Zvláštnosti diagnostiky a terapie exokrinní pankreatické nedostatečnosti

Súhrn

Exokrinní pankreatická nedostatečnost se vyvíjí plynule, avšak iniciální snížení sekrece není prakticky diagnostikovatelné, pokročilejší stadia, většinou kopírující změny morfologické, lze stanovit testy, posuzujícími exokrinní pankreatickou kapacitu. Při významné devastaci pankreatu a náhradě funkčního parenchymu vazivem je přítomna steatorea a tento nález odpovídá snížení exokrinní pankreatické sekrece pod 10 % fyziologické sekrece. Testy exokrinní pankreatické sekrece nejsou stále dostatečně citlivé pro diagnostiku časných stadií postižení pankreatu, a proto se k diagnostice nehodí, navíc nález snížené exokrinní sekrece nic neříká o etiologii onemocnění, např. zánět/nádor. Nejpřesnějším testem je ekonomicky nákladný test se stimulací žlázy enterohormony, ale pro posuzování efektu terapie exokrinní nedostatečnosti jsou doporučovány testy dechové. Terapie exokrinní pankreatické nedostatečnosti spočívá v podávání léků s obsahem pankreatinu (amyláza, lipáza, peptidáza), a to nejen u osob se steatoreou anebo manifestní pankreatickou nedostatečností. Jako standard jsou doporučeny preparáty ve formě kapslí, které obsahují mikročástice 1,0–2,0 mm velké, s ochranným obalem proti inaktivaci v mikročásticích obsažených enzymů žaludeční kyselinou chlorovodíkovou. Lék má být podáván při každém jídle, tj. několikrát denně. Nejčastější chybou v léčbě pankreatickými enzymy je jejich poddávkování. Platí, že při trávicí nedostatečnosti, při tzv. hlavních jídlech, má být podáno 40 000–50 000 j lipázy, při dopoledních anebo odpoledních svačinách 25 000 j lipázy. Nejlépe je podat lék během jídla. Nedostatečná léčba a dávkování je spojena s nedostatečným trávením a vstřebáváním řady látek a s obrazem pankreatické malabsorpce.

Klíčová slova:
pankreatická sekrece – pankreatické enzymy – pankreatin – testy pankreatické sekrece

Úvod

Slinivka břišní patří mezi metabolicky nejvíce aktivní orgány. Denní sekrece pankreatické šťávy činí 1000–1500 ml, pankreatický sekret obsahuje 5–10 g/l proteinů. Zatímco buňky pankreatických vývodů jsou zdrojem sekrece bikarbonátů a především karboanhydrázy II. typu, pankreatické enzymy jsou produkovány buňkami acinárními. Pankreatické enzymy jsou secernovány v tzv. proaktivní formě, označené jako zymogeny, a teprve při vstupu do duo­dena jsou tyto proenzymy aktivovány.

Nejvýznamnějším v této aktivační kaskádě je nepochybně trypsinogen, jehož přeměna na trypsin je spouštěcím mechanizmem aktivace všech ostatních proenzymů [1].

Enzymem, který hraje zcela zásadní roli ve štěpení tuků, je lipáza. Rozlišovány jsou 3 typy lipázy, tzv. lingvální forma, forma žaludeční a forma pankreatická. Množství produkované lingvální lipázy a především žaludeční lipázy tvoří 10–30 % celkové lipolytické aktivity [2]. Tato skutečnost vysvětluje, proč i u osob po pankreate­ktomii lze identifikovat tzv. reziduální absorpci tuků [3]. Zatímco úkolem lipázy je optimalizace trávení tuků, pankreatická amyláza se účastní štěpení škrobů. Ale ani zde nelze opomenout, že štěpení škrobů už začíná v dutině ústní, díky přítomnosti slinné formy amylázy. Ovšem stále platí, že nedostatečná sekrece amylázy obecně ve svých důsledcích vede pouze k lehké formě malabsorpce karbohydrátů. Podobně tomu je při nedostatečné sekreci a přítomnosti pankreatických proteáz a peptidáz v tenkém střevě.

Pankreatické enzymy, které byly vyloučeny do duodena, se odlišují významně rozdílnou stabilitou a tím i přítomností v různých částech tenkého střeva. Jejich intraluminální aktivita ve směru od duodena k ileu významně klesá díky proteolytické a především acidotické degradaci. Ze všech enzymů je stran aktivity nejvíce labilním, ale pro trávení zásadním enzymem pankreatická lipáza [4]. Aktivita lipázy progresivně klesá již v horních částech duodena, 74 % aktivity amylázy a 22 % aktivity trypsinu lze identifikovat v průběhu celého tranzitu tenkým střevem (pouze 1 % aktivity lipázy). Je tedy evidentní, že trávení a vstřebávání tuků probíhá mezi pylorem a ligemantum Treitz. Platí přitom, že přítomnost do 7,0 g tuků ve stolici je normálním (fyzio­logickým) nálezem [5–8].

Patofyziologické poznámky

Slinivka břišní je žlázou s velmi vysokou funkční rezervou. Proto až teprve 90% ztráta pankreatické funkční kapacity se projeví významnými klinickými projevy. Nedostatečná sekrece lipázy, amylázy a trypsinu je příčinou stavu označeného jako pankreatická malabsorpce [9,10]. Platí, že významný pokles pankreatické lipolytické aktivity nelze efektivně kompenzovat jinými fyziologickými mechanizmy. Tento stav, kdy v distální části tenkého střeva dochází ke zvýšené přítomnosti tuků i ostatních nutrientů, je příčinou porušení střevní motility, kdy je zrychleno vyprazdňování žaludku a urychlen střevní tranzit-time. Tím se uzavírá bludný kruh, kdy je porušeno trávení a vstřebávání nedostatkem pankreatických enzymů v tenkém střevě, ale navíc se zkracuje i doba, po kterou by fyziologicky trávení a vstřebávání probíhalo [11]. Výsledkem je, jak již bylo řečeno, klinický obraz malabsorpce. Pankreatická lipáza je enzymem významně acido-dependentním. Pokročilá forma chronické pankreatitidy se vyznačuje významným snížením sekrece bikarbonátů do duodena. Tím v horní části duodena klesá intraluminální pH tak, že dochází k výrazné inaktivaci lipázy, vyloučené do duodena [6]. Navíc se pokles bikarbonátové sekrece do duodena projeví poklesem postprandiální duodenální solubilizace tuků, protože v horní části duodena, díky nízkému pH, dochází k precipitaci žlučových kyselin [13].

V etiologii exokrinní pankreatické nedostatečnosti je nejčastěji zastoupena chronická pankreatitida, včetně formy hereditární a neléčené formy autoimunitní, ale exokrinní nedostatečností jsou provázeny rozsáhlejší resekční výkony na pankreatu, včetně pankrea­tektomie, dále tento stav bývá diagnostikován u malignit pankreatu, které destruují pankreatickou tkáň [14,15]. Postprandiální asynchronie mezi vstupem žaludečního chymu do duodena a současnou přítomností pankreatických enzymů v duodenu je jednou z dalších příčin, stejně jako resekční výkony na žaludku, syndrom krátkého střeva, Crohnova choroba nebo diabetes mellitus jsou někdy provázeny příznaky exokrinní pankreatické insuficience.

Klinická symptomatologie

Nedostatečná aktivita pankreatické lipázy se projevuje steatoreou, častá je nápadná flatulence, borborygmy nebo abdominální bolesti. Steatorea může být příčinou hubnutí. Přítomnost stea­torey svědčí o snížení pankreatické funkční kapacity na 10 % normy [12]. Maldigesce při chronické pankreatitidě je spojena s nedostatečnými hladinami v tucích rozpustných vitaminů, snížením magnezemie, hladiny zinku, kalcia a kyseliny folové. Sami jsme prokázali významné snížení hladiny mědi a selenu, a to nejen u alkoholické formy chronické pankreatitidy [16]. U chronické pankreatitidy byly zjištěny nízké plazmatické hladiny řady protektivních antiaterogenních faktorů (Apo A-1 HDL, lipoprotein A), čímž lze vysvětlit opakovaně popsané změny cévní a změny kardiovaskulárního aparátu [17,18]. Častá je rovněž osteoporóza u osob s chronickou pankreatitidou [19,20].

Mezi vzácnější příčiny patří diabetes mellitus [21], stavy po náhradě kostní dřeně, traumatická postižení pankreatu a uváděna je snížená exokrinní funkce pankreatu u geriatrických pacientů [22].

Terapie

Obecně je v terapii exokrinní pankrea­tické nedostatečnosti třeba zajistit, aby nemocný plně abstinoval, v rámci pankreatické diety u osob se steatoreou dnes již není doporučována dieta s drastickým omezením tuků, ale zásadou je použití dostatečné dávky pankreatických enzymů ve formě kapslí. Zásadou je, aby každý pacient s exokrinní pankreatickou nedostatečností byl léčen substitucí s obsahem pankreatických enzymů, a to bez ohledu na stupeň steatorey a maldigesce [23–25]. Je třeba ovšem počítat s tím, že u části pacientů ani plná dávka pankreatické substituce neovlivní zcela přítomnost steatorey [26,27] a v takovém případě zastavení váhového poklesu, resp. zvýšení tělesné hmotnosti jsou dostatečným markerem efektivity podávané substituční léčby [28,29].

Pro léčbu preparáty s obsahem pankreatických enzymů platí následující zásady:

1. Podávat dostatečnou dávku především lipázy. Dnes je jednoznačně přijato schéma, že během hlavního jídla podáváme 40 000 j lipázy, při dopolední a odpolední svačině 25 000 j. Optimální je podávat preparát s obsahem lipázy při každém jídle [30,31] (schéma 1).
2. Preparáty s obsahem lipázy je třeba podat během jídla anebo těsně po skončení jídla, nikoliv před jídlem. Smyslem je zajistit synchronizaci mezi vstupem žaludečního chymu do horních partií duodena a současným uvolněním enzymů z mikročástic obsažených v kapsli, požité během anebo těsně po jídle [32,33].
3. Kapsle má obsahovat pokud možno stejně velké partikule velikosti mezi 1,0–1,5 mm, jistě ne větší než 2,0 mm. Tak je zajištěna synchronizace mezi vstupem žaludečního chymu a mikročástic, uvolněnými z kapsle, do duodena současně [34–36]. I když ne všechny práce toto doporučení potvrzují, osobně se domníváme, že velikost části do 2,0 mm už vzhledem k fenoménu „žaludečního mlýnu“ má své opodstatnění.
4. Jednotlivé mikročástice s obsahem enzymů musejí být pH-senzitivní s ochranou proti vlivu žaludeční kyseliny chlorovodíkové. V žaludku kyselina chlorovodíková rozpustí obal kapsle s obsahem mikročástic, mikročástice se uvolní a při pH 5,0–6,0v horní části duodena jsou z mikročástic liberalizovány jednotlivé pankreatické enzymy [37,38] (obr. 1). U osob s hyperaciditou je léčbu vhodné doplnit blokátory protonové pumpy [31,39].
5. V případě, že substituční léčba není dostatečně efektivní, lze postupovat podle schématu 2.

Možnosti laboratorní kontroly efektivity terapie s pankreatickou substitucí

Zlatým standardem funkční diagnostiky je přes nestandardnost jeho uspořádání stále uváděn sekretin-cholecystokininový (sekretin-CCK) test, jako referenční test je v zahraničí užíváno také kvantitativní stanovení tuků v 72hodinovém sběru stolice [40]. Sekretin-CCK test poskytuje ze všech dostupných testů nejpřesnější informace o sekrečních poměrech pan­kreatu, především jako jediný umožňuje hodnocení sekrece bikarbonátu, který je zcela zásadním faktorem pro aktivitu pankreatických enzymů. Normální hodnoty objemu sekrece stimulované sekretinem jsou 165–536 ml/hod, koncentrace HCO₃– 9,8–39,7 mmol/hod.

Neinvazivní, nepřímé funkční testy – orální funkční testy – nevyžadují na rozdíl od sekretinového testu duodenální intubaci. Jejich podstatou je štěpení substrátu specifického pro některý z pankreatických enzymů, přičemž se odštěpený marker stanovuje v moči, séru nebo ve vydechovaném vzduchu. Součástí vyšetření je požití definovaného testačního pokrmu, který stimuluje pankreatickou a biliární sekreci, jde proto o stimulovaný – funkční test. V Evropě, nikoli však v našich zemích, jsou dosud dostupné testy s N-ben­zoyl-L-tyrosyl-paraaminobenzoovou kyselinou štěpenou chymotrypsinem, a stanovením kyseliny paraaminobenzoové v moči po 6 hod. Za hraniční hodnotu se považuje 30 % podaného substrátu. Je velkou zásluhou, že analogické vyšetření s N-acetyl-L-tyrosyl-paraaminobenzoovou kyselinou u nás průkopnicky zavedla již v 80. letech minulého století skupina kolem prof. Friče. Další va­riantou je obdobný test využívající fluoresceindilaurát – pankreolaurylový test. Nepřímým funkčním testem exokrinního pankreatu je nyní, i v České republice dostupný, dechový test se stabilním izotopem uhlíku ¹³C, kde substrátem je ¹³C-MTG (mixed triglyceride).

¹³C-MTG-BT test provádíme po nepřímé stimulaci pankreatu testačním pokrmem, který byl navržen tak, aby vyhovoval širokému spektru nemocných s gastroenterologickou problematikou, případnou celiakií nebo nesnášenlivostí laktázy – křehký kukuřičný chléb – bezlepkový 100 g a rostlinný tuk Rama 20 g, do kterého je přidáno 250 mg značeného triglyceridu [41]. Principem dechového testu s ¹³C-mixed triglyceridy je štěpení tohoto substrátu pankreatickou lipázou. ¹³C-MTG substrát je triglycerid s ¹³C-označeným octanoátem v poloze 2 a stearátem v poloze 1 a 3. Pankreatickou lipázou je triglycerid rozštěpen a ¹³C-octanoát je dále oxidován v játrech (β-oxidace tuků) a ve vydechovaném vzduchu je množství ¹³CO₂ stanoveno analyzátorem dechových testů. Substrátem dechového testu pro hodnocení pankreatické funkce mohou být i další látky – např. triolein obohacený ¹³C, označovaný jako hiolein, ¹³C-cholesteryl oktanoát, existují substráty pro amylázu – škrob obohacený ¹³C, nebo pro aktivitu trypsinu vaječný bílek značený ¹³C [42–44]. Hodnocení dechových testů je založeno na měření změny poměru koncentrací ¹³C- a ¹²C-frakce oxidu uhličitého ve vydechovaném vzduchu v několika hodinových intervalech. Výsledek je vyjádřen obdobně jako u jiných nepřímých testů – kvantitativním poměrem rozštěpeného a podaného substrátu, tzv. kumulativním výdejem, většinou za 6 hod. Dechové testy lze indikovat, podobně jako dříve používané orální testy, k optimalizaci substituční enzymatické terapie. Klinický význam má proto ¹³C-MTG- test v diferenciální diagnostice malabsorpčního syndromu, jako funkční test exokrinní funkce pankreatu a pro dlouhodobé sledování nemocných s chronickou pankreatitidou. ¹³C dechové testy s mixed triglyceridy (MTG) nebo hioleinem patří mezi nepřímé funkční testy exokrinní funkce pankreatu a lze je použít k monitorování úspěšnosti pankreatické substituční léčby.

Stanovení pankreatických enzymů ve vzorku stolice je nejjednodušším testem jak pro nemocného, tak pro laboratorní stanovení, a tyto testy patří proto k nejlevnějším, základním i screeningovým testům. Nejedná se o funkční diagnostiku, test nezahrnuje žádnou stimulaci pankreatu, není porovnávána bazální hodnota nalačno, a testy nelze použít samostatně pro monitorování substituční léčby. Dříve používaný chromogenní test stanovení chymotrypsinu ve stolici může být falešně pozitivní vlivem mi­krobiální flóry tlustého střeva, falešná negativita může být způsobena intraluminální degradací molekuly chymotrypsinu. V posledních letech je proto doporučováno stanovení pankreatické elastázy metodou ELISA [45], založenou na imunochemické detekci pomocí monoklonální protilátky proti lidské pankreatické elastáze. Stanovení pankreatické elastázy-1 ve stolici (FELA) je neinvazivním, jednoduchým, robustním testem, který dobře koreluje s morfologickým, statickým stavem pankreatické tkáně (histomorfologická struktura).

Optimálním řešením pro možnost laboratorní kontroly efektivity terapie s pankreatickou substitucí je proto kombinace obou u nás dostupných neinvazivních pankreatických funkčních testů – dechovým testem s ¹³C-mixed triglyceridy (¹³C-MTG) a stanovením pankreatické elastázy-1 ve stolici (FELA). Vlastní zkušenosti s použitím této kombinace testů jsme publikovali na 44. Meetingu European Pancreatic Club 2012 v Praze [46]. Laboratorně byla prokázána pankreatická exokrinní nedostatečnost ¹³C-MTG dechovým testem s hodnotou cPDR pod 30 % pouze u 3/56 osob, hodnota FELA pod 200 μg/g byla nalezena jen u 11 nemocných. Enzymatická substituční terapie proto pokračuje, na základě výsledků laboratorních testů, jen u 8/56, tj. 14,28 % nemocných.

Vedlejší a možné nežádoucí příznaky léčby

Vysoké dávky enzymů více než 100 000 j jednorázově mohou být provázeny pocitem na zvracení, bolestmi břicha, říháním, hypersenzitivitou. Tyto příznaky byly popsány především u dětí léčených vysokými dávkami pro diagnózu mukoviscidózy. Není jasný fenomén fibrotizující kolonopatie, zdá se, že se jedná o lokální efekt pryskyřice, která je obalem kapslí, a nikoliv o efekt vlastních enzymů [47].

Možnosti nových preparátů s obsahem lipázy

V současnosti jsou používány enzymy připravené z hovězího substrátu, a to v případech, že z jakéhokoliv důvodu nelze použít standardní preparáty, připravené z vepřového substrátu. Obecně platí, že bovinní preparáty obsahují až o 75 % méně lipázové aktivity než standardní [48].

Nadějí se zdála být příprava bakte­riální lipázy, která je pH stabilní. Nevýhodou je, že neexistují bakteriální amyláza a protézy [49,50].

Jestli v budoucnu uspěje tzv. znovuobnovení vlastní lidské lipázy metodami z oblasti bioinženýrských technologií, je stále velkou futurologií, ale in vitro takové studie probíhají. Na zavedení genové terapie v této indikaci však stále čekáme [51,52].

Závěr

Exokrinní pankreatická nedostatečnost je vždy závažným stavem, který je etiologicky spojen především s chronickou pankreatitidou, pankreatickým karcinomem, stavy po resekčních výkonech na pankreatu a u osob s mukoviscidózou. Ztráta přítomnosti pankreatických enzymů v duodenu vede k nedostatečné absorpci tuků, proteinů a karbohydráz, které se projeví steatoreou, kreatoreou, břišním dyskomfortem, ztrátou tělesné hmotnosti a deficiencí řady pro organizmus základních nutrientů. Suplementační terapie léky s obsahem pankreatických enzymů má být proto zahájena ihned po průkazu exokrinní pankreatické nedostatečnosti [30]. Řada studií prokázala, že dostatečná dávka a správně zvolená galenická forma použité pankreatické suplementace zásadně pozitivně ovlivní tzv. koeficient tukové absorpce (CFA), aniž by vždy vymizela steatorea [31].

prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

www.lf.osu.cz

e-mail: petr.dite@osu.cz

Doručeno do redakce: 19. 10. 2012

Přijato po recenzi: 29. 11. 2012