Terapie stabilní chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a její případná kardiovaskulární rizika (základní přehled)

Súhrn

Chronická obstrukční plicní nemoc je frekventovaným klinickým syndromem. Postihuje značnou část světové populace včetně nekuřáků. Počet nemocných stále roste. Z mnoha důvodů bývá plicní komponenta chronické obstrukční plicní nemoci často asociována s kardiálním postižením. V některých případech je primární kardiální postižení, jindy nejprve vzniká chronická obstrukční plicní nemoc, případně dochází k téměř simultánnímu vzniku kardiální a pulmonální patologie. Zatím neumíme reparovat již zničené části plicního parenchymu ani napravit kapilární destrukci vznikající v oblasti plicních sklípků. Vývoj onemocnění nelze ani zcela zastavit. Našim pacientům však můžeme nabídnout mnoho léčebných intervencí vedoucích ke zpomalení rozvoje chronické obstrukční plicní nemoci, zlepšení kvality a délky života, omezení symptomů a snížení rizika akutních exacerbací. Hlavním cílem našeho sdělení je prezentovat moderní pohled na chronickou obstrukční plicní nemoc a poté diskutovat potenciální kardiovaskulární rizika námi využívané léčby.

Klíčová slova:
CHOPN – terapie – kardiovaskulární rizika

Úvod

Každý člověk se něčeho bojí – např. žraloků, po jejichž útocích dle celosvětových odhadů ročně zahyne 5–10 osob [1]. Přibližně stejný počet pacientů měsíc co měsíc umírá na chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) „pouze“ v naší univerzitní nemocnici. Každoročně v důsledku CHOPN končí život 2 000 obyvatel naší země [2]. A přitom se této choroby téměř nikdo neobává. Mortalitní data evropských i českých statistik mezitím vytrvale rostou. Rovněž stoupá počet těch, které choroba dostala do invalidního důchodu, či těch, kterým vzala práci a výrazně zhoršila jejich životní perspektivu.

Popis onemocnění a jeho epidemiologický význam

CHOPN je v současnosti považována za heterogenní syndrom s dominujícími pulmonálními projevy a s různě vyjádřeným mimoplicním postižením [3,4]. Pulmonální postižení je spojeno s obligátní přítomností ne zcela reverzibilní bronchiální obstrukce vznikající postupně v důsledku dlouhodobého primárně neinfekčního zánětu. Jedná se o patologickou (vystupňovanou a prolongovanou) reakci vnímavého organizmu na chronickou inhalační expozici škodlivým částicím a plynům [5]. Mimoplicní postižení se týká zejména kardiovaskulárního a muskulo-skeletálního traktu (schéma 1). CHOPN představuje poměrně frekventovanou příčinu mortality, morbidity a snížené kvality života [6]. Globální incidence a prevalence v posledních několika desetiletích neustále stoupá [7]. V Evropské unii trpí tímto syndromem minimálně 4–6 % neselektované populace. Celosvětově bývá přítomnost tohoto postižení popisována u 10 % osob starších 40 let [2,8,9]. Nejvýraznější incidence je u seniorů: CHOPN nacházíme minimálně u 1/3 populace starší 70 let [8]. Existují reálné předpoklady pro to, aby se CHOPN v horizontu několika let (2020) dostala na 3. místo celosvětového mortalitního žebříčku [3,10,11].

Příčiny

Dominující příčinou vzniku CHOPN v ČR i v EU zůstává kouření cigaret vedoucí k rychlejšímu stárnutí plic. Plíce jedinců postižených CHOPN stárnou o 10–20 let rychleji. Nejvýraznější riziko představuje kouření cigaret zahájené před 18. rokem věku [12–14]. V rozvojových i rozvinutých zemích se však CHOPN nevyhýbá ani celoživotním nekuřákům. Sofistikované odhady popisují u 15–20 % osob postižených CHOPN celoživotní absenci nikotinizmu [15,16]. Mezi prokázaná rizika patří inhalace tabákového kouře z okolí, profesní inhalační expozice a jakékoli vdechování drobných (2,5–5 μm) částic z dopravy a z průmyslových exhalací, inhalace obdobných škodlivin během práce v zemědělství či při domácím spalování fosilních paliv a dřeva [17,18]. Většina „necigaretových“ rizik se více uplatňuje ve vyšším věku, a to zejména u žen s nižší úrovní vzdělání [18].

Patofyziologie

V poslední dekádě se na poli CHOPN dostáváme na celulární a molekulární úroveň [5,19,20]. Pulmonální komponenta CHOPN má několik vzájemně se překrývajících forem a může být spojena s různě vyjádřenými systémovými projevy onemocnění. Tyto systémové projevy jsou pravděpodobně nezávislé na stadiu choroby hodnoceném dle stupně bronchiální obstrukce – tj. dle míry redukce FEV₁ [19,21,22]. Zcela individuální kombinace plicního emfyzému, chronické bronchitidy, chronické bronchiolitidy, intrapulmonální cévní patologie a postižení skeletu, svalů a tukové tkáně je zčásti determinována geneticky, zčásti určována pohlavím, typem rizikové inhalace, stavem výživy, anamnézou předchozích respiračních infekcí, porodní váhou a dalšími vlivy [23]. Např. výrazné snížení netukové tělesné hmoty bylo pozorováno asi u 25 % osob s CHOPN a bylo zjištěno, že přítomnost kachexie má přímý vliv na pravděpodobnost úmrtí (obr. 1) [21,24]. Do patofyziologie CHOPN se také promítají velmi četné kardiovaskulární, metabolické a další převážně interní komorbidity: kardiální nedostatečnost, ischemická choroba srdeční, některé nádory, diabetes mellitus či vředová choroba gastroduodena [25–28]. Perzistence chronického pulmonálního zánětu, příčiny abnormální aktivity vlastního imunitního systému, potenciální autoimunitní rysy a systémová extenze, původně na plíce limitovaného zánětu pro nás stále zůstává zahalena mnoha nejasnostmi [29,30]. Navíc přítomnost systémového postižení (např. slabost příčně pruhované svaloviny) není patrná pouze u subjektů s těžkým stupněm plicního postižení, ale i u osob s mírnou obstrukcí a minimální namáhavou dušností [31]. Na druhé straně někteří výrazně dušní nemocní mají těžkou poruchu difuze (neboli transfer faktoru) při pouze lehkém stupni bronchiální obstrukce.

Patologie

Patologickou podstatou CHOPN je chronický, perzistující, primárně neinfekční zánět v oblasti plicního parenchymu, velkých bronchů, bronchiolů a plicních cév vyvolaný abnormální reakcí plicní tkáně na chronickou inhalační expozici plynným či pevným škodlivinám (pevné částice, plyny, páry). Tento trvale progredující zánět má některé autoagresivní rysy (zaměřené např. proti intrapulmonálnímu elastinu) a multiorgánový charakter [3]. Na patologii choroby se různou měrou podílí: plicní emfyzém s ireverzibilní destrukcí stěny alveolů, duktulů a sakulů, chronická bronchiolitida s chronickou exsudací ve sliznici asociovanou s celulární infiltrací progredující až do tvorby lymfocytových agregátů a s peribronchiolární fibrotizací spolu s přítomností předčasného kolapsu bronchiolů během expiria a chronická tracheobronchitida s hypersekrecí hlenu, hyperplazií pohárkových buněk, hypertrofií a metaplazií podslizničních žlázek, dlaždicobuněčnou metaplazií a povšechnou poruchou mukociliární clearance [32,33]. Každý nemocný má zcela individuální poměr mezi emfyzémovým postižením a progresivní bronchiolitidou, případně bronchitidou. Navíc CHOPN postihuje i horní dýchací cesty [33–36]. Systémové dopady CHOPN jsou zřetelné zejména v příčně pruhované svalovině (progresivní atrofie příčně pruhovaného svalstva končetin a trupu), případně ve skeletu (akcelerovaná osteoporóza). Současně dochází ze zvýšení rizika vzniku aterosklerózy a cévních trombóz. K tomu dochází působením mnoha nepříznivých faktorů, zahrnujících kromě vlivu hypoxemie také škodlivé působení drobných inhalovaných částic (procházejících do kapilární krve přímou difuzí v alveolech, případně přes CNS, kam se dostávají perineuronální cestou) na arteriální endotel. CHOPN je navíc jednoznačně spojena s hyperkoagulací a také se zvýšením rizika vzniku malignit [4,37].

Klinické projevy

Hlavní klinickým projevem CHOPN je nepochybně dušnost. Nejprve bývá vyvolána relativně velkou námahou (chůzí do schodů či do kopce, dobíháním na autobus), později vzniká i při méně výrazné zátěži (chůzi po rovině se zátěží, domácím úklidu nebo práci na zahradě). Nakonec je postižený člověk dušný v průběhu zcela nepatrné fyzické aktivity (ranní hygiena, oblékání a svlékání). Úroveň vnímané dušnosti je individuální, zjevně výraznější u žen [38]. Ke zhodnocení stupně dušnosti se ve světě mezi pneumology využívá zejména MRC dotazník (tab.  1) [3,38–41].

Většina osob s CHOPN také kašle. Kašel obvykle bývá (přibližně u 2/3 postižených osob) produktivní s maximem expektorace během rána a dopoledne. Někteří nemocní však kašlou zcela bez expektorace sputa (asi 20–30 % pacientů s CHOPN) [42].

Dalším projevem CHOPN bývá nespecifický pocit změny tvaru hrudníku spojený s vnímáním jeho zvětšení a roztažení a případně i s pocity tlaku či sevření v oblasti hrudi. V období akutního zhoršení (exacerbace) pak naši pacienti popisují symptomy prolongovaného a recidivujícího nachlazení, často se opakující během jarních a podzimních měsíců (obr. 2).

Osoby s velmi těžkým a těžkým stupněm onemocnění (dle GOLD klasifikace) trpí hypoxemií s únavou a postupným rozvojem centrální cyanózy, případně s projevy pravostranného kardiálního selhávání [4]. Případná hyperkapnie má za následek poruchu úrovně vědomí, dezorientaci, zmatenost až rozvoj kómatu.

Plicní projevy jsou často spojeny s mimoplicními. Nejčastějšími extrapulmonálními symptomy bývá svalová únava a slabost, deprese, bolesti horní části břicha, nechutenství a redukce váhy, otoky dolních končetin, případně stenokardie a projevy kar­diální nedostatečnosti (i levostranné). Symptomy CHOPN se někdy překrývají s některým interními komorbiditami (hlavně s ischemickou chorobou srdeční), a u každého nemocného tak nacházíme zcela individuální obraz tohoto onemocnění [4,43,44].

Diagnostika a sledování plicních funkcí

CHOPN je z hlediska plicních funkcí charakterizována limitací průtoku vydechovaného vzduchu v dolních dýchacích cestách. Tato limitace není (na rozdíl od většiny osob s bronchiálním astmatem) zcela reverzibilní [45]. Bronchiální obstrukce (jak tuto expirační limitaci označujeme) postupně progreduje. Rychlost deklinace plicních funkcí (tj. rychlost progrese bronchiální obstrukce) je však zcela individuální. Základní diagnostickou metodou zůstává spirometrické vyšetření, jež pomocí metody průtok–objem, provedené před podáním a po podání bronchodilatační inhalační léčby (bronchodilatace se provádí nejčastější inhalací salbutamolu), stanoví diagnózu a určí stadium onemocnění (obr. 3, tab. 2) [4,46]. Podrobnější obraz přináší vyšetření transfer faktoru (dříve nazývané vyšetření plicní difuze) a také výsledky celotělové bodypletysmografie. První metoda ukazuje stupeň destrukce plicního pa­renchymu a také nepřímo posuzuje kardiální funkci včetně poměrně časné detekce přítomnosti plicní hypertenze, druhá stanoví stupeň plicní hyperinflace [47–51].

Současné možnosti sledování zahrnují pravidelné provádění BODE a ADO indexů a pátrání po sekundární, s CHOPN asociované depresi pomocí Zungova či Beckova dotazníku, kvantifikující pohled na kvalitu života nemocných se syndromem CHOPN pak přináší CAT skóre a SGRQ (tab. 3 a 4) [3,52–54]. Máme i řadu dalších dotazníkových nástrojů, např. CDLM (Capacity of Daily Living during the Morning questionnaire) a GCSQ (Global Chest Symptoms Questionnaire) [55].

Terapie

Na rozdíl od bronchiálního astmatu, na poli CHOPN zatím nemáme v rukou žádnou terapeutickou strategii schopnou úplně zastavit progresi choroby, napravit pokles plicních funkcí, či dokonce reparovat dopady systémových změn. Dokážeme však již vývoj CHOPN účinně zpomalit, umíme snížit rizika vyplývající z akutních exacerbací, účinně redukujeme symptomy, zlepšujeme kvalitu a prodlužujeme délku života našich pacientů [56]. Celkový přehled léčby je uveden ve schématu 2.

Všechny terapeutické možnosti u osob postižených CHOPN jsou nepochybně účinnější v počátečních stadiích onemocnění [57]. Nejefektivnější léčebnou metodu představuje podstatná redukce, či lépe úplné ukončení všech rizikových expozic (nejen aktivního a pasivního nikotinizmu) [4]. Dalším krokem je symptomatická léčba stavů dušnosti zajišťovaná pomocí krátkodobě působících bronchodilatancí aplikovaných (výhradně) inhalační cestou (salmeterol, ipratropium, fenoterol, terbutalin). Základním udržovacím lékem od středně významného stadia choroby (stadium II) je pravidelně inhalačně aplikované tiotropium [3,4,58], případně jeho kombinace s dlouhodobě působícími inhalačními β₂-mimetiky (LABA), salmeterolem, případně formoterolem a nyní nově s indakaterolem [3,4,44]. Přínos terapie inhalačními glukokortikosteroidy (IKS), patrný z několika starších observačních studií, nebyl u nemocných s CHOPN dosud prokázán žádnými akceptovatelnými randomizovanými studiemi [59]. U nemocných s CHOPN a se zvýšenou hodnotou bronchiálního NO však byla terapie IKS (např. flutikazonem) spojena se zlepšením symptomů i se zlepšením plicních funkcí (FEV₁) [60]. Navíc je efekt kombinované terapie (IKS + LABA) patrný i u osob s klinickým překryvem mezi CHOPN a astmatem či u nemocných s opakovanými exacerbacemi. Relativně prostá otázka poměru přínosů a rizik dlouhodobého používání IKS u CHOPN stále není uspokojivě zodpovězena. Protizánětlivou alternativu inhalačních steroidů představuje zcela nový lék – selektivní inhibitor fostodiesterázy 4 – roflumilast, jenž je prvním lékem na poli CHOPN, jehož preskripce se řídí čistě fenotypicky (je indikován u osob ve III. a IV. klinickém stadiu trpících bronchitickým fenotypem a opakovanými akutními exacerbacemi) [61].

Levným a přitom velmi účinným nefarmakologickým léčebným postupem je komplexní pulmonální rehabilitace. Hlavní součástí rehabilitační péče je pravidelně vykonávaná submaximální aerobní pohybová aktivita. V ČR a EU se nejčastěji jedná o 3krát týdně vykonávanou submaximální zátěž na rotopedu (vždy po dobu 30–45 min). Doporučená doba trvání jednoho cyklu pulmonální rehabilitace by měla dosahovat 8–12 týdnů. Cykly se mohou opakovat (po 6–12 měsících). Pulmonální rehabilitace přináší nemocným ústup symptomů, zlepšení kvality a prodloužení délky života. Navíc je použitelná u všech symptomatických stadií tohoto onemocnění (obr. 2b a 4). Součástí pulmonální rehabilitace je nutriční podpora (změna jídelníčku, sipping či aplikace enterální výživy) – je efektivní zejména u osob s nižším (≤ 21) BMI (obr. 1). V neposlední řadě do spektra pulmonální rehabilitace patří i nácvik inhalačních technik a fyzioterapeutické postupy zlepšující mechaniku dýchání a usnadňující expektoraci vazkého hlenu [62].

Kvůli frekventovanému výskytu deprese u osob s CHOPN je vhodné využití antidepresivní farmakoterapie. Všechny nemocné s CHOPN bychom měli každý rok (na podzim) vakcinovat proti chřipce a všechny pacienty starší 65 let také proti pneumokokové infekci (v intervalu 5 let) [3,4].

Pro nemocné s nejtěžšími stadii onemocnění máme (i v ČR) možnost indikovat volumredukční operace plic, případně plicní transplantaci [63–65]. U všech osob s výraznější hypoxemií je třeba pečlivě posoudit indikaci dlouhodobé domácí oxygenoterapie (DDOT), pokud pacienti současně trpí hyperkapnií při alveolární hypoventilací, je možné kombinovat DDOT spolu s domácí neinvazivní ventilací [3,4]. Další léčebné přístupy představují bronchoskopické volumredukce – nyní nově prováděné za pomoci speciálních semipermeabilních chlopní, biologických lepidel či horké páry (v ČR je zatím dostupné zavedení chlopní). Po jejich aplikaci do nejvíce postižených lokalit plíce dojde k postupné desuflaci až k úplnému kolapsu plicního parenchymu nejvíce postiženého emfyzémem a současně k reexpanzi relativně zdravější plíce [63–65].

Kardiovaskulární rizika u CHOPN

Předchozí epidemiologické studie prokázaly těsné spojení CHOPN a mnoha kardiovaskulárních onemocnění. Nejčastěji zmiňováno je kardiální selhávání a koronární ateroskleróza [3,4]. Vše aktuálně potvrdila rozsáhlá britská observační studie nacházející vyšší výskyt všech sledovaných kardiovaskulárních chorob u nemocných s CHOPN. Z desetiletého (1995–2005) sledování 35 772 osob s CHOPN (starších 40 let) a stejného počtu subjektů bez CHOPN vyplývá zjištění, že incidence srdečních arytmií, tromboembolické nemoci, srdečního infarktu a iktu je vyšší u osob s CHOPN v porovnání se stejně starými kontrolami (arytmie OR 1,19, 95% CI 0,98–1,43, žilní trombóza OR 1,35, 95% CI 0,97–1,89, plicní embolie OR 2,51, 95% CI 1,62–3,87, srdeční infarkt OR 1,40, 95% CI 1,13–1,73 a iktus OR 1,13, 95% CI 0,92–1,38) [25]. Podobný obrázek nabízí rok stará dánská práce (využívající dat získaných v průběhu Copenhagen City Heart Study) popisující výsledky spirometrie a sonografie srdce u 3 469 osob z běžné dospělé populace. Práce nachází u 5,7 % subjektů CHOPN I, u 9,4 % osob CHOPN II a nakonec u 2,5 % vyšetřených potvrzuje přítomnost CHOPN III či IV (dle GOLD). Osoby s CHOPN byly starší a měly více kardiovaskulárních rizik a také výraznější kardiovaskulární morbiditu. Navíc při současně provedeném sonografickém vyšetření byla u 17,7 % nemocných s CHOPN nalezena hypertrofie levé komory (stejný nález byla patrný jen u 12,1 % osob bez CHOPN) [66]. Dle některých prací zvyšuje přítomnost CHOPN výskyt kardiovaskulární morbidity ještě výraznějším způsobem [67].

Kromě hypoxemie jsou dalšími příčinami zvýšené kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbidity systémová extenze zánětu a současně i působení částic poškozujících endotel a způsobujících CHOPN [25,26,44,68–71].

Kardiovaskulární bezpečnost farmakoterapie CHOPN

Základem léčby syndromu CHOPN jsou farmaka, jejichž podávání je dlouhodobé (v podstatě celoživotní). Navíc velké procento nemocných již primárně trpí různými formami aterosklerózy, případně zvýšeným rizikem tromboembolické nemoci [25,26]. Proto je otázka kardio-cerebro-vaskulární bezpečnosti těchto léků zcela zásadní [44].

Bezpečnost bronchodilatancií

Bronchodilatancia jsou stále nezpochybnitelným fundamentem v léčbě CHOPN. Patří k nim krátkodobě působící inhalační bronchodilatancia (ipratropium, fenoterol, salbutamol, terbutalin), dlouhodobě působící inhalační bronchodilatancia (tiotropium, formoterol, salmeterol, indakaterol) a dlouhodobě působící perorálně aplikovaná léčiva s bronchodilatačním účinkem (teofylin). Jiné léky (např. perorálně aplikovaný klenbuterol nebo prokaterol) by se v léčbě CHOPN již neměly objevovat.

Bezpečnost tiotropia

Inhalačně podávané parasympatikolytikum tiotropium (obchodní název Spiriva^®) je od roku 2002 celosvětově považováno za základ farmakoterapie CHOPN již od II. klinického stadia (dle GOLD klasifikace). Nejrozsáhlejší bezpečnostní metaanalýzou 30 randomizovaných, dvojitě slepých, paralelních, placebem kontrolovaných studií (zahrnujících 10 846 subjektů léčených tiotropiem a 8 699 osob léčených placebem) nebyla nalezena žádná známka zvýšeného kardiovaskulárního rizika ve skupině s tiotropiem. Naopak byla jasně prokázána protektivní role tiotropia na poli kardiovaskulární a cerebrovaskulární patologie (s poklesem rizika celkového i kardiovaskulárního úmrtí a redukcí kardiální morbidity). Největší benefit byl patrný v poklesu počtu infarktů myokardu a ve snížení rizika závažných arytmií – srdeční zástavy a komorové tachykardie a fibrilace [72]. Výsledky této studie podpořily závěry dalších studií a analýz od Kestena, Tashkina, Gershonové, Leeho, Wortha, Salpetera a Rodriga [44,73–78], a vyvrátily tak nejistotu vycházející z (metodicky ne zcela objektivních) prací Singha a Wedzichové [79,80]. Na rizika náhlých cévních mozkových příhod se dívá práce Grossa et al nenalézající žádné důkazy pro negativní působení tiotropia na výskyt iktu [81]. Současný pohled na kardiovaskulární a cerebrovaskulární bezpečnost shrnuje recentní komentář autorů v NEJMu, kde konstatují, že nejdůležitějším zdrojem pro spolehlivá data byla a je studie UPLIFT. Proto experti FDA došli k závěru, že jim nejsou patrné žádné validní známky svědčící pro kardiovaskulární či cerebrovaskulární škodlivost tiotropia [82].

Bezpečnost indakaterolu

Indakaterol (obchodní název Onbrez^®) je nové inhalační ultradlouhodobě (24 hod) působící β₂-mimetikum. Od listopadu roku 2009 bylo v EU povolenou používání indakaterolu v dávkách 150 mg a 300 mg jednou denně pro nemocné s CHOPN. V ČR je možné léčit tímto lékem od jara roku 2011. Je určen pro nemocné od II. klinického stadia. Z patofyziologického hlediska je kardiovaskulární a cerebrovaskulární bezpečnost u tohoto léku obzvláště důležitá, neboť stimulací β2 adrenoreceptorů roste tepová frekvence a stoupá riziko srdečních arytmií [83]. Na druhou stranu jakákoli generalizovaná bronchodilatace zlepšuje ventilaci, snižuje hyperinflaci s redukcí air-trappingu a zlepšením funkce všech oddílů srdečních [84]. Vzhledem k malým klinickým zkušenostem zatím existuje výrazně méně bezpečnostních studií týkajících se léčby indakaterolem. Z těch nemnoha zatím nevyplývá žádné kardiovaskulární riziko u zdravých osob ani u nemocných s CHOPN [44,85,86].

Bezpečnost formoterolu a salmeterolu

Formoterol (obchodní názvy Foradil^®, Atimos^®, Fromano^®, Formoterol Easyhaler^®, Formoterol Ratiopharm^®, Formovent^®, Oxis^®) představuje rychle a dlouhodobě (12 hod) působící inhalační β₂-mimetikum používané v ČR od roku 1998. Formoterol používáme (stejně jako indakaterol) u nemocných od II. klinického stadia CHOPN. Vzhledem k jeho rychlému nástupu se u některých nemocných objevuje sklon k výskytu palpitací a od počátku používání je pečlivě sledován výskyt všech kardiálních problémů [87]. Zatím nebyl negativní vliv na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu prokázán žádnou z dostupných prací a lék je u osob s CHOPN obecně považován za bezpečný [44,88,89]. Formoterol je rovněž součástí kombinovaných preparátů s obsahem inhalačního glukokortikosteroidu – budesonidu (obchodní název Symbicort^®) nebo beklometazonu (Combair^®).

Salmeterol (obchodní název Serevent^® či v kombinované formě s inhalačním glukokortikoidem flutikazonem – Seretide^®) je také dlouhodobě (12 hod) působící inhalační β₂-mimetikum s poněkud pomalejším nástupem účinku (v porovnání s formoterolem). Obecně je salmeterol považován za lék poněkud vhodnější pro kardiaky s arytmiemi (vzhledem k pomalejšímu nástupu účinku je zde menší riziko palpitací). Ani u salmeterolu žádná z bezpečnostních studií neprokázala zjevná kardiovaskulární rizika [44,87,90]. Hlavním důkazem je hlavně velmi rozsáhlá a dlouhodobá (3 roky trvající) studie TORCH s několika léčebnými větvemi. U obou skupina subjektů léčených salmeterolem (samotným či v kombinaci s inhalačním glukokortikosteroidem flutikazonem) byla zaznamenána stejná či lepší kardiovaskulární bezpečnost než u placeba [90]. I přesto, že studie INSPIRE [80] naznačila potenciální bezpečnostní benefit salmeterolu oproti tiotropiu, další práce (metodiky objektivnější a obecně lépe akceptované širokou pneumologickou veřejností) prokázaly naprosto stejnou kardiovaskulární bezpečnost salmeterolu v porovnání s tiotropiem [91,92]. Z dosud nejvíce uznávané studie zkoumající efekt farmak v oblasti CHOPN (UPLIFTU) vyplývají spíše skutečnosti a důkazy pro kardioprotektivní působení tiotropia [43,73].

Bezpečnost krátkodobě působících inhalačních bronchodilatancií

Do této skupiny léků počítáme všechna farmaka podávaná z důvodů akutních obtíží (úlevová medikace). Jejich působení je rychlé (minuty) a krátkodobé (hodiny) a jejich aplikace musí být opakovaná (obvykle ve 4 denních dávkách, či lépe jen při obtížích, denní maximum je 12–16 vdechů). Většina lékových forem využívá bezfreonový MDI inhalační systém, který si pacient inhaluje přímo, nepřímo přes plastikový zásobník neboli spacer (Volumatic^® či Aerochamber^®), případně pomocí ultrazvukového či kompresorového inhalátoru. V této skupině léků se setkáváme s β₂-mimetiky (sambutamol – Ventolin^®, Buventol^®, Ecosal^®, fenoterol – Berotec^®, Berodual^®, terbutalin – Bricanyl^®) a parasympatikolytikem ipratropiem (Atrovent^®, Berodual^®). Všechny tyto léky jsou podávány mnoho desítek let. Z tohoto důvodu považujeme údaje o jejich (kardiovaskulární i celkové) bezpečnosti za poměrně spolehlivé. Ipratropium bylo však nejprve v závěrech Lung Health Study (LHS) [93], a také v metaanalýze Singha (využívající stejnou skupinu nemocných jako LHS), označeno jako lék s potenciálními kardio­vaskulárními riziky [79]. Následné analýzy prokázaly přítomnost skutečně velkého množství potenciálních bias. Jedním z nejvážnějších byla skutečnost, že většina subjektů LHS s výskytem závažných kardiovaskulárních komplikací byla sice zahrnuta ve ipratropiové skupině, avšak ipratropiem nebyla vůbec léčena (v důsledku non--compliance této skupiny nemocných s léčbou) [94]. Také v tomto případě udělala jasno studie UPLIFT prokazující absenci rizik inhalačních parasympatikolytik [57,73].

Bezpečnost teofylinu

Perorálně aplikovaný retardovaný teofylin (Afonilum^®, Euphyllin^®, Theoplus^®) působí bronchodilatačně pomocí neselektivní inhibice fosfodiesterázy. Jedná se o lék s úzkým terapeutickým oknem a rizikem četných farmakologických interakcí, nicméně pokud se používá retardovaná léková forma v náležité dávce a je kontrolována sérová hladina (po 3–4 dnech od nasazení nebo změny dávky), nebyla nalezena klinicky významná kar­diální symptomatologie [95,96]. Nutno zdůraznit, že dle aktuálních doporučení je teofylin indikován pouze pro nemocné v těžkém či velmi těžkém stadiu CHOPN, případně je (spolu s úlevovou inhalační medikací) lékem volby pro obyvatele chudých zemí, nebo v reálné praxi naší republiky i lékem indikovaným pro stále aktivní kuřáky s perzistující non-compliance a s absencí finančních zdrojů k úhradě doplatků za nákladné inhalační preparáty (bezdomovci, vězni). Na druhou stranu existují nová data prokazující benefit nízkých dávek systémově podávaného teofylinu u nemocných s CHOPN, pokud jsou současně léčeni inhalačními nebo systémovými glukokortikosteroidy (teofylin zde pomáhá na buněčné úrovni zvyšovat citlivost nukleárních procesů vůči protizánětlivému působení glukokortikosteroidů) [96–98].

Bezpečnost protizánětlivých léků

Bezpečnost inhalačních a systémových glukokortikosteroidů

Inhalační glukokortikosteroidy (IKS) své místo v léčbě CHOPN stále hledají. Zjednodušeně řečeno, jejich hlavní indikací jsou osoby od III. stadia v případě opakovaných akutních exacerbací a také subjekty s klinickým překryvem mezi bronchiálním astmatem a CHOPN. V České republice máme v tuto chvíli několik preparátů obsahujících IKS: beklometazon (Clenil^®, Ecobec^®, Beclomet^®, Combair^®), budesonid (Budiair^®, Giona^®, Miflonid^®, Pulmicort^®, Symbicort^®) a flutikazon (Flixotide^®, Seretide^®). Metaanalýza 18 randomizovaných studií (téměř 17 000 osob s CHOPN) trvajících nejméně 24 týdnů však prokázala zvýšení rizika pneumonií u osob léčených IKS oproti placebu [99]. Velmi podobné zvýšení rizika pneumonií bylo pozorováno také při porovnávání pacientů s kombinací IKS/LABA v porovnání se subjekty s LABA [100]. Kardiovaskulární morbidita či mortalita však léčbou IKS nebyla nijak ovlivněna [100]. Absenci kardiovaskulárních rizik (při dlouhodobém použití IKS) potvrdily i 3 největší randomizované farmakologické studie provedené během poslední dekády – INSPIRE, TORCH a UPLIFT [73,80,90] a také rozsáhlá jihoamerická metaanalýza [77].

Systémové glukokortikoidy (KS) mají, z pohledu kardiovaskulární bezpečnosti, o poznání horší „životopis“. Je třeba zdůraznit, že jejich využití u stabilní fáze CHOPN je naprosto okrajové – mělo by být vyhrazeno pouze pro některé nemocné ve IV. stupni onemocnění, a to při respektování mnoha kontraindikací a farmakologických interakcí. Nejčastěji používáme prednison (Prednison^®) a methylprednisolon (Medrol^®). Mezi jejich hlavní nežádoucí účinky KS (kromě postižení žaludeční a duodenální sliznice, postižení skeletu, zhoršení glukózového metabolizmu, zánětů slinivky břišní, psychických a kožních následků) patří i hypokalemie (s potenciálním rizikem poruch srdečního rytmu) a elevace systémového krevního tlaku (s poruchou funkce levé komory či rizikem iktu) [3,4].

Bezpečnost roflumilastu

Roflumilast (Daxas^®) je zcela novým (perorálně aplikovaným) lékem ve skupině protizánětlivých farmak používaných u CHOPN. Jeho preskripce v ČR bude pravděpodobně možná již od 2. poloviny roku 2011. Je určen pro nemocné od III. stadia v případě, že jejich CHOPN je asociována s chronickou expektorací sputa (bronchitický fenotyp) a současně s častými akutními exacerbacemi (nejméně 1–2krát ročně). Mechanizmus účinku spočívá v selektivní inhibici fosfodiesterázy 4 a vede k protizánětlivému efektu již při podání μg dávek (nepůsobí primárně bronchodilatačně). Efekt roflumilastu není totožný s působením teofylinů (ty inhibují fosfodiesterázu neselektivně, podávají se v mg dávkách a působí primárně bronchodilatačně). Hlavním nežádoucím účinkem roflumilastu je průjem a mírná redukce tělesné hmotnosti. V souhrnné bezpečnostní analýze všech pacientů z klinických studií však nebylo při porovnávání s placebem zaznamenáno žádné zvýšení kardiovaskulárního (náhlá úmrtí, jiné arytmie, prodloužení QT intervalu, infarkty, kardiální selhávání) ani cerebrovaskulárního (ikty) rizika [100,101]. V červnu roku 2011 vyšla analýza neprokazující žádné negativní kardiální interakce u zdravých osob při současném podávání roflumilastu a formoterolu [102].

Bezpečnost další farmakoterapie

U pacientů s CHOPN jsou indikována rovněž léčiva pomáhající s léčbou nikotinové závislosti: kromě volně prodejných nikotinových náplastí či žvýkaček (s ojedinělým výskytem palpitací, případně nevýrazným vzestupem krevního tlaku) se jedná o antidepresivum bupropion (Zyban^®) a parciální agonista nikotinových receptorů vareniclin (Champix^®). U prvně jmenovaného léku (bupropionu) byl opakovaně popsán negativní vliv na koronární ischemii a rovněž vzestup systémového krevního tlaku. Z těchto důvodů je třeba u osob s dekompenzovanou či nedostatečně léčenou arteriální hypertenzí monitorovat krevní tlak a u nemocných s jasnými projevy ICHS zvážit jiné metody léčby nikotinové závislosti [103]. Druhý preparát kromě zcela ojedinělých případů palpitací není spojován s žádnými kardiální či vaskulárními problémy [104]. V praxi jsou všechny tři způsoby léčby nikotinové závislosti mnohdy různým způsobem kombinovány. Případné ukončení chronického nikotinizmu se poměrně rychle pozitivně projeví i na kardiálním stavu pacientů.

Dalšími hojně používanými léčivy u nemocných s CHOPN jsou očkovací látky proti chřipce a pneumokoku (Vaxigrip^® a Pneumo 23^®), u nichž se nesetkáváme s žádnými kardiologickými kontraindikacemi (snad s výjimkou infekční endokarditidy) ani se žádnými negativními dopady na kardio­vaskulární systém [3,4].

Bezpečnost nefarmakologické léčby

Nefarmakologická léčba zahrnuje zejména komplexní pulmonální rehabilitaci. Její dopad na kardiovaskulární aparát je velmi pozitivní, zatím nebyl zaznamenán výskyt žádných kardiálních problémů v souvislosti s tímto léčebným postupem [3,4,62]. Stejně benefitní je také dlouhodobá domácí oxygenoterapie a domácí neinvazivní ventilace [3,4,62]. Na hodnocení kardiálních nežádoucích projevů u bronchoskopických volum redukujících zákroků je v ČR i v EU potřeba více zkušeností [63]. Chirurgické metody léčby CHOPN (bulektomie a chirurgická volumredukce) jsou většinou spojeny s výrazným kardiálním benefitem, neboť při redukci plicní hyperinflace dochází k lepšímu plnění srdečních oddílů [65,84]. Otázka kardiálního a kardiovaskulárního efektu plicních transplantací je velmi komplikovaná a jistě by byla zajímavým námětem na samostatný článek [3,4,64].

Závěr

U kardiologických pacientů často nacházíme přítomnost chronické obstrukční plicní nemoci. Z různých zdrojů se dozvídáme, že až 1/3 osob odeslaných k provedení koronarografie, či stejný počet osob s kardiálním selháváním trpí dosud nediagnostikovanou CHOPN [43]. Na druhou stranu u osob postižených CHOPN běžně diagnostikujeme ischemickou chorobu srdeční či kardiální selhávání. Na základně dostupných dat lze konstatovat, že většina farmak, využívaných při léčbě stabilní fáze chronické obstrukční plicní nemoci, je z kardio­logického pohledu bezpečná [105]. Tato bezpečnost je samozřejmě podmíněna dodržováním všech léčebných doporučení [3,4], včetně respektování případných lékových interakcí (nutné zejména během terapie teofyliny a systémovými glukokortikosteroidy). Na léčbu CHOPN se však nemusíme dívat pouze prizmatem toho, jak pneumolog pomáhá či škodí srdci. Pokud tuto otázku obrátíme, dostáváme se k jinému pohledu. Může běžná kardiologická léčba pomoci, či spíše škodí nemocným s CHOPN? Odpovědi jsou zajímavé. Různé dietetické intervence zaměřené proti rozvoji aterosklerózy současně vedou k signifikantnímu zlepšení plicních funkcí [106,107]. Například použití beta-blokátorů u osob s CHOPN nejen že neškodí, ale naopak redukuje počet akutních exacerbací a značně prodlužuje život nemocných [108]. Benefit přínašejí také statiny či antiagregační léčba.

Závěrem lze konstatovat: správně indikované léčebné intervence doporučované u osob s CHOPN srdci a cévám rozhodně neškodí a nemusíme se jich proto obávat. Dokazují to stále další a další data.

V článku byly využity části doktorské dizertační práce autora a vznikla za technické podpory výzkumných záměrů: MZ 0 FNHK 2005 a MSM 002 162 0820.

MUDr. Vladimír Koblížek
www.fnhk.cz
e-mail: koblizek@fnhk.cz

Doručeno do redakce: 6. 6. 2011