na závěr jsou zmíněny možnosti, které by mohly transplantace jako alternativa v budoucnu doplnit. Jedná se zejména o využití mechanických srdečních podpor.

Klíčová slova:
transplantace srdce – indikace – potransplantační komplikace – mechanické podpory

Historie

Srdeční transplantace je nyní již běžně klinicky užívanou metodou léčby pacientů s těžkým srdečním selháním. Cesta k uplatnění této metody nebyla lehká a trvalo řadu let, než si našla své místo v lékařské praxi.

Ohlédněme se nyní do historie a legend, které se této metody týkaly. Prof. Fabián, jeden z průkopníků transplantologie v Československu, zmiňuje ve své knize Transplantácia srdca, legendy, fakty, perspektívy v obrazoch ně­kte­ré zajímavosti z této oblasti [1]. Nejpopulárnější legendou je legenda o Kosmovi a Damiánovi, kteří se rozhodli amputovat bolestivou diabetickou gangrenózní dolní končetinu a spícímu pacientovi ji nahradit nohou nedávno zemřelého černocha. Výkon byl údajně úspěšný a pacient byl schopen chodit.

Legenda o transplantaci srdce [2] pochází z poloviny 1. tisíciletí našeho letopočtu z Číny. V té době působil v Číně vynikající lékař Pion Ch’iao, který byl nejenom významným chirurgem, ale také filozofem v oblasti protichůdných sil v organizmu. V průběhu svého působení se setkal se dvěma vojáky, z nichž jeden měl pevnou vůli, ale byl mdlého ducha, zatímco druhý byl intelektuálně na výši, neměl ale silnou vůli. Lékař vyřešil situaci neobvyklým způsobem – transplantací srdce obou vojáků. Účinek operace byl prý fantastický. Toto jsou však legendy a trvalo řadu staletí, než se tyto legendy dostaly alespoň do oblasti experimentu na zvířeti. V 19. století došlo k bouřlivému rozvoji cévní chirurgie, kdy francouzský chirurg Alexis Carrel společně s chirurgem Guthriem vypracovali techniku různých typů cévních anastomóz a v roce 1905 provedli první heterotopickou transplantaci srdce u psa, kdy srdce dárce napojili na krční žíly příjemce [3].

Mnoho chirurgů na celém světě se pokoušelo o srdeční transplantaci v experimentu na zvířeti. Pionýrské jsou práce ruského fyziologa Vladimíra Petroviče Děmichova, který v letech 1946–1958 provedl v Moskvě 250 transplantací srdce, z nichž jeden přežil 32 dnů [3].

Jeho práce v ruštině však nebyly dostatečně známé a do podvědomí světové veřejnosti se dostaly až v roce 1962, kdy byly zveřejněné v New Yorku [4].

Následovaly další experimentální ortotopické srdeční transplantace v USA (Goldberg 1958) a v Londýně (Ross a Brock 1959).

Chirurgickou techniku ortotopické transplantace, která se používá dodnes, popsali v roce 1960 Lower a Schumway [3].

První transplantaci srdce u člověka provedl 9. 12. 1967 Christian Barnard v Kapském Městě v Jihoafrické republice. Příjemcem byl 54letý L. Washkanski, který zemřel 18. den po operaci na bronchopneumonii [5].

V pořadí druhý pacient, 58letý stomatolog P. Blaiberg, žil 18 měsíců. Zemřel na dotehdy neznámou komplikaci: vaskulopatii štěpu. Zajímavé bylo, že Barnard ignoroval tvrdé rasistické zákony v JAR a bělochovi transplantoval srdce míšence [3].

První transplantaci srdce v tehdejším Československu provedl 9. 7. 1968 tým akademika Šišky. Pacientka po 6 hod zemřela [6].

V začátcích transplantací srdce to nebylo nic neobvyklého, protože pacienti při nedokonalé imunosupresi umírali na akutní rejekce. Tato skutečnost byla také důvodem k útlumu transplantací na celém světě a k jejich novému vzestupu v 80. letech 20. století, kdy byl do rutinní imunosupresivní léčby zaveden cyklosporin A a přežívání pacientů po srdeční transplantaci se rapidně zlepšilo. V 60. letech 20. století bylo jednoleté přežívání po srdeční transplantaci pouze okolo 25 %. Nyní se přežívání pacientů podstatně zlepšilo: jednoleté se udává 80 %, pětileté kolem 70 % a desetileté 50 % [7].

První transplantace v České republice byla provedena v IKEM Praha v roce 1984 [8].

Druhé transplantační centrum v Českérepublice zahájilo svou činnost v roce 1992 v Brně v Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie pod vedením prof. MUDr. Jana Černého, CSc. Od té doby bylo na brněnském pracovišti odtransplantováno 345 dospělých pacientů [9,10].

Česká republika udržuje velmi dobré místo v rámci srovnání s ostatními evropskými zeměmi.

Současnost

Vybrat vhodného pacienta k provedení srdeční transplantace a zvolit vhodný okamžik výkonu je velmi komplexní a složité rozhodování. Pacient musí splňovat indikační kritéria, tj. prokázat, že jeho kardiální stav je natolik závažný a neexistuje jiný způsob léčby tohoto stavu, na druhé straně nesmí mít nemocný kontraindikace, které by limitovaly jeho další přežívání po výkonu. Je samozřejmostí, že pacient musí mít plnou léčbu chronického srdečního selhání [11,12].

Mezi kontraindikace srdeční transplantace patří: fixovaná plicní hypertenze, která neklesne ani po aplikaci vazodilatační léčby a která by v potransplantačním období mohla vést k selhání pravé komory, orgánové komplikace diabetes mellitus (samotný diabetes mellitus na inzulinu není kontraindikací), ireverzibilní ledvinné (glomerulární filtrace pod 0,8 ml/s nebo sérový kreatinin více než 175 μmol/l) či jaterní selhání, závažné bronchopulmonální onemocnění, malignita, která není nejméně 5 let v kompletní remisi, HIV pozitivita, psychosociální nestabilita, alkoholová nebo drogová závislost, osteoporóza, nadváha více než 20 % či maligní hypertenze [11,13].

Mezi dočasné kontraindikace patří aktivní infekce, plicní embolizace před dobou kratší než 3 měsíce a akutní gastrointestinální vřed [11,13].

Potransplantační sledování

Časné potransplantační období a sledování tráví pacient na kardiochirurgickém pracovišti, které ho zhruba po 4 týdnech předává do dlouhodobého sledování na kardiologickou kliniku [10,14]. Nejdůležitější pro pacienty po transplantaci je časné zachycení rejekce štěpu. Zatím je suverénní metodou invazivní výkon – bio­psie ze stěny pravé komory srdeční. Je snaha nahradit bio­psii neinvazivními metodami, avšak současné výsledky zatím nedovolují, aby bio­psii zastoupily. V časném období po srdeční transplantaci jsou srdeční bio­psie prováděny v týdenních intervalech, které se postupně prodlužují až na intervaly roční.

Komplikace po srdeční transplantaci

A. časné – jsou řešeny na chirurgickém pracovišti:

1. poruchy funkce štěpu
2. časná rejekce
3. infekce

B. pozdní – řeší kardiolog v dlouhodobém sledování:

1. rejekce
2. infekce
3. vaskulopatie štěpu
4. komplikace imunosupresivní léčby(hypertenze, poruchy ledvin, neuropatie, hyperlipoproteinemie, diabetes mellitus, poruchy jater, dyspepsie, osteoporóza, útlum krvetvorby, malignity, obezita či hirsutizmus)

Rejekce

Imunitní systém se přirozeně brání přijetí cizího orgánu a jeho reakci je třeba potlačovat imunosupresivní léčbou, kterou pacient užívá trvale, do konce života. Indukční dávky jsou vyšší, postupně se snižují. Standardní léčbou je trojkombinace cyklosporin, mykofenolát mofetil a prednison. Pokud nejsou přítomny rejekční epizody, snažíme se prednison v průběhu prvního roku vysadit. Rovněž dávky cyklosporinu v chronickém užívání snižujeme a jeho dávky udržujeme podle hladin v krvi. U vybraných pacientů, zejména s opakujícími se rejekcemi, podáváme v základní kombinaci místo cyklosporinu tacrolimus. I přes trvalou imunosupresi může dojít ke vzniku rejekce, kdy je potřeba imunosupresi zvýšit. Zvyšuje se tím také riziko infekce a prohloubení nežádoucích účinků.

Infekce

Časné infekce do 1 měsíce jsou nejčastěji nozokomiální způsobené Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus a ně­kte­rými gramnegativními kmeny.

Pozdní infekce se nejčastěji objevují mezi 1. měsícem a koncem 1. roku a jsou obecně způsobeny oportunními patogeny, jako je Cytomegalovirus (CMV), herpes viry, Pneumocystis carinii, Legionella a mykózy.

Léčba spočívá v podávání antibio­tik dle citlivosti, event. antivirotik a antimykotik. Zejména pečlivě je třeba léčit prokázanou CMV virózu, protože podle ně­kte­rých prací může přispívat k rozvoji vaskulopatie štěpu [15].

Vaskulopatie štěpu

Vaskulopatie štěpu je zvláštní formou koronární nemoci cév štěpu, na jejímž vzniku se kromě klasických rizikových faktorů ischemické choroby srdeční (ICHS), jako je hyperlipoproteinemie, hypertenze či obezita [16], podílí chronická rejekce – tedy imunitní mechanizmy a cytomegalová infekce. Její prevalence je vysoká, udává se 10 % první rok po srdeční transplantaci se vzrůstajícím počtem v dalších letech. Po 5 letech je již přítomná u 30–50 % pacientů [7,9,10].

Mezi klasickou ischemickou chorobou srdeční a vaskulopatií štěpu exi­stují rozdíly, jak ukazuje tab. 1 [17].

Léčba je svízelná, kromě režimovýchopatření jako u ICHS (nekuřáctví, léčba hyperlipoproteinemie a hypertenze) se doporučuje podávání antiagregačních léků, kalciových antagonistů a inhibitorů angiotenzin‑konvertujícího enzymu. Nadějné se jeví rovněž podávání statinů [18]. Pokročilá forma, která může vést až k dysfunkci štěpu, se řeší retransplantací srdce, jejíž výsledky však nejsou uspokojivé (přežívání 2 let je 40 %), proto se od ní většina center odklání [19]. Řešení by do budoucna mohla přinést ně­kte­rá nová imunosupresiva.

Komplikace imunosuprese

Hypertenze je častou komplikací léčby cyklosporinem. Její výskyt se udává v 70–90 % u pacientů po srdeční transplantaci [7,14]. Na vzniku se podílí zvýšení tonu sympatiku, volumová expanze, zvýšená hladina endotelinu, stimulace renin‑angiotenzinového sy­stému. V dlouhodobém sledování se může uplatnit i vliv zvýšené retence dusíkatých látek. Typická je nepřítomnost nočního poklesu tlaku [20].

Léčba hypertenze je svízelná, ve většině případů je třeba kombinační terapie. Na prvním místě se podávají kalcioví antagonisté i pro jejich možný preventivní vliv na vznik vaskulopatie [21], následují inhibitory angiotenzin‑konvertujícího enzymu a diuretika [22].

Nefropatie souvisí s podáváním cyklosporinu, do konce 1. roku je retence dusíkatých látek popisována u 45 % pacientů. Snažíme se proto, aby u všech pacientů byly hladiny cyklosporinu v terapeutických mezích, v případě renální insuficience na dolní hranici limitu.

U pacientů, kteří mají kalcineurinovou nefropatii, lze zvážit převedení na everolimus a nízké dávky cyklosporinu, event. na kalcineurin free režimy [23].

Je však třeba pečlivě sledovat pacienta, aby na druhé straně nedošlo k poddávkování pacienta a vzniku rejekce.

Hyperlipoproteinemie se popisuje u 60–80 % pacientů po srdeční transplantaci. Hladiny cholesterolu se zvyšují někdy již v prvních 3 týdnech a nejčastěji k tomu dochází v průběhu prvních 6–18 měsíců. V léčbě se uplatňuje dieta, redukce kortikoidů a podávání statinů [24]. Zde je třeba dávat pozor na možné interakce s cyklosporinem a raději používat ty statiny, které využívají jiných metabolických cest, jako je pravastatin nebo fluvastatin [25].

Diabetes mellitus souvisí s podáváním kortikoidů. Je třeba sledovat hladiny glykemie a v případě nového vzniku diabetu začít s dietní a farmakologickou léčbou. U pacientů, kteří již diabetes měli, se často přechází na inzulin či jsou jeho dávky zvyšovány. Je snaha o udržení euglykemie vzhledem k prevenci vývoje vaskulopatie štěpu [9].

Jaterní poruchy mohou vznikat v souvislosti s podáváním cyklosporinu a jsou závislé na dávce. Je rovněž ovlivněn metabolizmus bilirubinu, může docházet k cholestáze a tvorbě žlučových kamenů.

Z gastrointestinálních potíží je častá dyspepsie, kortikoidy mohou aktivovat nebo vést k vředové chorobě. Léčba spočívá v podávání antacid, H₂‑blokátorů nebo omeprazolu [10].

Osteoporóza. Hlavním faktorem přispívajícím k jejímu vzniku je podávání kortikoidů a ledvinná nedostatečnost (pokud je přítomna). Výskyt roste se stoupajícím věkem a u žen po menopauze. Léčba spočívá opět ve vysazení kortikoidů, podání vápníku, kalcitoninu, vitaminu D a rehabilitaci [26].

Poruchy krvetvorby, zvláště pokles bílých a následně i červených krvinek, může způsobit zejména mykofenolát mofetil. Léčba spočívá v jeho vysazení a nasazení jiného imunosupresiva, podání prednisonu, při těžších útlumech krevní převody, event. růstové faktory [14].

Malignity. Pacienti po transplantaci mají mnohonásobně větší riziko vzniku maligních onemocnění než jejich stejně staří vrstevníci [27]. Nejčastějším případem jsou kožní malignity a dále abnormální proliferace B‑lymfocytů. Udáváse, že vznik lymfomů může být indukován EB virem [28].

V australské studii [29] bylo srovnáno 907 pacientů po transplantaci srdce, srdce a plic či plic s incidencí malignit u věkově srovnatelné populace bez orgánové transplantace. V souboru pacientů po transplantaci bylo 424 úmrtí, bylo potvrzeno 102 onkologických onemocnění, což představovalo 7,1krát vyšší incidenci ve srovnání s běžnou populací. Nejčastější malignitou bylo lymfoproliferativní onemocnění (692/100 000 osob za rok), dále malignity hlavy a krku (336/100 000 osob za rok) a plicní rakoviny (251/100 000 osob za rok). Při srovnání s běžnou populací je riziko zvýšeno u jednotlivých malignit 26,2-, 21,0- a 9,3násobně [29].

Perspektivy do budoucna

I přes úspěchy v transplantačním sledování zůstává ještě řada možností a námětů k výzkumu, jak zlepšit kvalitu života a přežívání pacientů.

Hledání nových, účinnějších imunosupresiv, která by měla méně nežádoucích účinků. Již nyní se místo azathioprinu používá mykofenolát mofetil, tacrolimus jako lék rezistentních rejekcí [30], everolimus a sirolimus u kalcineurinové nefropatie nebo u pacientů s malignitou [23,31].

Diagnostika rejekčních epizod bez použití endomyokardiální bio­psie. Z neinvazivních metod se hledají echokardiografické metody – tkáňové dopplerovské zobrazení, denzitometrie, kon-trastní echokardiografie [32], strain či strain rate nebo stanovení hladin určitých humorálních působků: interleukinu, mozkového natriuretického peptidu, troponinu T nebo DNA dárce v séru příjemce [33].

Časnější diagnostika vaskulopatie (zde se nabízí možnost intravaskulárního ultrazvuku), ale zejména její farmakologická prevence. Do budoucna se jistě vytvoří nová imunosupresiva, která budou mít větší vliv na protilátkovou imunitu.

Xenotransplantace jako možnost náhrady srdce srdcem jiného živočicha. Pokroky v genovém inženýrství vedou k vývoji transgenních zvířat, konkrétně prasat, která mají do svého genomu zabudované lidské proteiny regulující aktivaci imunitního systému. Tím by se dalo zabránit hyperakutní rejekci [34].

Zůstává zde řada nejasných otázek, zejména etických, a riziko přenosu živočišných onemocnění na člověka spolu s xenogenní tkání [35].

Mechanické přístroje. Během posledních let byl učiněn pokrok ve vývoji přístrojů, které by sloužily jako podpora nebo náhrada srdce. Existují 3 typy mechanických podpor cirkulace: intraaortální balónková kontrapulzace, mechanické pumpy (extrakorporální – mimotělní či implantovatelné) a umělé srdce jako totální srdeční náhrada. Velmi cenné se ukázaly tyto přístroje pro bridging pacientů čekajících na dárce. Pro krátkodobou či střednědobou podporu oběhu jsou již běžně používány extrakorporální mechanické podpory. Ke střednědobé či dlouhodobé podpoře oběhu jsou používány implantabilní mechanické podpory s elektrickým pohonem. Vtoková kanyla je našita na srdeční hrot a výtoková kanyla na vzestupnou aortu. Podpůrné systémy jsou schopny činnosti více než rok, avšak počty pacientů, u kterých by takto dlouho fungovaly, jsou nízké. Všechny toho času dostupné přístroje vyžadují, aby pacient nosil pás s baterií nebo je napojen na trvalý energetický zdroj. Toto spojení také může být zdrojem infekce [36].

I při užití mechanických srdečních podpor však existuje řada otázek: nalézt vhodný materiál či zdroj pro dlouhodobou činnost. Častými komplikacemi jsou krvácení při nutnosti antikoagulace, dále infekce a sepse s multiorgánovým selháním, tromboembolie a mechanické selhání podpory.

Zlepšující se technické zkušenosti však do budoucna zvýší šanci na užití této metody jako možné alternativy srdeční transplantace [37].

Závěr

Srdeční transplantace se v posledních 2 desetiletích stala zavedenou metodou léčby těžkého srdečního selhání. Přes mnohá úskalí prodlužuje nemocným život a zlepšuje jeho kvalitu. I v budoucnosti si jistě zachová své místo. Je však možné, že se vyvinou i další postupy, které by mohly sloužit jako její alternativa. Dlouhodobý úspěch této léčby pro pacienty závisí nejenom na práci transplantačních center a klinických pracovišť, ale také na dobré spolupráci s terénními kardiology, kteří se s těmito pacienty dnes již běžně setkávají.

Poznámka

Tento článek je věnován k 50. narozeninám prof. MUDr. Jindřicha Špinara, CSc., který je více než čtvrt století mým partnerem v životě osobním i odborném. Máme řadu společných pacientů. Jedním z našich největších úspěchů je společný pacient, který nás letos pozval na oslavu 15 let od srdeční transplantace.

Doručeno do redakce: 20. 5. 2010

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC

www.fnusa.cz

e‑mail: spinarova@fnusa.cz