Vliv kontinuální a intermitentní náhrady renálních funkcí na antibiotickou léčbu u kriticky nemocných v sepsi – praktický pohled na léčbu vankomycinem a gentamicinem

Súhrn

Sepse a septický šok jsou častou příčinou hospitalizace na jednotkách intenzivní péče. Doprovodným projevem onemocnění vedoucím ke zhoršení morbidity a v neposlední řadě i mortality je akutní postižení ledvin vyžadující léčbu intermitentní nebo kontinuální eliminační metodou. Život zachraňující efekt má včasně podaná a správně indikována antibiotická terapie. Monitoring a úprava dávkování antibiotické léčby u kriticky nemocného septického pacienta s akutním postižením ledvin léčeného náhradou ledvinných funkcí je důležitým krokem k úspěšnosti léčby. Léčba těžké sepse s akutním poškozením ledvin glykopeptidovým antibiotikem vankomycinem a aminoglykosidovým antibiotikem gentamicinem i při možnosti monitoringu hladin uvedených antibiotik vyvolává řadu nefrologických, intenzivistických a farmakologických diskuzí, zejména pro jejich nefrotoxicitu.

Klíčová slova:
akutní poškození ledvin – náhrada funkcí ledvin – farmakokinetika antibiotik

Úvod

Sepse a septický šok jsou závažným a častým důvodem hospitalizace pacien­-ta na jednotkách intenzivní péče (JIP), mnohdy vedou k syndromu multiorgánové dysfunkce a ledviny jsou jedním z nejčastěji postižených orgánů. Akutní postižení ledvin (AKI) se vyskytuje u 19 % pacientů se syndromem středně závažné sepse, u 23 % případů s těžkou sepsí a u 51 % pacientů v septickém šoku [1]. AKI u septických pacientů souvisí se zhoršením hemodynamických parametrů, s návazností na nutnost vazopresorické terapie a umělé plicní ventilace a v neposlední řadě vede ke zhoršení základního onemocnění se zvýšením hospitalizační mortality. Mortalita septických pacientů se současným akutním postižením a selháním ledvin dosahuje 70–80 % [2].

Patofyziologie septického postižení ledvin byla v průběhu posledních let podrobně zkoumána a její teorie byla pozměněna. Poslední vědecké závěry ukazují, že největší roli u septického AKI sehrává zánětlivá apoptóza tubulárních buněk a změna intrarenální hemodynamiky. Počátkem této dekády Bellomo et al publikovali nová data u experimentálně provedeného septického AKI. Prokázali, že kortikální i medulární průtok ledvinou je u septického šoku zachován, a naopak zvýšen oproti předchozím závěrům, které poukazovaly na renální poruchu způsobenou nízkým krevním průtokem v ledvinném parenchymu [3,4]. Akutní zánětlivá tubulární apoptóza byla prokázána biopticky post mortem u 19 pacientů, kteří zemřeli na septický šok různé etiologie [5]. Tyto bioptické nálezy byly porovnávány s nálezy pacientů v trauma­tickém a kardiogenním šoku s prokázanými hemodynamickými změnami v ledvinném parenchymu. Apoptóza buněk byla experimentálně ověřena různými technikami – mikroskopicky a enzymaticky např. aktivovanou kaspázou-3, a tzv. TUNEL (terminal-deoxynucleotidyl-transferázou zprostředkovaný dUTP-digoxigenin) metodou. V případě nekrózy buněk se jedná o nezvratný proces, kdežto u apoptózy by teoreticky úpravou terapie mohly být jednotlivé komponenty vedoucí k zániku buněk příznivě ovlivněny k udržení jejich životaschopnosti [6]. Recentní studie se zaměřují zejména na aplikaci inhibitorů kaspázy (CI). Podání CI u zvířecích modelů upravuje ischemicko-reperfuzní postižení ledvin, blokuje zánětlivý proces, apoptózu, vazokonstrikci a signifikantně zlepšuje funkce ledvin [7].

V praktickém závěru to znamená jiný pohled na terapeutický přístup k tomuto onemocnění.

Léčba nemocných v sepsi a septickém šoku vyžaduje od počátku komplexní přístup. V současné době existuje mnoho mezinárodně uznávaných postupů v léčbě sepse, které zahrnují zejména antibiotickou léčbu infekce, volumovou resuscitaci, kontrolu glykemie, aplikaci kortikosteroidů, katecholaminovou podporu, umělou plicní ventilaci a také možnost podání drotrecoginu-α (aktivovaný lidský protein C) u těžké sepse [8]. Surviving sepsis campaign (SSC) doporučuje intravenózní podání antibiotik do 1 hod od stanovení diagnózy sepse [9]. Výběr anti­biotik je řízen empiricky podle epidemiologických a zavedených léčebných postupů na jednotlivých JIP a předpokládané účinnosti na daný typ infekce.

50–70 % septických pacientů se současným AKI vyžaduje náhradu funkcí ledvin, intermitentním nebo kontinuálním způsobem [10]. Doposud uznávanou výhodou u kriticky nemocného pacienta z praktických zkušeností oproti intermitentnímu postupu je konti­nuální odstraňování toxinů, při kterém jsou téměř vyloučeny rychlé změny elektrolytů, tekutin a acidobazické rovnováhy, čímž byla dosažena lepší hemodynamická stabilita pacienta [11]. Volba eliminační metody, její načasování a stanovení dialyzační nebo filtrační dávky, podobně jako provádění hemoeliminace z jiné indikace než AKI, je stále předmětem intenzivní diskuze. BEST studie u pacientů se septickým AKI a nutností náhrady renálních funkcí (RRT) prokázala velkou variabilitu v jejich provedení i načasování v různých centrech. Nebylo pozorováno zlepšení přežívání pacientů podle typu provedené metody při porovnání intermitentní a kontinuální náhrady, což rovněž publikovala studie ATN [12,13]. Různorodost efektu intermitentních nebo kontinuálních náhrad při provedení různými pracovišti u jednotlivých pacientů může vést ke změnám clearance antibiotik [14]. Nejednotnost při těchto postupech klade v praxi vysoké nároky na správné podávání antibiotik (ATB), na metodiku terapeutického monitorování plazmatických ATB koncentrací, na interpretaci získaných výsledků a individuálně dávkovanou léčbu.

Intermitentní hemodialýza (IHD) a její vliv na odstraňování léků

Intermitentní hemodialýza je založena na fyzikálním principu difuze látek s malou molekulovou hmotností přes semipermeabilní membránu podle koncentračního spádu. Odstraňování léků je ovlivněno zejména změnou dialyzačního a krevního průtoku, velikostí pórů zvolené dialyzační membrány, negativním transmembránovým tlakem a molekulovou hmotností zvoleného antibiotika. Schopnost léku procházet přes dialyzační membránu je vyjádřena saturačním koeficientem (Sd). Sd = [Lék] (v dialyzátu)/[Lék] (v plaz­-mě). K IHD jsou používány membrány z různého materiálu, např. polysulfonové, polyacrylonitrilové, celulózo--ace­tátové typu high-flux nebo low-flux podle propustnosti. Membrána je označena jako high-fluxová, pokud odstraňuje β₂-mikroglobulin, což je látka o molekulové hmotnosti 11 800 daltonů, tedy střední molekulové hmotnosti. Tyto membrány jsou vhodné i pro konvektivní transport.

Kontinuální náhrady funkce ledvin (CRRT) a jejich vliv na odstraňování léků

CRRT prošly od 90. let minulého století vývojem s odklonem od používání některých typů metod, např. CAVH (kontinuální arterio-venózní hemofiltrace), a naopak se zavedením hybridních metod typu SLEDD (sustained low-efficiency daily dialysis) – pomalá nízkoúčinná denní dialýza. Používá se zejména jako weaning (odstavení) od CRRT, ale i jako samostatná léčebná procedura, tzv. hybridní metoda mezi intermitentními a kontinuálními náhradami. Nejužívanější metodou v praxi je CVVH (kontinuální veno-venózní hemofiltrace) nebo HVCVVH (vysokoobjemová veno-venózní hemofiltrace) při filtraci nad 50 l/24 hod. CVVH je možné kombinovat s kontinuální hemodialýzou (CVVHD) v tzv. režimu kontinuální veno-venózní hemodiafiltrace (CVVHDF). Fyzikální princip odstraňování léků závisí na typu zvolené léčebné metody a je uveden v tab. 1.

Z tabulky vyplývá, že nejúčinnější z hlediska odstraňování látek s malou a střední molekulovou hmotností je hemodiafiltrace, z důvodu kombinace fyzikálních principů difuze i konvekce. Je nutné dále zdůraznit i možnost adsorpce léku na povrch membrány, a tím další možné snížení jeho plazmatické koncentrace. Schopnost léku procházet membránou filtrací je vyjádřena tzv. sieving koeficientem (Sc). Při Sc = 1 je lék plně filtrován, při Sc = 0 je membrána pro lék nepropustná [14].

Vzhledem k tomu, že molekulová hmotnost antibiotik se pohybuje přibližně v rozmezí 300–1 900 Dal-to­nů (Da), u většiny ATB mezi 300–500 Da,může hemoeliminace významně ovlivňovat navyklá dávkovací schémata a jejich hladiny poklesnou pod účinné pásmo [15,16].

Faktory ovlivňující eliminaci ATB v průběhu RRT – vlastnosti ATB

Podíl RRT na eliminaci ATB bude významný zejména u ATB, která se primárně vylučují renálně v aktivní formě [16]. ATB eliminovaná primárně extrarenálně budou ovlivněna RRT podstatně méně. Vlastnostmi ATB, které mají vliv na jejich eliminaci RRT metodami, jsou hydrofilita/lipofilita, molekulová hmotnost, vazba na plazmatické bílkoviny a distribuční objem.

Rozpustnost ve vodě nebo v tucích je jedním z hlavních faktorů určujících distribuční objem ATB. Látky vysoce rozpustné v tucích se převážně distribuují do periferních tkání (tuk), jejich koncentrace v plazmě je tudíž relativně menší a méně dostupná pro eliminaci RRT. Naopak látky hydrofilní mají menší distribuční objem, čímž jsou přístupnější pro RRT eliminaci. ATB s distribučním objemem větším než 0,7 l/kg mají nižší pravděpodobnost odstranění v průběhu RRT [16]. Sepse může vést k poškození endotelu a zvýšení kapilární permeability, čímž dochází k úniku tekutiny do intersticia [17]. Tím také může dojít k podstatným změnám v distribučním objemu hydrofilních ATB a následně k ovlivnění jejich plazmatických koncentrací [18]. Zvýšení extravaskulární tekutiny může být markantnější u pacientů, kteří mají sníženou diurézu při AKI. Více než 60 % pacientů se septickým AKI je oligoanurických [2]. Ve studii, která sledovala 81 kriticky nemocných dospělých léčených CRRT, mělo 38 pacientů hmotnostní přírůstek více než 10 % z důvodu úniku tekutiny do intersticiálního prostoru a 13 pacientů více než 20 % před zahájením RRT [19]. V průběhu hospitalizace vývojem klinického stavu v sepsi i vlivem užití RRT stoupá, nebo naopak klesá diuréza u kriticky nemocných, což významně ovlivňuje celkovou clearance antibiotik zvýšením nebo snížením renální clearance. Vliv eliminačních metod na úvodní ATB dávku se bude u situací, kdy narůstá jeho distribuční objem, snižovat. Vstupní dávka anti-biotika se u kriticky nemocných v sepsi v praxi neredukuje [20].

Vazba na plazmatické bílkoviny je dalším významným faktorem určujícím eliminaci ATB v průběhu RRT. Pouze nevázaná frakce léčiva v krvi je přístupná pro odstranění dialýzou nebo konvekcí. Léčiva, jež jsou vázána na plazmatické bílkoviny z 80 a více procent, nebudou těmito metodami významně odstraňována [16]. Vazba na plazmatické bílkoviny je hlavním determinantem Sc a Sd, které se pohybují v rozmezí od 0 do 1. Sc je možné odhadnout ze znalosti vazby konkrétního ATB na plazmatické bílkoviny jako Sc = 1 – VPB (vazba na plazmatické bílkoviny). Údaj o vazbě ATB na bílkoviny plazmy je možné dohledat ve farmakokinetických parametrech uvedených v SPC každého přípravku (souhrn údajů o přípravku).

U septického pacienta je častým průvodním příznakem dysproteinemie, konkrétně hypoalbuminemie, která zvyšuje volnou frakci ATB dostupnou pro eliminaci RRT [14].

Celková clearance ATB je vyjádřena součtem clearance samotného ATB (non-RRT) + clearance RRT. Non--RRT clearance ATB je primárně určována renální a hepatální funkcí. U pacientů s akutním renálním poškozením se na vylučování hydrofilních látek mohou také podílet alternativní kompenzatorní cesty, na rozdíl od pacientů s chronickou renální insuficiencí. Jedná se např. o hepatální nebo transintestinální vylučování [14,21].

Úspěšnost ATB léčby kriticky nemocného pacienta s AKI vyžaduje znalost nejen farmakokinetických, ale i farmakodynamických vlastností. Většinu ATB možno rozdělit do 2 farmakodynamických kategorií:

• a) time-dependentní ATB – jejich účinnost je závislá na časovém intervalu (T > MIC), kdy sérová koncentrace antibiotika převyšuje hodnotu MIC (minimální inhibiční koncentrace) pro daný bakteriální kmen; jsou to např. betalaktamová antibiotika, vankomycin (nově AUC/MIC);
• b) koncentračně-dependentní ATB – antibiotika, jejichž účinek je závislý na koncentraci (C_max/MIC, AUC_0–24/MIC). Maximální sérová koncen­trace u těchto antibiotik úzce souvisí s intenzitou a délkou baktericidního účinku; patří sem aminoglykosidy, fluorochinolony.

Přístup k antibakteriální léčbě se odvíjí od přítomnosti bakteriálního agens. Bakteriální spektrum nacházené při sepsi se postupně mění. Je pozorován častější výskyt grampozitivních bakterií včetně meticilin rezistentního Staphyloccus aureus (MRSA, 12 %), enterokoky bývají izolovány asi v 8 % případů. Z gramnegativních bakterií se vyskytují asi v 29 % enterobakterie, z nichž jsou nejčastější přítomny Escherichia coli a Klebsiella pneumonie [22].

Přesná dávkovací schémata pro léčbu jednotlivými ATB při různých typech kontinuálních eliminačních metod zatím nemáme k dispozici. Při úvaze o potřebě úpravy udržovací dávky ATB v průběhu současné hemoeliminace napomůže srovnání s renální clearancí. Vliv extrakorporální CRRT eliminace se uplatňuje u antibiotik, která jsou za normálního stavu dominantně eliminována ledvinami, mají malý distribuční objem blízký objemu ECT a nízkou schopnost vazby na proteiny. U těchto antibiotik je třeba dávkování potencovat. Pro hrubý odhad velikosti navýšení udržovací dávky při CRRT lze použít údaj, že extrakorporální clearance CVVH s Qf 2 000 ml/hod (= asi 29 ml/kg tělesné hmotnosti/hod) odpovídá přibližně glomerulární filtraci vyjádřené clearancí kreatininu 0,3–0,5 ml/s [20].

Pro různé typy hemoeliminací jsou přístupné vzorce k výpočtu dávky antibiotik podle znalosti průtoku krve, dia­lyzátu, dávky filtrace a Sc a Sd koefi­cientu [14]. V běžné praxi se využívají na jednotkách intenzivní péče méně často a jsou využívány zejména v experimentálních pracích.

Tam, kde to lze, je nezbytné monitorovat plazmatické hladiny podávaných ATB a podle potřeby upravit při RRT monitorovací a dávkovací intervaly. Kombinace s využitím prediktivních farmakokinetických modelů je dalším možným krokem ke zkvalitnění léčby. V rámci ATB používaných pro léčbu závažných septických stavů je dostupnost terapeutického monitoringu pouze u vankomycinu a aminoglykosidů, u nichž bývají často obavy z použití pro jejich nefrotoxicitu a ototoxicitu. U ostatních typů ATB se musíme spoléhat pouze na údaje dostupné v literatuře podle studií provedených na konkrétním typu RRT metody a pacientů a dále na klinické či farmakologické zkušenosti daného pracoviště. RRT poslední dobou prošly vývojem ve smyslu komplexního přístupu k léčbě kriticky nemocných s udržováním jejich relativně co nejvíce vyrovnaného vnitřního prostředí, upravuje se délka trvání hemodialýzy ve smyslu tzv. extendované denní hemodialýzy, takže všechna dostupná data ohledně antibiotické terapie nelze zevšeobecňovat. Výzkum v této oblasti, zejména s dávkováním antibiotik při vysokoobjemových náhradách funkcí ledvin, bude dále pokračovat.

Vankomycin a gentamicin jsou ATB používaná v léčbě těžké grampozitivní a gramnegativní sepse a vzhledem k možnosti provedení jejich monitoringu v průběhu eliminačních náhrad funkce ledvin je vhodné se na ně více zaměřit.

Vankomycin

Vankomycin je glykopeptidové baktericidní antibiotikum s dominujícím účinkem na stafylokoky včetně MRSA, streptokoky, event. enterokoky. Aplikuje se pouze parenterálně pro perorální nevstřebatelnost [23]. Jedinou výjimkou je clostridiová pseudomembranózní enterokolitida, kdy je doporučováno perorální podání. Vankomycin patří mezi látky, jejichž účinek je závislý na čase (time-dependentní antibiotikum). U těchto antibiotik je účinnost závislá na časovém intervalu (T > MIC), kdy sérová koncentrace antibiotika převyšuje hodnotu MIC pro daný bakteriální kmen. Podle posledních dat je nejdůležitějším ukazatelem úspěšně nastavené ATB terapie vankomycinem poměr velikosti plochy pod křivkou a minimální inhibiční koncentrace AUC/MIC. Požadovaná cílová hodnota je u AUC/MIC ≥ 400 a údolní koncentrace C_min > 10 mg/l těsně před aplikací další dávky. U MRSA kmenů citlivých na vankomycin jsou požadovány vyšší hodnoty C_min > 15 mg/l [24]. Po intravenózní (i.v.) aplikaci je vankomycin distribuován téměř do všech tkání a difunduje do pleurální, perikardiální, ascitické a synoviální tekutiny i do myokardu a srdečních chlopní. Dosahuje zde srovnatelných koncentrací s krevní plazmou. Údaje o koncentracích v kosti (ve spongióze, v kompaktě) jsou velmi rozdílné. Ve srovnání s aminoglykosidy je distribuční objem vankomycinu v rovnovážném stavu větší, pohybuje se mezi 0,5–1,0 l/kg [23]. Na rozdíl od aminoglykosidů mají tekutinová bilance (hyperhydratace a dehydratace), a tím změny distribučního objemu u vankomycinu menší význam. Vazba vankomycinu na plazmatické bílkoviny není velká, přibližně 10–50 %, tj. Sc = 0,5–0,9. Metabolizuje se jen v malém množství. Po parenterálním podání se vylučuje téměř kompletně jako mikrobiologicky aktivní látka (přibližně 75–90 % během 24 hod) glomerulární filtrací ledvinami. Biliární exkrece je nevýznamná (méně než 5 % aplikované dávky). Pacienti s poruchou renálních funkcí vylučují látku pomaleji, čímž se prodlužuje její biologický poločas. Pacienti s akutním renálním postižením vylučují vankomycin odlišně ve srovnání s pacienty s chronickou renální insufi­ciencí. U pacientů s AKI se na vylučování podílí významnou měrou non-renální clearance (přibližně 16 ml/min, rozsah od ­3,8–23,3 ml/min) [23]. Při přetrvávání renální insuficience se podíl non-renální clearance snižuje a clearance vankomycinu dosahuje hodnot pacientů s chronickým renálním selháním (4–6 ml/min). Proto je nezbytné správně monitorovat renální funkce a v závislosti na výsledcích adekvátně upravovat dávkovací schéma k redukci možnosti vzniku nefrotoxicity [24]. Úvodní dávka a interval podávání je určen podle renálních funkcí pacienta, pokud není léčen RRT. Doporučené dávkování vankomycinu v průběhu jednotlivých kontinuálních náhrad funkcí ledvin prozatím není k dispozici. Při rozhodování o způsobu aplikace podle posledních dat bylo kontinuální i intermitentní podání vankomycinu při léčbě infekcí vyvolaných grampozitivními patogeny rezistentními na β-laktamová ATB u nemocných na JIP spojeno se srovnatelným klinickým a mikrobiologickým účinkem [25]. Vstupní, nasycovací dávka se u septického pacienta v kritickém stavu s AKI běžně neredukuje při žádném typu hemoeliminace. Udržovací dávka na typu RRT, stadiu AKI a zachované diuréze již závisí.

Odstraňování vankomycinu v průběhu IHD podle různých studií probíhajících u chronicky hemodialyzovaných nemocných v sepsi je závislé kromě průtoku krve a dialyzátu také na typu membrány. U high-fluxové IHD při použití polysulfonové membrány je popisována clearance vankomycinu 20–50 % podané dávky, u low-fluxové IHD je clearance nižší než 20 % [26]. Vankomycin je zpravidla aplikován poslední hodinu hemodialýzy a udržovací dávka je stanovena podle prehemodialyzační koncen-trace vankomycinu v séru [27]. Clearance vankomycinu v průběhu SLEDD u pacientů s AKI hodnotily 2 farmakokinetické studie. První studie popisovala farmakokinetiku vankomycinu při SLEDD trvající 24 hod s low-fluxovou membránou o velikosti plochy 0,8–1 m², s krevním a dia­lyzačním průtokem 100–200 ml/min. Vankomycin byl aplikován v dávce 15 mg/kg. Terapeutické hladiny byly kontrolovány 6, 12 a 24 hod po aplikaci. Dávka 15 mg/kg byla znovu aplikována, pokud hladina vankomycinu poklesla pod 20 μg/ml při 24hod odběru. Pro velkou interindividuální variabilitu pacientů se poločas léku pohyboval v rozmezí 18–96 hod (průměr 43 hod). Autoři studie doporučovali kontrolu hladiny po 24 hod od aplikace vankomycinu [28]. Druhá studie se SLEDD trvala 8 hod a byla provedena s high-fluxovou polysulfonovou membránou s velikostí plochy 1,3 m² s rychlostí krevního a dialyzačního průtoku 160 ml/min. Léčba vankomycinem (1,0 g) byla zahájena 12 hod před začátkem SLEDD. Eliminace vankomycinu byla v rozmezí 8–26 %. Autoři této studie doporučovali podávání vankomycinu 20–25 mg/kg před zahájením SLEDD a kontrolu hladiny po 12 hod od aplikace [29]. Pro CRRT jsou v literatuře uváděna doporučení pro úvodní dávku vankomycinu 15–20 mg/kg i.v. Udržovací dávka je určena v závislosti na typu metody: u CVVHDF 10–15 mg/kg i.v. každých 12 hod a u CVVH a CVVHD 10–15 mg/kg každých 24–48 hod [30,31]. Jiná skupina autorů navrhuje dávkování vankomycinu pro dospělého v průběhu CRRT v režimu CVVH s obratem 35 ml/kg/min s úvodní dávkou 1,0 g i.v. a udržovací dávkou 1,0 g konti­nuálně i.v. na 24 hod. Hladiny vankomycinu by měly být udržovány na hodnotách 15–20 mmol/l [20].

Poslední recentně publikovaná studie sledovala farmakokinetiku vankomycinu u kriticky nemocných v sepsi léčených HVCVVH s dávkou filtrace 45 ml/kg/hod s podáváním vankomycinu 1,0 g i.v. po 12 nebo 24 hod podle stadia renálního postižení. Kontrola hladin byla provedena 1, 6 a 12 hod po aplikaci, při určení farmakokinetického prediktivního modelu. Dosažené hodnoty C_min po 1. aplikaci prokázaly, že je nutná úprava dávkování vankomycinu hned po 1. dávce a při tomto typu hemoeliminace není vhodné redukovat dávku antibiotika podle renálních funkcí. Hladiny vankomycinu je třeba dále monitorovat [32].

Z praktických zkušeností u pacienta s AKI v průběhu CRRT je vhodné odebrat hladinu vankomycinu za 6 hod po 1. dávce a těsně před aplikací další dávky. Úvodní dávka je zpravidla 1,0 g i.v. Při intermitentní hemodialýze u pacienta s AKI je žádoucí odebrat hladinu vankomycinu před hemodialýzou a těsně po jejím ukončení, bez ohledu na typ použité membrány. Při změně diurézy je nutné počítat s nutností změny dávky antibiotika.

Gentamicin

Gentamicin je aminoglykosidové baktericidní antibiotikum, jehož hlavní účinek je na gramnegativní aerobní bakterie a je závislý na koncentraci. Při léčbě gramnegativních infekcí mají aminoglykosidy významný postantibio­tický efekt, který umožňuje jejich dávkování v režimu 1krát denně [23]. Při perorální aplikaci se téměř nevstřebávají a používají se zejména pro parenterální terapii. Limitujícím nezanedbatelným účinkem aminoglykosidů je jejich nefro- a ototoxicita. Aminoglykosidy jsou primárně eliminovány glomerulární filtrací. Pacienti s poruchou renálních funkcí nebo s narušenou glomerulární filtrací vylučují lék pomaleji, čímž se prodlužuje jeho biologický poločas. Proto je nezbytné správně monitorovat renální funkce a adekvátně upravovat dávkovací schéma. Distribuční objem gentamicinu je 0,2–0,3 l/kg tělesné hmotnosti, zvýšený je v kritickém stavu a při pozitivní vodní bilanci [23]. Zvýšení distribučního objemu koreluje se závažností stavu, který se může velmi rychle měnit, a koncentrace gentamicinu je v průběhu léčby variabilní, čemuž se musí přizpůsobit dávkování gentamicinu. Vazba gentamicinu na bílkoviny krevní plazmy je nízká, méně než 10 %, Sc = 0,9. Proto mohou kontinuální eliminační metody významně snížit hladinu gentamicinu s nutností dalšího terapeutického monitoringu [14,20]. Úvodní dávka gentamicinu je doporučována na 3–5 mg/kg za 24 hod, s monitorováním hladin před podáním antibiotika a po něm. Optimální antibakteriální účinek je dosažen při ­­C_max/MIC > 8–10. Vrcholová plazmatická koncentrace gentamicinu je požadována 8–12 mg/l s poklesem na hodnoty 1–2 mg/l před aplikací další dávky.

Clearance gentamicinu v průběhu IHD závisí podle provedených studií u chronicky hemodialyzovaných nemocných na typu membrány a lék je účinně odstraňován v průběhu hemodialýzy průměrně ze 46 % [33,34]. Někteří autoři doporučují vstupní dávku gentamicinu u sepse s AKI při IHD 2–3 mg/kg i.v. [14,35,36]. Distribuční objem u kriticky nemocných se pohybuje mezi 0,36–0,66 l/kg [37] a vzhledem k obavám o dostatečný klinický efekt se další autoři kloní k podávání vyšších dávek 5–7 mg/kg i.v. [38,39]. Hladinu gentamicinu je nejvhodnější měřit před hemodialýzou a po ní a za 30–60 min po aplikaci. Vzhledem k farmakokinetickým parametrům je žádoucí aplikovat gentamicin predialyzačně. Efekt na farmakokinetiku gentamicinu u kriticky nemocných s AKI byl sledován u 14 pacientů léčených SLEDD, která trvala 10 hod. Ve studii byla použita high-fluxová membrána o velikosti povrchu 1,3 m² s krevním a dialyzačním průtokem 300 ml/min. Vstupní dávka gentamicinu se pohybovala mezi 3,3–7 mg/kg. Podle farmakokinetického monitoringu byl poločas gentamicinu v rozmezí 13,8–153,4 hod. Dávka 6 mg/kg aplikovaná 1 hod před SLEDD vedla k požadovanému AUC_0–24/MIC ve 100 % případů. Interval aplikace k dosažení údolní koncentrace byl v uvedené studii 48 hod [37].

CRRT metody mají obecně velký efekt na eliminaci gentamicinu pro jeho farmakokinetické vlastnosti [35]. Vstupní dávka u gentamicinu pro CRRT je v některých studiích navrhována v množství 2–3 mg/kg a následná udržovací dávka 2 mg/kg po 24–48 hod [36].

Recentní navrhované dávkování gentamicinu pro dospělého v průběhu CRRT v režimu CVVH s obratem 35 ml/kg/min je v úvodu 3–4 mg/kg i.v. a udržovací dávka 1 mg/kg i.v. po 12–18 hod nebo 4 mg/kg i.v. po 72 hod, nebo 2 mg/kg i.v. po 24–48 hod s kontrolou plazmatické koncentrace [20]. Pro vysokoobjemové eliminace data chybí, ale je možné předpokládat navyšování dávky gentamicinu, event. zkrácení dávkovacího intervalu s vyšší dávkou konti­nuální filtrace nebo dialýzy. Kontrola hladiny gentamicinu při CRRT by měla být provedena za 30–60 min a 12–24 hod po aplikaci.

Závěr

Použití glykopeptidů a aminoglykosidů při AKI u septického pacienta léčeného různým typem eliminační náhrady renálních funkcí vzbuzuje v intenzivistické a nefrologické praxi obavu pro možnou toxicitu. K chybám a možné toxicitě u výše zmíněných typů anti­biotik dochází v praxi zejména při změně typu metody, např. při přechodu na IHD z CRRT a nezměněné dávce nebo dávkovacím intervalu nebo opomenutí nutnosti terapeutického monitoringu léčiva. Poddávkování antibiotické terapie u kriticky nemocného septického pacienta je nežádoucí a vede k nedostatečnému efektu, event. k vzniku rezistence. Adekvátnost dávkování ztěžují odchylky farmakokinetiky ATB, k nimž u septického pacienta s akutním poškozením ledvin dochází.

Dopad RRT na průběžnou ATB koncentraci v krvi je jednak modifikován klinickým stavem pacienta, a to v souvislosti s vazbou ATB na bílkoviny nebo další užívanou medikací, jednak je účinek hemoeliminace ovlivněn principy, na nichž jsou jednotlivé metody založeny. Z praktického hlediska je vhodné doporučit při léčbě výše uvedenými typy antibiotik terapeutický monitoring a optimalizovat léčbu ve spolupráci s klinickým farmakologem.

Tato práce je podporována grantem IGA NS 103 09-3/2009.

MUDr. Naděžda Petejová

www.fno.cz

e-mail: petejova@seznam.cz

Doručeno do redakce: 3. 5. 2011

Přijato po recenzi: 6. 2. 2012