Časný pohybový režim snižuje asymetrický dimetylarginin po transplantaci ledviny

Súhrn

Úvod a cíl studie:
Hladiny endogenního inhibitoru NO syntázy asymetrického dimetylargininu jsou zvýšeny u pacientů po transplantaci ledvin a mohou významně přispět k cévním komplikacím. V této studii jsme testovali hypotézu, zda pravidelné fyzické cvičení započaté po transplantaci ledviny může snížit zvýšené hladiny asymetrického dimetylargininu. Současně jsme vyšetřili vybrané cytokiny a metabolické parametry.

Metody:
Plazmatické vzorky pro analýzu asymetrického dimetylargininu, adiponektinu, leptinu, rozpustného receptoru pro leptin, rezistinu, visfatinu, CRP, TNFα a další vybrané parametry lipidového a sacharidového metabolizmu byly vyšetřeny v prospektivní randomizované studii u 68 pacientů po 1. kadaverózní transplantaci ledviny, kteří souhlasili s účastí v kontrolovaném aerobním cvičebním programu po dobu 6 měsíců (skupina I). Vzorky byly odebrány před zahájením cvičení v 1. měsíci po transplantaci při již stabilní funkci transplantované ledviny a kontrolní odběry za 6 měsíců od zahájení. Kontrolní skupinu tvořilo 60 transplantovaných pacientů srovnatelných dle věku, pohlaví, HLA typizace, délky předchozí dialýzy, anamnézy kardiovaskulárních onemocnění a imunosupresivního režimu, kteří nepodstoupili pravidelný cvičební režim (skupina II).

Výsledky:
Na začátku sledovaného údobí nebyly mezi oběma skupinami zjištěny signifikantní rozdíly v hladinách asymetrického dimetylargininu. Po 6měsíčním pravidelném cvičebním programu hladiny asymetrického dimetylargininu ve skupině I významně poklesly (z 3,5 ± 0,45 na 2,11 ± 0,35 µmol/l, p < 0,01) a byly také signifikantně nižší ve srovnání s kontrolní skupinou II (2,11 ± 0,23 vs 3,25 ± 0,34 µmol/l,p < 0,01). Byly zjištěny i další signifikantní změny ve skupině I v následujících sledovaných parametrech: adiponektin (z 14,6 ± 6,6 na 22,3 ± 6,2 mg/ml, p < 0,01), leptin (z 51,3 ± 11,2 na 20,3 ± ± 9,2 ng/l, p < 0,01), rozpustný/solubilní receptor pro leptin (z 24,6 ± 8,4 na 46,1 ± 11,4 U/ml, p < 0,01), rezistin (z 20,8 ± 10,1 na 14,6 ± ± 6,4 mg/ml, p < 0,025) a visfatin (z 1,8 ± 0,2 na 1,2 ± 0,01 ng/ml, p < 0,05). Současně byly ovlivněny i parametry lipidového a sacharidového metabolizmu (celkový a LDL-cholesterol, triacylglyceroly, HbA_1c, hladina inzulinu), jakož i hladiny prozánětlivých cytokinů (CRP a TNFα).

Závěr:
Zvýšená hladina asymetrického dimetylargininu a vybrané adipocytokiny byly u pacientů po transplantaci ledviny signifikantně ovlivněny časným pravidelným pohybovým režimem. Cvičební režim může významně snížit i riziko kardiovaskulárních onemocnění po transplantaci ledviny.

Klíčová slova:
transplantace ledviny – tělesné cvičení – ADMA – adiponektin – leptin – rezistin – visfatin

Úvod

Pacienti po transplantaci ledvin mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí. Cévní změny mohou být spojeny s omezenou biologickou aktivitou oxidu dusnatého (NO) a zvýšením koncentrací cirkulujícího endogenního inhibitoru NO syntázy asymetrického dimetylargininu (ADMA), markeru endoteliální dysfunkce u onemocnění ledvin [1].

Zvýšení hladiny ADMA souvisí se sníženou funkcí ledvin. Z přibližně 300 mmol (60 mg) ADMA za den je kolem 50 mmol vylučováno močí, a proto se hladina ADMA zvyšuje u pacientů se selháním ledvin [2]. Transplantace ledvin normalizuje hladinu symetrického dimetylargininu (SDMA), zatímco hodnota ADMA zůstává zvýšena. Důvodem může být snížené odbourávání ADMA v ledvinách [alterovaná činnost enzymu dimetylarginin dimetylaminohydrolázy (DDAH)] a/nebo jeho zvýšená tvorba. Zatím je málo dokladů o dalším ovlivnění ADMA farmakoterapií. Údaje o účinku inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu či blokátorů receptorů pro angiotenzin II jsou protichůdné, nicméně o perorálních antidiabetikách (např. metforminu či glitazonu) se předpokládá, že by prostřednictvím zlepšení inzulinové rezistence mohly snížit hladiny ADMA. Tento účinek pravděpodobně vyplývá ze zvýšení DDAH [3].

U netransplantovaných pacientů jsou plazmatické koncentrace ADMA vyšší u obézních inzulin-rezistentních jedinců a hubnutí bylo spojeno se snížením plazmatických koncentrací ADMA. Vysoce zvýšené koncentrace ADMA u morbidně obézních pacientů [body mass index (BMI) > 35 kg/m²] se významně snížily po bariatrické gastroplastice, jež vedla ke snížení tělesné hmotnosti [4].

Vyšší koncentrace ADMA byly opakovaně popsány v situacích zvýšeného kardiovaskulárního rizika [5,6]. Dle zvýšení hladiny ADMA lze předpovědět riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů se selháním ledvin, především u mužů s již přítomnou ischemickou chorobou srdeční [7]. Pacienti po transplantaci ledviny mají známky významné endoteliální dysfunkce [8] a také významně vyšší hladiny ADMA, než je tomu u zdravých osob se srovnatelnou renální funkcí [9]. Tento nález by mohl výrazně přispět k vysoké kardiovaskulární morbiditě a mortalitě [10]. Po úspěšné transplantaci ledviny s rozvojem renální funkce sice ADMA klesá ve srovnání s hodnotami u dialyzovaných nemocných, ale zůstává trvale významně vyšší. Na tom se mohou podílet i další faktory, z nichž velmi důležitou roli hraje přírůstek tukové tkáně – především viscerálního tuku – po transplantaci. Tuková tkáň vylučuje řadu hormonů a cytokinů, které jsou považovány za klíčové při vzniku inzulinové rezistence a endoteliální dysfunkce [11,12]. Mění se i hladina adiponektinu (ADPN), jenž má naopak předpokládané účinky antiaterosklerotické a protizánětlivé [13,14]. U neobézních pacientů po úspěšné transplantaci ledviny jeho zvýšená hladina může částečně snížit riziko endoteliální dysfunkce [15].

Bylo prokázáno, že pravidelné aerobní cvičení významně zlepšuje vazodilataci závislou na funkci endotelu u kardiologických nemocných [16].

Pravidelná tělesná aktivita ovlivňuje pozitivně endoteliální dysfunkci i u nemocných s chronickým onemocněním ledvin a u pacientů na dialýze se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem [17]. Lze proto předpokládat pozitivní vliv i u transplantovaných pacientů. Dosud však nebyly publikovány žádné relevantní údaje podporující tuto hypotézu.

Cílem naší práce bylo proto charakterizovat a zhodnotit plazmatické hladiny ADMA ve vztahu k ostatním rizikovým faktorům u příjemců transplantované ledviny před pravidelným fyzickým cvičením a po jeho ukončení. Současně jsme vyšetřili vybrané adipocytokiny (ADPN, leptin, rezistin a visfatin), cytokiny tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα) a C-reaktivní protein (CRP), které by mohly být cvičením ovlivněny. Dále vybrané parametry metabolizmu lipidů a sacharidů spolu s hodnocením renální funkce clearancovými metodami.

Materiál a metody

Studie byla schválena etickou komisí Institutu klinické a experimentální medicíny Praha a je v souladu s Helsinskou deklarací, včetně aktuální verze správné klinické praxe. Postupy respektují institucionální předpisy. Všichni nemocní byli podrobně informování a dali písemný informovaný souhlas před zařazením do studie.

Soubor nemocných

Do prospektivní randomizované studie bylo zařazeno celkem 128 nemocných po 1. transplantaci kadaverózní ledviny, která byla provedena v Transplantcentru Institutu klinické a experimentální medicíny Praha od 1. 9. 2009, z toho 68 randomizovaně vybraných pacientů (skupina I, 36 mužů a 32 žen, průměrný věk 58 ± 7,2 let, rozmezí 25 až 71 let, střední věk 54,0 let) souhlasilo s účastí v kontrolovaném aerobním cvičebním programu s nutriční edukací po dobu 6 měsíců od transplantace ledviny. Randomizace byla provedena standardní metodou výběru dle data narození.

Kontrolní skupinu tvořilo 60 nemocných (skupina II, 30 mužů a 30 žen) po transplantaci ledviny, srovnatelných z hlediska věku, pohlaví, HLA typizace, délky předchozí dialýzy, anamnézy kardiovaskulárních onemocnění a imunosupresivního režimu, kteří nepodstoupili pravidelný cvičební režim spojený s nutriční edukací. Sběr dat pacientů byl dokončen 31. 10. 2011. Pacienti byli vyšetřeni a sledováni na metabolickém oddělení a v clearancové laboratoři Kliniky nefrologie IKEM Praha se zahájením v 1. měsících po transplantaci při stabilizaci funkce transplantované ledviny po dobu 6 měsíců. Vzorky krve a moči byly vyšetřeny při zahájení studie a za 6 měsíců sledování. Funkce ledvin byla hodnocena clearancí inulinu a kreatininu.

Dlouhodobý imunosupresivní protokol zahrnoval podávání cyklosporinu (Sandimmun Neoral, Novartis, Basilej, Švýcarsko) nebo takrolimu (Prograf, Astellas, Praha, Česká republika) v dávkách odpovídajících doporučeným léčebným hladinám, dále mykofenolát mofetilu (Cellcept, Hoffmann-La Roche, Basilej, Švýcarsko), 1–2 g/den a steroidů 5–10 mg/den (Prednison, Zentiva, Praha, Česká republika). Nemocní s epizodami rejekce štěpu byli vyřazeni ze studie.

Z hlediska komplikujících onemocnění 4 z 68 cvičících pacientů a 3 z 60 necvičících pacientů měli již před transplantací cukrovku a byli léčeni inzulinem. V době 4 týdnů před odběrem krevních a močových vzorků žádný pacient neměl projevy akutní infekce.

Všichni zařazení nemocní měli hodnotu funkce transplantované ledviny měřenou korigovanou clearancí krea­tinu větší než 60 ml/min (1 ml/s). Pacienti s pozitivní anamnézou již proběhlých závažných kardiovaskulárních příhod (IM, MCP) byli z této studie vyřazeni a všichni sledovaní nemocní byli nekuřáci. Přítomná hypertenze byla léčena dle standardních postupů u nemocných po transplantaci ledviny včetně podávání ACE inhibitorů a blokátorů receptoru pro angiotenzin II. Při prokázané hyperlipidemii byly použity ve standardním postupu statiny. Nutriční a dietologickou intervenci provedla zkušená nutriční terapeutka standardním dotazníkem a opakovaným nutričním pohovorem u všech intervenovaných nemocných s užitím počítačového programu DIETA (IKEM Praha). Pacienti byli poučeni o doporučeném složení diety během své první návštěvy tak, aby příjem proteinů nepřesáhl hodnotu 1,2 g/kg/den a energie 30 kcal/kg/den během sledovaného údobí. Kontroly byly prováděny měsíčně v prvních 3 měsících po transplantaci a na konci sledování za 6 měsíců.

Hodnocení tělesné kondice a pravidelného cvičebního programu

Fyzická kondice byla hodnocena pomocí baterie motorických testů „Senior Fitness Tests – SFT“ (Rikli, Jones) spolu s kvalitou života hodnocenou standardizovaným dotazníkem HRQOL SF36-Bref. Výsledky na začátku a konci sledování byly srovnávány jak se zdravou populací (populační normy), tak v obou časových periodách v intervenovaném souboru a kontrolní skupině (pre-post testy). Výkonnostní cvičení sestávalo z fáze kontrolní a testové (1. měsíc), kontrolně edukační (kontrolované cvičení po dobu 3 měsíců) a pokračující individuální pohybové aktivitě (další 3 měsíce), a to převážně formou cyklických opakovaných cviků (stationary cycling). Každá cvičební aktivita trvala 1 hod a zátěž byla postupně individuálně zvyšována k dosažení požadovaného rozmezí cvičební zátěže. Po 3–5 min úvodního rozcvičení (warm-up) byla tak cvičební zátěž zvýšena až do srdeční frekvence 60–70 % dříve zjištěné hodnoty rozdílu mezi klidovým režimem a maximální individuální tolerovanou srdeční frekvencí. Tato zátěž trvala minimálně 40 min s následujícím 5minutovým uvolněním (cool-down). Frekvence cvičebního režimu s edukací byla během prvních 2 týdnů od zahájení cvičebně-edukačního programu 2krát týdně, v následujícím údobí 3krát týdně. Celý výcvik byl veden zkušenou fyzioterapeutkou pod dohledem lékaře. Pacienti byli po poučení a kontrole oprávněni provádět další tréninkový program doma, ale dodržování garantovaných školení muselo mít při kontrole více než 60% complianci.

Antropometrické vyšetření, odběry vzorků a clearancové metody

Antropometrické vyšetření pacientů byla provedena za bazálního stavu na začátku a na konci studie. Všichni pacienti byli standardně změřeni a zváženi s výpočtem BMI. Krevní vzorky pro stanovená měření byly odebrány v 1. měsíci po transplantaci při obnově funkce transplantované ledviny a za 6 měsíců po transplantaci. Funkce ledvin byla vyšetřena v clearancové laboratoři metabolického oddělení Kliniky nefrologie IKEM Praha za použití metodiky clearance inulinu/polyfruktosanu (C_in) a současně i korigované clearance kreatininu (C_kr) technikou se sběrem moči. Přesné měření C_in vyžaduje stabilní plazmatickou koncentraci inulinu pro odběry vzorků krve a moči během vyšetření. K zajištění adekvátní diurézy je nutné předchozí zavodnění 0,5–1,0 l vody 1 hod před začátkem vyšetření. Renální clearance inulinu byla měřena s plazmatickou hladinou inulinu mezi 20–30 mg/100 ml. Té bylo dosaženo počátečním podáním inulinu/polyfruktosanu i.v. v dávce vypočítané dle hmotnosti nemocného a jeho renální korigované clearance kreatininu s následující udržovací infuzí inulinu/polyfruktosanu. Po ekvilibrační periodě 60 min se vzorky krve a moči odebírají nai začátku, uprostřed a na konci dalšího 60minutového údobí. Korigovaná clearance kreatininu vyžaduje přesný sběr moči za 24 hod a 2 vzorky žilní krve na začátku a na konci sběrného období.

Biochemické analýzy

Pro stanovení ADMA byly krevní vzorky odebrány do vakuet s etylendiamintetraoctovou kyselinou a krev byla okamžitě centrifugována při 3 600 otáčkách a 3 G po dobu 5 min při 20 °C. Všichni pacienti byli na lačno po dobu nejméně 10 hod před odběrem vzorků, aby se zabránilo vlivu metioninu z potravy na koncentraci ADMA. ADMA byla stanovena metodou ELISA (Kit ADMA, ELISA, DLD Diagnostika GmbH, Hamburk, Německo) a AUTO--EIA II readeru (Labsystems Oy, Espoo, Finsko). Tato kompetitivní metoda používá mikrotitrační desky. ADMA je vázána na pevnou fázi a acetylovaná ADMA ve vzorcích kompetuje s navázanou ADMA s užitím králičího antiséra proti ADMA. Poté je vázaná protilátka detekována anti-králičí peroxidázou. Výsledný produkt této reakce je sledován při 450 nm. Množství protilátek je nepřímo úměrné koncentraci ADMA vzorku.

Stanovení adiponektinu (ADPN) bylo provedeno radioimunoesejí ze 2 vzorků krve po předchozím 12hodinovém lačnění (Human adiponektin RIA Kit, Dinco Research, Inc, St. Charles, MO, USA). Pro zhodnocení výsledků u obou skupin (cvičící a necvičící) bylo nutné měřit vzorky ve stejnou dobu. Sérový leptin a rozpustný/solubilní leptinový receptor (ObRe) byly měřeny komerční imunoesejí (Bio-Vendor, Praha, Česká republika).

Sérové koncentrace TNFα byly stanoveny s užitím adipokine LINCOplex kitu s Luminexem 200 (Linco Research). Sérová koncentrace C reaktivního proteinu (CRP) byla měřena vysoce senzitivním CRP ELISA kit (DSL, Oxon, UK). Sérový visfatin metodou ELISA (Bio Vision Research Products, Mountain View, USA).

Inulin (polyfruktosan S) byl analyzován metodou s antronem na spektrofotometru při vlnové délce 580 nm (Antelie Light Secoman, Domond Cedex, Francie). Celkový cholesterol, HDL-cholesterol a triglyceridy byly stanoveny pomocí enzymatické kolorimetrické metody na přístroji Olympus AU 600 (Olympus Diagnostics, GmbH, Hamburk, Německo). Hladina LDL-cholesterolu byla vypočtena z Frie­dewaldova vzorce. Sérové koncentrace inzulinu byly měřeny pomocí RIA (CisBio International, Lyon, Francie), glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) byly analyzovány pomocí kapalinové chromatografie na Tosoh HLC-723 G7 (Shiba, Minato-ku, Tokio, Japonsko) a proteinurie na 24 hod fotometricky s pyrogallolovou červení pomocí systému Olympus 800 (Hamburk, Německo).

Statistická analýza

Pro statistickou analýzu byl použit software SigmaStat (SPSS Inc, Chicago, IL, USA). Párový t-test a dvouvýběrový t-test byly použity pro porovnání výsledků u obou skupin pacientů. Výsledky byly považovány za statisticky významné při p < 0,05.

Výsledky

Základní klinické charakteristiky obou skupin pacientů po transplantaci ledviny jsou uvedeny v tab. 1.

Skupiny se významně nelišily s ohledem na věk, pohlaví, HLA typizaci či imunosupresivní léčbu. V porovnání s kontrolní skupinou II měli pacienti ve skupině I po 6 měsících pravidelného cvičebního tréninku významně nižší sérové hladiny ADMA a leptinu. Na­opak hladiny ADPN a rozpustného/solubilního leptinového receptoru byly zvýšeny (vše p < 0,01). Cvičební režim byl spojen s mírným, leč signifikantním snížením sérové hladiny rezistinu (p < 0,025) a visfatinu (p < 0,05). Snížily se i parametry prozánětlivých cytokinů (CRP p < 0,025 a TNFα p < 0,05). Současně bylo zaznamenáno i snížení některých parametrů lipidového a sacharidového metabolizmu (celkový cholesterol, LDL-cholesterol, triacyl­glyceroly, HbA_1c a inzulinu, p < 0,05), zatímco hladiny HDL-cholesterolu zůstaly nezměněny. Cvičební režim ne­ovlivnil proteinurii, ale systémový TK se mírně snížil (p < 0,05). Pohybový režim ovlivnil též snížení BMI (p < 0,02). Během 6 měsíců sledování se funkce ledvin měřená inulinovou a kreatininovou clearancí signifikantně nezměnila.

Obr. 1 zachycuje významné rozdíly v hladinách markerů endoteliální dysfunkce ve skupině I před (I_A) a po 6 měsících (I_B) pravidelného cvičení: pokles ADMA (p < 0,01), CRP (p < 0,025) a TNFα (p < 0,05) a zvýšení ADPN (p < 0,01).

Diskuze

V předchozích studiích bylo prokázáno, že pravidelná aerobní fyzická aktivita vede u nemocných s ICHS a diabetem ke zlepšení na endotelu dependentní vazodilataci, a tím ke snížení kardiovaskulárního rizika nemocných. Vliv programu aerobního cvičení ale může být přechodný a jeho účinek zmizí s ukončením pravidelné fyzické aktivity [17]. Pravidelná tělesná aktivita pozitivně ovlivňuje přítomnou endoteliální dysfunkci i u nemocných s chronickým onemocněním ledvin a v dialyzačním programu [18–20]. Zvýšené kardiovaskulární riziko spojené se zvýšenou koncentrací ADMA zůstává i po úspěšné transplantaci ledviny. Nejčastější příčinou úmrtí po transplantaci ledviny jsou kardiovaskulární příhody a jejich riziko je mnohonásobně vyšší ve srovnání se zdravými osobami. Časná pohybová rehabilitace však toto riziko významně snižuje [21–24]. Bazální produkce NO je snížena u těchto pacientů stejně jako u nemocných s diabetem a na endotelu závislá vazodilatace v reakci na acetylcholin je podobná jako u zdravých kontrol [25]. Nedávná studie u nemocných s chronickou renální insuficiencí (CHRI) ukázala, že ADMA souvisí s bazální produkcí NO, ale není závislá na acetylcholinem indukované vazodilataci. Zvýšené hladiny ADMA v naší studii představují marker či mediátor snížené bazální produkce NO, kterou lze zlepšit aerobním cvičením. Zvýšení ADMA souvisí s vyšším rizikem vzniku akutních koronárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční [26] a kardiovaskulárních příhod po perkutánní koronární intervenci [27]. U pacientů s dia­betickou nefropatií je zvýšená ADMA spojena se zvýšenou prevalencí kardiovaskulárních příhod [28]. Naopak snížení ADMA pravidelným aerobním cvičením tak může přispět ke snižování kardiovaskulárního rizika u pacientů po transplantaci ledvin. Je zajímavé, že snížení hladiny ADMA bylo spojeno i se změnami v klasických rizikových faktorech metabolizmu lipidů a sacharidů. Navíc opětné zvýšení hladiny ADMA po ukončení cvičebního programu naznačuje, že je třeba dlouhodobé fyzické aktivity pro udržení nižšího kardiovaskulárního rizikového profilu [17]. Potvrzení předpokladu, že snížená koncentrace ADMA je spojena se sníženou kardiovaskulární morbiditou, vyžaduje proto delší sledování s klinickou kontrolou.

Na rozdíl od našich nálezů studie u pacientů s chronickým srdečním selháním ukazují, že hladina ADMA u těchto nemocných nemusí být vždy ovlivněna aerobním cvičením [29]. V této studii ale hladiny ADMA u pacientů i kontrol byly podobné před zahájením cvičebního programu, a tedy normální koncentrace ADMA již nebyla cvičením dále snižována. V lidském těle ADMA vzniká především metylací L-argininu metyltransferázami. Celková degradace ADMA dimetylaminohydrolázou (DDAH) významně determinuje zvýšení koncentrace ADMA, zatímco podíl degradace ledvinami je považován za méně důležitou cestu eliminace [30]. SDMA není metabolizován DDAH a je vylučován pouze ledvinami [31,32].

Mechanizmy účinku cvičení vedoucí ke snížení ADMA však nelze přímo uzavřít z výsledků naší studie. Není pravděpodobné, že změny ve funkci ledvin, které se rovněž týkaly ovlivnění endoteliální funkce [33], rozhodujícím způsobem vedly ke snížení ADMA v plazmě, protože inulinová a kreatininová clearance zůstaly v normálním rozmezí u pacientů po transplantaci a nelišily se na konci sledovaného údobí. Je pravděpodobné, že pravidelné aerobní cvičení může mít vliv i na antioxidační stav organizmu prostřednictvím zvýšené exprese superoxid dismutázy [34] a zlepšení antioxidačního statusu souvisí s redukcí ADMA. Studie in vitro prokázala, že glukóza může snížit činnost DDAH [35]. Nicméně, změny v metabolizmu sacharidů v naší studii byly jen na hranici statistické signifikance.

Pouze mírné zlepšení kompenzace diabetu je v souladu s předchozími výsledky ukazujícími, že tělesná aktivita neznamená automaticky zlepšení kompenzace diabetu u pacientů po transplantaci ledvin bez upravené diety [36]. Krevní lipidy se mírně zlepšily po 6měsíčním tréninku a také jejich spojení se změnami ADMA nelze vyloučit. Změny v ADMA však mohou být zcela nezávislé, jak bylo zjištěno v několika dalších studiích [36,37].

Studie u nemocných po transplantaci ledviny prokázaly, že s rozvojem funkce ledvin se původně vysoká koncentrace ADMA snižuje, ale tyto hodnoty zůstávají 2–3krát vyšší ve srovnání se netransplantovanými jedinci se stejnou úrovní glomerulární filtrace. U pacientů po transplantaci užívajících dlouhodobě imunosupresi můžeme uvažovat o vlivu těchto léků především s ohledem na jejich vedlejší metabolický účinek (inzulinová rezistence se sníženou aktivitou DDAH po podání steroidů) [38].

Protokol studie nedovolil srovnat účinky cyklosporinu A a takrolimu. Dřívější údaje naznačují, že inhibitory kalcineurinu mohou vyvolat endoteliální dysfunkce u pacientů po transplantaci ledvin, pravděpodobně potlačením syntézy NO [38]. Podle našich výsledků hladiny ADMA byly signifikantně vyšší u obézních pacientů po transplantaci ledvin, ačkoli imunosupresivní režimy byly srovnatelné v obou skupinách. Pravděpodobné vysvětlení souvisí s významnými rozdíly v tukové hmotě spojené se zvýšenou tvorbou adipocytokinů [39]. Vývoj proteinurie po transplantaci ledvin také částečně souvisí s endoteliální dysfunkcí pří zvýšené úrovni ADMA. Obezita a redukce hmotnosti byly spojeny se změnami funkce endotelu [40]. Klinické studie prokázaly snížení NO-dependentní vazodilatace u obézních osob ve srovnání s osobami neobézními. Je proto možné, že zvýšené koncentrace ADMA by mohly přispět k rozvoji endoteliální dysfunkce u obezity [38]. Vliv předepsané diety nelze zcela vyloučit jako důvod pro zvýšení ADMA. Nicméně zvýšený příjem sacharidů je spojen se snížením koncentrace ADMA, zatímco vliv příjmu bílkovin a tuků na ADMA nebyl prokázán [41].

Vliv antihypertenzivní léčby na hladiny ADMA není dosud zcela objasněn. Dlouhodobá léčba s užitím ACE inhibitorů vedla ke snížení plazmatické koncentrace ADMA. Vyloučení pacientů s antihypertenzní léčbou ze statistického hodnocení však nezměnilo výsledky, a nemělo tak významný vliv na ovlivnění hladiny ADMA [42]. Vliv na zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnění u nemocných v CHRI a po transplantaci ledviny mohou mít i další faktory. CHRI je často spojeno s vyšší plazmatickou hladiny adiponektinu. Důvody pro toto zvýšení nejsou zcela jasné, lze však předpokládat roli porušené metabolické degradace. Po úspěšné transplantaci ledvin hladina adiponektinu může mírně klesat, což podporuje představu o podílu ledvin na jeho biodegradaci a eliminaci [15,43]. Jasná korelace mezi změnou funkce ledviny a snížení plazmatického adiponektinu nebyla v naší studii prokázána. Tyto údaje podporují názor, že hladinu adiponektinu ovlivňují další faktory, především obsah tukové tkáně a přítomnost chronického zánětu [44]. Snížení zánětlivých parametrů po transplantaci i v souvislosti s cvičebním režimem by tak mohlo ovlivnit hladinu ADPN [45].

U leptinu jsme zjistili jeho pokles po cvičebním režimu se současným zvýšením hladin solubilního leptinového receptoru.

Rezistin byl původně objeven v tukových buňkách a jeho hladina byla zvýšena při obezitě. Jeho významná role však může být v jeho prozánětlivých účincích [46]. Jeho pokles v naší studii mohl souviset s poklesem prozánětlivých markerů po pravidelném cvičení.

Visfatin je novým adipocytokinem, který je zvýšen ve viscerálních tukových buňkách. Visfatin má kromě energetického metabolizmu svoji roli v přirozené imunitě a zánětu. V poslední několika letech byl objeven jeho prozánětlivý až tkáň destruktivní účinek [47]. Jeho pokles by mohl souviset se snížením celkové prozánětlivé aktivity po pravidelném cvičení.

Limitem naší studie je nemožnost srovnání výsledků cvičení u nemocných s CHRI a u transplantovaných nemocných bez imunosupresivní léčby. Také role obezity ve skupině necvičících nemocných nebyla podrobněji analyzována. Soubor nemocných po transplantaci ledviny byl heterogenní z hlediska základní diagnózy ledvinového selhání (diabetes mellitus v 7 případech). Naši pacienti neměli klinické projevy závažné aterosklerózy a vztahy mezi ADMA a kardiovaskulární morbiditou byly popsány především u pacientů s manifestním cévním onemocněním. Je tedy zřejmé, že cvičení může snížit ADMA po transplantaci ledvin především u kardiovaskulárních pacientů. Kromě toho není v současné době známo, zda ADMA může být dále snížena u jinak zdravých osob nebo je-li snížení pod normální hodnoty výhodné pro endoteliální funkci.

Závěr

Závěry studie lze shrnout tak, že u pacientů po transplantaci ledviny pravidelná fyzická aktivita po dobu 6 měsíců snížila zvýšené koncentrace ADMA a dalších rizikových faktorů pro rozvoj kardiovaskulárního onemocnění. Snížení hladiny ADMA by tak mohlo snížit kardiovaskulární riziko těchto pacientů. Získané výsledky však musí být ještě potvrzeny v dlouhodobých studiích kardiovaskulárních komplikací po transplantaci ledviny.

Studie byla podpořena grantem NS/10518-3//2009 uděleným Interní grantovou agenturou České republiky.

Autoři jsou zavázáni paní V. Kuncové za technickou pomoc.

prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc.

www.ikem.cz

e-mail: vladimir.teplan@ikem.cz

Doručeno do redakce: 30. 3. 2012

Přijato po recenzi: 9. 5. 2012