Vplyv dlhodobej glykemickej kompenzácie na zmeny v lipidovom profile detí a adolescentov s diabetes mellitus 1. typu

Súhrn

Úvod:
Abnormality v metabolizme lipidov výrazne prispievajú k zvýšenému výskytu kardiovaskulárnych príhod u osôb s DM1T v porovnaní so zdravými jedincami. Porucha metabolizmu lipidov pri diabete 1. typu je výrazne závislá od udržiavania hodnoty glykémie blízko fyziologického rozmedzia. Štúdia DCCT potvrdila, že pacienti s dobre kompenzovaným DM1T majú podobné lipidové spektrum ako zdraví jedinci.

Cieľ:
Cieľom práce bolo preskúmať u 30 pacientov s DM1T s dobrou dlhodobou glykemickou kompenzáciou vzťahy parametrov lipidového profilu (cholesterol s vysokou hustotou HDL, cholesterol s nízkou hustotou LDL, celkový cholesterol – TC, triacylglyceroly – TAG) k veku, trvaniu DM1T, glykémii, HbA_1c a k hodnotám krvného tlaku (TK), BMI korigovanému na vek (BMIc) a denným dávkam inzulínu na kg hmotnosti (DI) a tiež stanoviť matematické modely závislosti týchto parametrov od glykemickej kompenzácie, veku, trvania DM1T, krvného tlaku systolického a diastolického (TKs, resp. TKd), BMIc a DI.

Výsledky:
Hodnoty HbA_1c boli signifikantne vyššie u diabetikov v porovnaní s kontrolami (p < 0,01), HDL boli vyššie u diabetikov ako u kontrol (rozdiel nie je signifikantný). LDL boli u diabetikov podobné ako u kontrol. TAG boli signifikantne nižšie u diabetikov ako u kontrol (p < 0,01). HDL signifikantne pozitívne koreluje s HbA_1c(r = 0,372; p < 0,05), negatívne s TKs (r = –0,373, p < 0,05), TAG s vekom (r = 0,546, p < 0,01), trvaním DM1T (r = 0,577, p < 0,001) a s TKs (r = 0,407, p < 0,05). Našli sme tiež štatisticky vhodné matematické modely vzťahu HDL a TAG so sledovanými parametrami: vek, trvanie DM1T, glykémia, HbA_1c, TK, BMIc, DI (r = 0,785; r2 = 0,616; p < 0,01; resp. r = 0,758; r2 = 0,574; p < 0,05).

Záver:
Na zmeny v hodnotách HDL a TAG u mladých diabetikov má významný vplyv najmä dlhodobá glykemická kompenzácia a inzulínová terapia.

Kľúčové slová:
HbA_1c – celkový cholesterol – HDL – LDL – triacylglyceroly – krvný tlak – dávky inzulínu

Úvod

Dyslipidémie zahrňujú kvantitatívne i kvalitatívne abnormality lipoproteínov, včítane zmien rôznych tried a podtried lipoproteínov v dôsledku modifikácie glykáciou a oxidáciou a zmien v zložení a pomere lipidov a proteínov [1].

Kvalitatívne a kvantitatívne abnormality lipidov sú často prítomné u pacientov s diabetom 1. typu (DM1T) [2].

Napriek tomu, že u ľudí s DM1T bez inzulínovej rezistencie je nižší výskyt obezity, hypertenzie a dyslipidémií ako u osôb s DM2T, existuje u nich po celý život riziko kardiovaskulárnych chorôb (KVCH) [3].

Koncentrácie lipidov sú úzko spojené nielen s rizikom makrovaskulárnych ochorení (ischemická choroba srdca – ICHS, cievna mozgová príhoda a periférne cievne ochorenia), ale tiež s rizikom mikrovaskulárnych komplikácií, ako sú nefropatia – DNF, retinopatia – DR a neuropatia – DNP [1,2,4]. Mnohé štúdie však ukazujú, že abnormálne hladiny lipidov a aterogénne zmeny v zložení lipoproteínov, a to aj pri relatívne krátkom trvaní choroby (DD), možno pozorovať už u mladých pacientov s DM1T [4,5]. Glykémia je dôležitým prostredníkom týchto abnormalít. Dôsledná kontrola glykémie znižuje pravdepodobnosť vývinu mikrovaskulárnych diabetických komplikácií (DK) a tiež subklinických a klinických makrovaskulárnych ochorení [3] a prináša dlhodobý osoh adolescentom s DM1T [4,5]. U dospelých osôb s diabetom je zloženie lipoproteínov viac aterogénne ako u zdravých [5]. Podľa niektorých autorov optimalizácia glykémie obvykle obnoví normálne koncentrácie lipoproteínov, nie však ich normálne kvalitatívne vlastnosti [6].

Úloha lipoproteínov v rozvoji diabetických komplikácií

Jednoznačne sa preukázala primárna úlohu celkového cholesterolu (TC) a LDL-cholesterolu (LDL) v rozvoji aterosklerotickej ICHS. Viaceré štúdie potvrdili závažnosť cholesterolu ako najdôležitejšieho prediktora ICHS, a tiež fakt, že s aj malým poklesom koncentrácie TC klesá aj riziko ICHS [7]. Zvýšené koncentrácie cholesterolu sú prediktívne vo vzťahu k progresii obličkových ochorení [8], dôsledkom ktorých môžu byť u pacientov s DM1T diabetické retinopatie. Pokročilá DR môže byť indikátorom renálneho postihnutia a pokročilá DNF môže akcelerovať progresiu DR [1]. Uvádza sa recipročný vzťah medzi prítomnosťou DR a DNF, takzvaný retino-renálny syndróm [9].

Počiatočná liečba pacientov s diabetom, ktorí majú vysoké hladiny TC, je zameraná na zníženie hladín LDL [10], čo má pozitívny vplyv na morbiditu a mortalitu v diabetickej populácii [1,11-13]. Zvýšená hladina LDL je rizikovým faktorom schopným podmieniť rozvoj aterosklerózy u experimentálnych zvierat a u ľudí pravdepodobne aj bez prítomnosti iných známych rizikových faktorov [7]. Hyperglykémia môže priamo zvýšiť oxidačný stres a opäť podporiť oxidáciu LDL [1], ktorý je obzvlášť citlivý na modifikácie spôsobené hyperglykémiou a oxidačným stresom a ľahko podlieha neenzýmovej glykácii a peroxidácii. Glykovaný LDL sa hneď po extravazácii hromadí, zotrváva v stenách ciev a ďalej zvyšuje pravdepodobnosť oxidácie. Modifikované LDL častice sú potom vychytávané makrofágmi, čo podporuje tvorbu penových buniek [6]. Tieto mechanizmy môžu byť rozhodujúce pri vývine DK.

HDL častice majú okrem transportnej funkcie lipidov aj ďalšie anti­aterogénne funkcie, vrátane antioxidatívnych, antitrombotických a protizápalových [7,14]. Aj keď populačné štúdie naznačujú, že vysoká hladina HDL je vo všeobecnosti protektívna pred ICHS, u niektorých pacientov vysoké HDL nepotvrdzujú kardio­protektivitu. Je známych niekoľko genetických príčin vysokých hladín HDL. Ďalej HDL častice sú vysoko heterogénne a výrazne sa navzájom líšia veľkosťou, skladbou a funkčnosťou. Za určitých okolností môže dokonca dôjsť k tvorbe abnormálnych častíc HDL s prozápalovými a proaterogénnymi vlastnosťami. Takéto častice sa podieľajú na patofyziológii aterosklerózy viacerými komplexnými mechanizmami, ktoré nie sú doteraz jednoznačne vysvetlené [7,14,15]. To naznačuje, že viac ako kvantitatívne stanovenie HDL je dôležité poznať jeho zloženie. K tomu by mohlo napomôcť využitie novej metódy, ktorá umožňuje vyhodnotiť aterogénne a neaterogénne lipoproteínové entity a tiež lipoproteíny s neistou aterogenicitou [16].

TAG majú úzky vzťah k metabolizmu a zloženiu častíc HDL a LDL [7]. Obézne deti i dospelí majú často zvýšené koncentrácie TAG a znížené HDL v sére.

Zloženie lipoproteínov je spojené s obezitou [17], ktorá je taktiež jedným z rizikových faktorov aterosklerózy [18]. Obezita má dôležitú úlohu i pri vývine DNF [19], s ktorou býva často spojená hypertenzia. Aby pacienti s DM1T predchádzali DK, ich liečba sa zameriava v prvom rade na dosiahnutie dlhodobej dobrej kompenzácie diabetu, čím sa podstatne znižuje riziko vývinu DK. Dôležitá je tiež antiagregačná a hypolipidemická liečba. Pozornosť je však potrebné venovať aj predchádzaniu obezite a kontrole hyper­tenzie [20,21]. Plné pochopenie patogenézy a identifikácia vysoko-rizikových diabetikov pomôže zlepšiť terapeutické možnosti a tým aj prognózu chorého [22].

Cieľ práce

V našej práci sme sa zamerali na pacientov s dlhodobo dobrou glykemickou kompenzáciou, u ktorých sme chceli stanoviť vzťah lipoproteínov k veku (A), DD, ku glykemickej kompenzácii, reprezentovanej hodnotami glykémie (G), HbA_1c a priemerom HbA_1c za posledné 2 roky, TK, BMIc, a tiež sme chceli zistiť vplyv inzulínovej liečby na lipidový status u týchto pacientov. Inzulínová liečba je reprezentovaná dennými dávkami inzulínu nakg hmotnosti (DI).

Súbory a metódy

Súbor pacientov tvorí 30 detí a adolescentov vo veku 15,5 (10,8; 16,9) rokov, z toho je 18 chlapcov vo veku 15,6 (9,9; 17,5) rokov a 12 dievčat vo veku 15,4 (11,9; 16,8) rokov. Pacienti majú DM1T najmenej 5 rokov, priemerné hodnoty HbA_1c za posledné 2 roky neprekročili 8,5 % a hodnoty glykémie po jedle boli najviac 12 mmol/l. Z tejto skupiny 5 pacientov má inzulínovú pumpu. Kontroly tvorí 16 zdravých detí vo veku 13,5 (10,7; 16,0) rokov.

BMI bol korigovaný na vek podľa Pfizer, Czech republic [23].

HbA_1c bolo merané pomocou HPLC podľa kalibrácie NGSP na Oddelenie laboratórnej medicíny DFNsP Bratislava (D-10, BioRAD, USA), TC, HDL, LDL a TAG boli stanovené z čerstvého séra enzýmovými metódami na Oddelenie laboratórnej medicíny DFNsP Bratislava ako súčasť bežného vyšetrenia.

Normalitu distribúcie dát sme testovali pomocou Shapiro-Wilkovho testu. Dáta sme porovnávali v prípade súborov s normálnou distribúciou pomocou nepárového Studentovhot-testu (výsledky sú prezentované ako priemer ± SD), ak nebola splnená podmienka normality distribúcie u oboch porovnávaných súborov, použili sme Mann-Whitneyho neparametrický test (výsledky sú prezentované ako medián – 1. kvartil; 3. kvartil). Korelácie a vzťahy medzi parametrami sme zisťovali pomocou Pearsonovho korelačného koeficientu. Štatistická signifikancia bola stanovená ako p < 0,05. Na štatistické spracovanie údajov sme použili programy Excel 2003, BioSTAT 2009 a Origin 8.

Výsledky

Klinické a biochemické parametre pacientov s DM1T a zdravých kontrol sú uvedené v tab. 1. Z našich pacientov podľa [23] je 1 obézny a 3 majú nadhmotnosť. Hodnoty HbA_1c sú signifikantne vyššie u pacientov s DM1T ako u kontrol (7,70 ± 0,69 vs 4,5 ± 0,26; p < 0,01; tab. 1), hodnoty TC sú mierne zvýšené u pacientov s DM1T v porovnaní s kontrolami, rozdiel nie je signifikantný. Hodnoty LDL sú nesignifikantne nižšie u pacientov s DM1T ako u kontrol. HDL sú vyššie u DM1T ako u kontrol (rozdiel taktiež nie je signifikantný; tab.1, obr. 1) a TAG sú signifikantne nižšie u pacientov s DM1T v porovnaní s kontrolami [0,76 (0,59; 0,95) vs 1,07 (0,91; 1,19); p < 0,01; tab. 1, obr. 2]. V žiadnom zo sledovaných parametrov neboli signifikantné rozdiely v sledovaných parametroch medzi chlapcami a dievčatami s DM1T, HbA_1c, TC a HDL nadobúdali dokonca identické priemerné hodnoty (HbA_1c: 7,7 ± 0,6 vs 7,7 ± 0,8 %; p > 0,05; TC: 4,04 ± 0,75 vs 4,04 ± 0,55 mmol/l; p > 0,05; HDL: 1,59 ± 0,52 vs 1,59 ± 0,25 mmol/l; p > 0,05).

Vzťahy a korelácie medzi sledovanými parametrami sú uvedené v tab. 2. U pacientov s DM1T HDL signifikantne pozitívne korelovali s HbA_1c(r = 0,378; p < 0,05; tab. 2, obr. 3), a negatívne s vekom (r = –0,620; p < 0,001) a s TKs (r = –0,373; p < 0,05). Našli sme signifikantnú pozitívnu koreláciu TAG s vekom (r = 0,546, p < 0,01; tab. 2), DD (r = 0,577, p < 0,001; tab. 2) a s TKs (r = 0,407; p < 0,05; tab. 2). Paradoxne priemerné hodnoty HbA_1c za posledné 2 roky signifikantne pozitívne korelovali s DI (r = 0,442; p < 0,05; tab. 2) a BMIc negatívne s priemernými hodnotami HbA_1c za posledné 2 roky (r = –0,491; p < 0,05; tab. 2) a s DI (r = –0,394; p < 0,05; tab. 2).

Našli sme regresnú polynomickú funkciu 2. stupňa HDL (y) a HbA_1c (x):

y = 9,6881 – 2,4397*x + 0,1786*x²(r = 0,441, r² = 0,194; p = 0,05; obr. 4).

Ďalšími matematickými výpočtami sme dospeli k poznatku, že funkcia rastie v intervale HbA_1c od 6,8 do 8,5 %. Regresné rovnice TC, LDL a TAG ako funkcie HbA_1c neboli štatisticky vhodné (p > 0,05).

Našli sme štatisticky vhodný matematický model vzťahu HDL k zmenám veku, trvania DM (DD), glykémie (G), HbA_1c (H), priemerných hodnôt HbA_1c za posledné 2 roky (Hp), TKs a TKd, BMIc a DI:

HDL = 0,401 – 0,082*A + 0,022*DD + 0,033*G + 0,300*H – 0,125*Hp + 0,008*TKd + 0,003*BMIc – 0,258*DI (r = 0,785; r² = 0,616; p < 0,01), a tiež TAG k zmenám uvedených parametrov:

TAG = –0,111 + 0,008*A + 0,048*DD + 0,002*G – 0,103*H + 0,116*Hp + 0,014*TKs – 0,016*TKd – 0,002*BMIc – 0,056*DI (r = 0,758; r² = 0,574; p < 0,05).

Nenašli sme štatisticky vhodné matematické modely závislosti zmien TC a LDL od nelipidových sledovaných parametrov.

Diskusia

Viaceré naše výsledky korešpondujú s výsledkami štúdie [5], ktorá prezentuje hladiny lipoproteínov u pacientov s DM1T priaznivejšie ako u kontrol. V našej práci mali osoby s DM1T vyššie hladiny TC ako kontroly (rozdiel nebol štatisticky významný) a signifikantne nižšie hodnoty TAG v porovnaní so zdravými jedincami. Vohnout a Rašlová [7] uvádzajú, že po liečbe dochádza u ich pacientov k zvýšeniu HDL, a súčasne k podstatnému zníženiu TAG. Podľa týchto autorov, a tiež podľa [10,24], sa často využíva na zníženie vysokých hladín TAG liečba, ktorou sa dosiahne zvýšenie HDL. U našich dobre kompenzovaných pacientov s DM1T sú priaznivé hodnoty TAG sprevádzané priaznivými hodnotami HDL, čo korešponduje s prácou [5], kde sú vyššie HDL a nižšie TAG vysvetlené ako dôsledok dobrej glykemickej kontroly alebo intenzívnej inzulínovej terapie. TAG sú hydrolyzované enzýmom lipoproteínovou lipázou (LPL), ktorá je indukovaná v tukovom tkanive inzulínom, preto je inzulínová terapia spojená so značným poklesom TAG. Vohnout a Rašlová [7] vysvetľujú vyššie hladiny HDL ako možný dôsledok prítomnosti abnormálnych častíc HDL, ktoré majú nie protektívne, ale pozápalové a proaterogénne účinky, avšak u našich pacientov takéto abnormality nepredpokladáme. Podľa autorov [24] u pacientov s DM1T, ktorí nemajú DNF, nemusí byť zvýšené riziko ICHS. U osôb s DM1T je toto riziko spojené s vysokými hladinami LDL, avšak táto asociácia je evidentná len za prítomnosti klinickej albuminúrie. Liečba zameraná na zníženie LDL sa podľa týchto autorov odporúča u tých pacientov, ktorí už majú makrovaskulárne komplikácie, alebo u diabetikov 1. typu bez makrovaskulárneho postihnutia, ale s prítomnou klinickou albuminúriou alebo s inými rizikovými faktormi poukazujúcimi na zvýšené kardiovaskulárne riziko. V našej práci majú pacienti s DM1T hladiny LDL dokonca nižšie ako kontroly a takáto liečba zatiaľ u nich nebola potrebná.

Porovnanie hladín lipoproteínov v našej práci vyznieva skôr v prospech osôb s DM1T ako kontrol. Vysvetlením by mohlo tiež byť na jednej strane prísne a dlhodobé dodržiavanie diéty a pohybovej aktivity našej skupiny osôb s DM1T (z nášho súboru 23 pacientov podľa vyjadrenia ich rodičov dodržiava diétu, u 6 boli zistené v dodržiavaní diétneho režimu občasné drobné chyby a potreba dozoru rodičov; 19 pacientov má dostatok pohybu, 6 má pohybové aktivity na strednej úrovni, resp. bola zistená potreba dozoru rodičov, 1 pacient má pohybu málo a u ostatných nie sú uvedené pohybové aktivity), na druhej strane konzumácia potravy bohatšej na tuky u kontrol pred odbermi.

Petitti et al [4] našli u dobre kompenzovaných pacientov s DM1T signifikantné korelácie LDL a TAG s HbA_1c – obe pozitívne. V našej práci sú vzťahy LDL a TAG s HbA_1c taktiež pozitívne, avšak nie sú štatisticky významné. V štúdii [4] na rozdiel od nás zistili tiež nesignifikantný pozitívny vzťah HDL s HbA_1c v skupine mladých pacientov s DM1T s nízkymi hodnotami HbA_1c, hodnoty HDL veľmi slabo stúpali so stúpajúcim HbA_1c, v našej práci je sklon korelačnej priamky vyšší a korelácia je signifikantná, avšak žiadnu inú štúdiu s pozitívnou koreláciou HDL s HbA_1c sme nenašli. Je známe, že u osôb s DM1T vplyvom hyperglykémií dochádza ku glykácii, glykooxidácii a oxidácii biogénnych molekúl, a na tieto reakcie je citlivý najmä LDL, čo vedie k vývinu neskorších DK. Zvýšený HDL so stúpajúcim HbA_1c v našej skupine pacientov by mohla byť aj kompenzačná reakcia organizmu – snaha chrániť sa pred účinkami glykačných a oxidačných reakcií. U zle kompenzovaných osôb s DM1T v žiadnej práci sme takýto korelačný vzťah nenašli a tiež v našich predošlých štúdiách u zle kompenzovaných pacientov boli korelácie HDL s HbA_1c negatívne. Ladeia et al [25] našli signifikantné pozitívne korelácie TC a TAG s HbA_1c, kým v našej práci je signifikantná len korelácia HDL s HbA_1c. Našli sme tiež polynomickú funkciu 2. stupňa medzi HDL a HbA_1c. Matematickým výpočtom sme zistili, že táto funkcia má klesajúci charakter do hodnoty HbA_1c = 6,8 % a od tejto hodnoty nadobúda stúpajúci trend, čo by aj zodpovedalo pozitívnej lineárnej korelácii. Keďže skupina pacientov je definovaná tak, že HbA_1c ≤ 8,5 %, stúpajúci charakter funkcie je obmedzený touto hodnotou. V našej predošlej práci sme u zle kompenzovaných pacientov s DM1T našli negatívnu koreláciu medzi týmito parametrami, čo potvrdzuje náš predpoklad, že HDL má stúpajúci trend len u dobre kompenzovaných mladých pacientov. Podľa našich výsledkov zmeny HbA_1c značne ovplyvňujú zmeny v HDL, ale tiež zmeny v DI majú významný vplyv, a štatisticky vhodný matematický model, ktorý sme našli, môže vysvetľovať viac ako 60 % variabilít [26].

Naši pacienti majú podobne ako v štúdii [25] signifikantne nižšie TAG ako kontroly. Myslíme si, že tento jav je spojený s priaznivými hodnotami HDL u tejto skupiny, čo naznačuje aj signifikantná negatívna korelačná závislosť medzi týmito parametrami (r = –0,408; p < 0,05). Ladeia et al [25] prezentujú tiež korelácie TAG s trvaním DM a DI, čo sme u našich pacientov nezistili, avšak podobne ako v uvedenej štúdii, aj v našej práci sme našli signifikantnú negatívnu koreláciu DI s BMI. V našej práci TAG signifikantne korelujú z nelipidových parametrov len s vekom a trvaním choroby, nenašli sme ani štatisticky významnú polynomickú funkciu 2. stupňa závislosti TAG a HbA_1c. Našli sme však štatisticky vhodný matematický model, ukazujúci vplyv zmien všetkých sledovaných nelipidových parametrov na zmeny v TAG, ktorým je možné vysvetliť 57,4 % variabilít [26].

Záver

Pri sekundárnych dyslipidémiách u detí pediatri často uvažujú o farmakologickej liečbe, ktorá je vzhľadom k veku a nežiaducim vedľajším účinkom hypolipidemík kontraindikovaná. Naša štúdia naznačuje, že deti a adolescenti s DM1T, ktorí si dlhodobo udržujú dobrú glykemickú kompenzáciu, mávajú hladiny lipoproteínov v normálnom rozmedzí. K tomu výrazne prispievajú najmä inzulínová liečba a zdravý spôsob života, ktorý je spojený s dodržiavaním predpísaného diétneho a pohybového režimu. Odstránenie sekundárnej príčiny porúch lipoproteínov u pacientov s DM1T vedie k úprave parametrov lipidového metabolizmu, čo im tiež môže pomôcť vyhnúť sa vývinu neskorších komplikácií vrátane ICHS.

Práca bola podporovaná grantom Vega 1-0375-09 a jej časť bola odprezentovaná na 46. Diabetologických dňoch v Luhačoviciach (ČR) formou posteru.

Ing. Jana Kostolanská, PhD.
www.dfnsp.sk
e-mail: j.kostolanska@gmail.com