Jak se mění možnosti léčby obézních diabetiků 2. typu

Súhrn

Klasickým důsledkem léčby antidiabetiky včetně inzuiínu byl vzestup hmotnosti, který prohlubuje inzulinovou rezistenci a vede k dalšímu zvyšování dávek léků. Tak vzniká nepříjemný cyklus. Jeho prvním prolomením bylo podání antidiabetik váhově neutrálních. Další možností bylo podání antiobezitik, kterých však dnes není mnoho k dispozici. Ve Spojených státech jsou však již 2 roky užívána nová antiobezitika. Nejvýznamnější změnou v léčbě obézních diabetiků 2. typu je podání antidiabetik, která snižují hmotnost. To jsou již několik let inkretinová analoga, u nichž je nepříjemné injekční podání. Aplikace se však zjednodušuje a přechází se na preparáty aplikované v delším časovém intervalu. Ještě větší změnou v léčbě je podání gliflozinů, z nichž první dva dapagliflozin a empagliflozin přicházejí nyní téměř současně do České republiky. Tato skupina léků má velmi komplexní metabolický efekt a především výrazně redukuje hmotnost, a to dokonce i u pacientů léčených inzulinem. V letošním roce se tak možnosti léčby obézních diabetiků 2. typu výrazně rozšířily.

Klíčová slova:
antiobezitika – diabetes mellitus 2. typu – glifloziny – inkretinová analoga

Úvod

Ukládání tuku zejména v abdominální lokalizaci a vzestup hmotnosti nastává běžně u osob s rodinnou anamnézou diabetu 2. typu již dávno před diagnózou prediabetu či diabetu. Kumulace tuku je tak typickou součástí patogeneze diabetu 2. typu. Redukce hmotnosti je tak součástí prevence diabetu a každé léčby obézního prediabetika i diabetika [1]. Bývalo bohužel realitou, že po podání antidiabetik včetně inzulinu pacienti dále tloustli, to prohlubovalo inzulinovou rezistenci a bylo třeba zvyšovat dávky antidiabetik a vznikal tak začarovaný kruh. K vzestupu hmotnosti docházelo klasicky po metforminu, derivátech sulfonylurey, po inzulinových senzitizérech a zejména po inzulinu. Nedávno jsme v časopisu Vnitřní lékařství podrobně referovali o různých teoriích, proč se po některých inzulinech a inzulinových analogách tloustne více a po jiných tloustne méně nebo se dokonce hubne [2]. V minulosti tak existovaly více méně jediné dvě možnosti, jak snížit hmotnost diabetiků: Oba postupy jsou velmi efektivní, ale relativně málo dostupné. Po výkonech bariatrické chirurgie může až v 90 % vymizet diabetes [1]. Mnoho pacientů však operováno být nechce a v této oblasti máme i u nás značné rezervy v indikaci pacientů k bariatrickým výkonům. Další možností je podání antiobezitik.

Antiobezitika

Antiobezitika mají za sebou úspěšnou éru, kdy byla široce podávána a dokonce hrazena u diabetiků pojišťovnou. Dexfenfluramin, rimonabant i sibutramin nejsou ale již podávány pro zjištěné nežádoucí účinky. Jediným dostupným antiobezitikem je dnes u nás orlistat. Existuje mnoho přesvědčivých důkazů, že podávání orlistatu je významnou prevencí diabetu a u diabetiků snižuje hmotnost, vede k snížení dávek antidiabetik i inzulinu [1]. Je překvapivé, že dnes, kdy poklesla cena tohoto léku na předpis na pouze asi 800 Kč na měsíc, je obézním diabetikům bohužel stále podáván poměrně málo. Dnes je dokonce v poloviční dávce 60 mg prodáván jako OTC i bez receptu. Efekt této poloviční dávky je asi 80% vůči plnému dávkování [1]. Na rozdíl od jiných antiobezitik má efekt nejen farmakologický, ale i edukační. Pacient, který nedrží dietu, má gastrointestinální obtíže, a tím dále omezuje příjem energeticky bohatého tuku. Z centrálně působících léků je tedy dnes k dispozici jen fentermin. Ten může být podáván jen po dobu maximálně 3 měsíců.

Daleko širší možnosti léčby obezity jsou dnes v USA. V květnu roku 2012 byl v USA schválen k použití FDA na základě klinických studií lorkaserin [4]. Lorkaserin je látka ze skupiny agonistů serotoninových receptorů (známý jako Lorqess či Belviq). Patří k nové generaci selektivních agonistů receptorů serotoninu a byl vyvinut pro ovlivnění pocitu sytosti. Používání není doprovázeno nežádoucími účinky (zkoumána je i příbuzná látka tesofensin). Lorkaserin působí na serotoninové receptory 2C (5-HT2C), které se nacházejí téměř výhradně v mozku. Aktivace těchto receptorů v hypotalamu prostřednictvím spuštění produkce propiomelanokortinu vytváří pocit sytosti, a tím přispívá k hmotnostní redukci. Téměř polovina pacientů hubne o více než 10 % po jednom roce sledování. Provedené několikaleté studie ukázaly, že na rozdíl od starších léků této skupiny (dexfenfluramin) není přítomno žádné riziko vzniku chlopňových vad a plicní hypertenze.

Prakticky ve stejné době v roce 2012 byla schválena fixní kombinace (Qnexa, Qsymia). Kombinovaný preparát má větší efekt než monoterapie např. v 28. týdnu -8,5 % až -9,2 % poklesu hmotnosti [5] FDA podmínila použití důslednou antikoncepční edukací s ohledem na teratogenní riziko přítomné, ale jen v některých studiích.

Z uvedeného je zřejmé, že v USA je léčbě obezity u diabetiků i nediabetiků věnována větší pozornost a nové léky jsou schvalovány dynamičtěji než v Evropě. Doufejme, že i u nás bude brzy spektrum používaných antiobezitik širší než dnes. Při konkrétním dotazu na prof. Grunbergera, prezidenta Americké společnosti klinických endokrinologů, jsme ale zjistili, že v USA dostává tato nová centrálně působící antiobezitika jen několik procent diabetiků.

Inkretinová analoga

Nové léky působící na inkretinovém principu mají velmi výhodné působení na hmotnost. Blokátory dipeptidázy 4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin) jsou hmotnostně neutrální. Již několik let používáme v diabetologii inkretinová analoga exenatid a liraglutid a krátce též lixisenatid. Tyto léky přinesly do diabetologie několik změn. Zejména to byla první od inzulinu odlišná antidiabetika podávaná injekčně a také to byla první antidiabetika, po kterých docházelo nejen k zlepšení kompenzace diabetu ale i k tolik u diabetiků 2. typu potřebnému hmotnostnímu úbytku. Léky si tak získaly výraznou oblibu a díky principu tzv. zvýšené úhrady u diabetiků s 2. a vyšším stupněm obezity se staly dostupné těm diabetikům, kteří z jejich podání nejvíce profitují. Proto pacienti i lékaři s napětím očekávali používání tzv. exenatidu 1krát týdně Bydureonu – prvního inkretinového analoga podávaného v delším intervalu. U pacientů užívajících exenatid 1krát týdně bylo pozorováno rychlé snížení hmotnosti o více než 1,5 kg za týden. Při aplikaci 1krát týdně je asi za 6–8 týdnů dosaženo maximálního účinku a eliminovány jsou obvykle i nežádoucí gastrontestinální příznaky, a to bez použití dvou různých dávek či dvou různých per.

Pokles HbA_1c je obvykle vyšší než po podávání klasických antidiabetik. Výhodnější je rovněž efekt na hmotnost, po Bydureonu dochází obvykle k většímu poklesu hmotnosti. Velmi zajímavé je srovnání s podáním glarginu ve studii DURATION-3. Efekt na glykovaný hemoglobin je srovnatelný, ale se zcela opačným vývojem hmotnosti – vzestup po glarginu a výraznému poklesu po exenatidu 1krát týdně [6].

Velmi zajímavé výsledky přinesla zmíněná 3letá studie. Zajímavé je vynesení výsledků ve formě kříže se srovnáním vlivu na HbA_1c a hmotnosti, tedy dva hlavní terapeutické cíle ovlivnitelné exenatidem. Až 70 % pacientů po glarginu tloustne a naopak téměř 85 % pacientů hubne po Bydureonu. Z hlediska dynamiky změn je zajímavé, že glykovaný hemoglobin klesá během prvního půl roku rychle a pak už je efekt ustálený. Hmotnost naopak dlouho a progresivně klesá až do 3. roku. I po klasických antiobezitikách docházelo obvykle po ročním úbytku k vzestupu hmotnosti. Je zajímavé, že po Bydureonu se hmotnost progresivně snižuje. To je v léčbě diabetu velmi výhodné.

Injekční léčba je obvykle pacienty odmítána a Bydureon je při delší aplikaci 1krát týdně u pacientů dobře akceptován. Do praxe se blíží i další inkretinová analoga podávaná v delším intervalu.

Glifloziny

Novým mechanizmem v léčbě diabetu je blokáda reabsorpce glukózy v renálních tubulech. 90 % glukózy se běžně vstřebává transportérem SGLT2 (sodium glukose transporter 2) a jen asi 10 % pomocí SGLT1. SGLT1 se vyskytuje i v dalších orgánech, a proto byly vyvíjeny SGLT2 inhibitory s větší selektivitou. Tzv. glifloziny blokují právě selektivně přenašeč glukózy SGLT2 v ledvině. Glukóza se běžně za fyziologického stavu kompletně vstřebávána a glifloziny vstřebávání blokují. Ztráta činí až k 70 g glukózy za den při ztrátě asi 300 kcal/den. Dochází tak nejen k nezvýšení ztráty glukózy u diabetiků, ale dokonce i vyvolání ztráty glukózy při normoglykemii u nediabetiků.

Výrazná selektivita vůči SGLT2 je důležitá, protože se chyběním vazby na SGLT1 snižují vedlejší účinky. Tím se zvyšuje glykosurie a dochází nejen k poklesu glykemie, ale i k energetickému deficitu. Ten je srovnatelný s léčbou orlistatem a je přítomný u všech vyvíjených SGLT2 inhibitorů. Glifloziny lze kombinovat se všemi skupinami antidiabetik. Velmi výhodná je např. kombinace s inzulinem, v níž dochází k poklesu potřeby inzulinu až o 30 % a současně i k poklesu hmotnosti. Tím je vyřešen zásadní problém inzulinové léčby u diabetu 2. typu, a to vzestup hmotnosti. Efekt na hmotnost je největší v monoterapii a nejmenší v kombinaci s inzulinem. Lékaři mají často obavy z uroinfekce při zvýšené glykosurii, výskyt infekcí močových cest a genitálu je jen minimálně zvýšen. Situace je podobná jako u renální glykosurie, při níž infekce také častěji nevídáme. Prakticky současně se u nás dostávají do distribuce dva glifloziny empagliflozin a dapagliflozin. Do několika měsíců přibude další lék – kanagliflozin.

Bylo provedeno mnoho diabetologických studií, podle nichž tyto glifloziny zároveň snižují i krevní tlak a triglyceridy. Působení na metabolický syndrom je tedy poměrně komplexní. Změny krevního tlaku jsou dlouhodobé a jsou prokazatelné u všech 3 látek ve všech kombinacích s antidiabetiky i v monoterapii.

Někteří diabetologové považují glifloziny za látky, které jen zvyšují ztrátu glukózy u diabetiků a vedou k energetickému deficitu. Tak tomu ale není. Jak již bylo uvedeno, k vyvolání a zvýšení glykosurie dochází i u nediabetiků. Nedávná práce [7] však ukázala, že metabolický efekt gliflozinů je velmi komplexní. To je snadno vysvětlitelné. Tak jako dialýza odstraňuje uremický syndrom, tak renální ztráta glukózy filtruje a odstraňuje z těla toxicky působící glukózu a odstraňuje následky „syndromu hyperglykemie“. Proto je efekt tohoto chytře vymyšleného léku tak komplexní. Dochází ke změnám metabolizmu celého těla – zvyšuje se utilizace tuku na úkor cukru, zlepšuje s inzulinová senzitivita (tím pravděpodobně i klesá tonus sympatiku), snižuje s poměr inzulin/glukagon, zlepšuje se sekrece inzulinu a zvyšuje se sekrece glukagon like peptidu 1 (GLP1). Nastupuje tak řada efektů, které mohou snižovat krevní tlak, ať je to zvýšení citlivosti na inzulin, pokles tonu sympatiku nebo vyšší sekrece GLP1.

Redukce hmotnosti nastává prakticky ve všech studiích s glifloziny i v kombinaci s inzulinem. Graf 1 ukazuje redukci hmotnosti při monoterapii empagliflozinem ve srovnání se sitagliptinem [8]. Po empaglifloztinu hubne až 80 % pacientů, po sitagliptinu jen třetina (graf 1) [8]. Ve studii s přidáním empagliflozinu [9] k selhávající léčbě metforminem je rovněž dosahována redukce hmotnosti (graf 2).

Závěr

Dnes se výrazně rozšiřují možnosti léčby obézních diabetiků 2. typu. Nejjednodušší je podání tabletových forem antidiabetik snižujících hmotnost, které dnes představují glifloziny. Výhodné je to, že glifloziny lze kombinovat s dalšími antidiabetiky, a i zde pomáhají v redukci hmotnosti. To je významné např. u pacientů léčených inzulinem, kteří obvykle jinak tloustnou. U části pacientů lze volit léčbu injekčními inkretinovými analogy. Zbývá jen malá skupina pacientů, u nichž je opravdu třeba tlumit chuť k jídlu, ale pro tyto případy nám vhodný lék zatím chybí. Snad budou brzy schválena anorektika dostupná již několik let běžně v USA a ovlivní léčbu malé skupiny obézních diabetiků, u nichž je třeba hlavně tlumit chuť k jídlu. Většinu obézních diabetiků dnes již účinně léčit můžeme.

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

svacinas@lf1.cuni.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 10. 9. 2014

Přijato po recenzi 15. 10. 2014