Kombinační léčba hypertenze

Súhrn

Kontrola hypertenze je v klinické praxi stále velkým problémem. Jednou z příčin neuspokojivé situace je nedostatečné využívání kombinační léčby. Je odhadováno, že použití nejméně 2 antihypertenzních látek je potřebné u 70–80 % všech hypertoniků. Článek pojednává o výhodách častějšího použití kombinační léčby včetně využití fixní kombinací. Kombinační léčbu je možné použít již při zahajování farmakologické terapie hypertenze, zejména u středně těžké až těžké formy. Jsou diskutovány vhodné a méně vhodné/nevhodné kombinace antihypertenziv včetně jejich potenciálních indikací. Častější použití kombinační léčby vede ke zlepšení kontroly hypertenze a současně i ke zlepšení prognózy.

Klíčová slova:
hypertenze – indikace – kombinační léčba

Úvod

Farmakologická léčba hypertenze sice vede ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, avšak většina hypertoniků není dobře léčena, neboť nedosahuje cílových hodnot TK (TK ≤ 140/90 mm Hg) [1,2]. Mezi hlavní příčiny nedostatečné kontroly hypertenze patří špatná kompliance nemocných k farmakologické léčbě. Díky koexistenci řady dalších rizikových faktorů u většiny osob s hypertenzí je podávání většího počtu léků nezbytností, a proto by mělo být léčebné schéma co nejjednodušší. K nízké komplianci nemocných přispívá navíc mnohdy i asymptomatický průběh hypertenze, a tedy u velké části z nich nedostatečná motivace k léčbě. Na špatné kontrole hypertenze se však nepochybně mohou podílet i chyby v léčebné strategii, zejména nedostatečné využívání kombinační léčby.

Monoterapie versus kombinační léčba

Léčbu hypertenze lze zahájit monoterapií nebo kombinací 2 léků v nízké dávce. Monoterapie hypertenze bývá úspěšná maximálně u 30 % nemocných, data z velkých klinických studií však napovídají, že by toto číslo mohlo být i nižší. Do velkých mortalitních projektů obvykle totiž nebývají zahrnováni pacienti s nejtěžšími formami vysokého krevního tlaku.

Kombinační léčbu 2 antihypertenzivy v nižší dávce anebo fixní kombinací upřednostňujeme při zahajování farmakologické léčby, pokud jsou iniciální hodnoty TK ≥ 160 nebo ≥ 100 mm Hg nebo pokud jsou cílové hodnoty TK okolo 130/80 mm Hg u osob s vysokým/velmi vysokým KV rizikem [1]. Rozhodovací algoritmus je uveden na schéma 1.

Výhody kombinační léčby

Na základě výsledků rozsáhlé metaanalýzy provedené Waldem a spolupracovníky [3] je patrné, že je pro adekvátní kontrolu systolického TK v klinické praxi výhodnější používat kombinaci 2 léků v nízké dávce než zvyšovat dávku jediného antihypertenziva v monoterapii.

Výhody kombinační léčby:

• výraznější a rychlejší antihypertenzní účinek
• zlepšení kontroly hypertenze
• snížení KV rizika, zlepšení prognózy
• zlepšení kompliance, zejména v případě fixní kombinace

Výsledky této práce prokázaly, že dvojkombinace může mít až 5krát významnější účinek na systolický TK (graf 1).

Kombinace 2 antihypertenziv má výhodu i v tom, že ji lze použít v nízké dávce s nižším rizikem vedlejších účinků. Postup titrující monoterapii s přechodem na jiný typ léčby v případě neúspěchu je delší a neposkytuje tak rychle dostatečný antihypertenzní účinek a prevenci před vznikem orgánového poškození jako zahájení léčby s dvojkombinací. V prvých 6 měsících studie VALUE byl větší pokles TK (-3,8/-2,2 mm Hg) způsobený amlodipinem oproti valsartanu provázen rozdílem ve výskytu kardiovaskulárních komplikací v neprospěch pomaleji snižovaného krevního tlaku [4]. Kombinační léčba tak vede ke zlepšení kontroly hypertenze a potenciálně i ke snížení KV rizika.

Do nedávné doby jsme neměli přesvědčivou evidenci o tom, že kombinační léčba podávaná od začátku farmakologické léčby vede oproti monoterapii ke zlepšení prognózy. Nedávná rozsáhlá populační italská studie provedená u téměř 210 000 nově léčených hypertoniků ve věku 40–79 let prokázala výrazně nižší kardiovaskulární riziko (nižší riziko koronárních a cévních mozkových příhod) oproti hypertonikům s iniciální monoterapií [5] (graf 2).

K podobným závěrům dospěla i nedávná rozsáhlá retrospektivní analýza u 1 762 hypertoniků, která srovnala kardiovaskulární riziko u osob užívajících iniciální dvojkombinaci (fixní nebo volné kombinace) oproti iniciální monoterapii s pozdějším rozšířením na kombinační léčbu (add-on) [6].

Kombinační léčba hypertenze může vest i ke zlepšení kompliance. U nemocného s hypertenzí může být rozhodující, jak rychle dojde k normalizaci TK. Adherence nemocného k léčbě závisí mj. na důvěře ve schopnost dosáhnout brzy cílových hodnot.

Fixní kombinace

K úspěšnosti léčby přispívá užití fixních kombinací 2 léků v jediné tabletě, neboť menší počet tablet a jednoduché léčebné schéma vede k dobré spolupráci nemocného. Hlavní výhody fixních kombinací v léčbě hypertenze:

• zjednodušení léčebné strategie – zlepšení kompliance, adherence, perzistence
• možnost použití nízkých dávek jednotlivých komponent
• zlepšení kontroly hypertenze
• použití již od začátku farmakologické léčby
• časná kontrola TK a příznivé ovlivnění KV morbidity a mortality?
• snížení ekonomických nákladů?

Výhodné jsou kombinace 2 látek v různých dávkách umožňujících zvýšení nebo snížení množství jedné či obou substancí. Fixní kombinace představují v současné době moderní trend směřující ke zlepšení kompliance, adherence a perzistence k doporučené farmakologické léčbě. Podle současných metaanalýz zlepšuje použití fixních kombinací u hypertenze oproti volným kombinacím adherenci k léčbě o 21 % a perzistenci o plných 54 % [7]. Zlepšení kompliance může vést i k vyššímu počtu pacientů dosahujících cílové hodnoty krevního tlaku. Příznivé ovlivnění kompliance pomocí fixní kombinace 2 antihypertenziv přináší navíc ve srovnání s volnými kombinacemi i ekonomické úspory pro zdravotní systém [8]. Je zjevné, že fixní kombinaci 2 antihypertenziv bychom měli používat daleko častěji než dosud, již při zahajování farmakologické léčby. Dosáhneme tak lépe a dříve adekvátní kontroly hypertenze, což může vést i ke snížení rizika časných kardiovaskulárních komplikací [4].

Jaké dvojkombinace/fixní kombinace základních antihypertenziv volit?

Vhodné dvojkombinace/fixní kombinace základních antihypertenziv podle současných doporučení České společnosti pro hypertenzi [1] jsou sumarizovány na schématu 2.

Nejpreferovanější kombinací na základě evidence je současné podávání blokátorů systému renin-angiotenzin (ACE-inhibitory nebo AT₁-blokátory) s blokátory kalciových kanálů (BKK). Tento postoj se zakládá na studii ASCOT [9] a ACCOMPLISH [10]. Kombinace ACE-inhibitoru/sartanu s diuretikem je rovněž vysoce účinná a lze ji použít např. u hypertenze ve stáří nebo u diabetiků. BKK a diuretika jsou lékové skupiny s příbuznými vlastnostmi, takže jejich aditivní antihypertenzní účinek nebyl předpokládán, ale tato kombinace byla úspěšně použita v několika velkých studiích, naposledy ve studii COPE [11].

Vhodné indikace dvojkombinací uvádí tab. 3 (dle ČSH [1]).

Díky současné evidenci ze studií ASCOT [9] a ACCOMPLISH [10] se za dvojkombinaci/fixní kombinaci s nejširším použitím považuje kombinace blokátoru RAS a blokátoru kalciových kanálů.

Obecně je základním předpokladem vhodné dvojkombinace/fixní kombinace podobná délka antihypertenzního efektu a zejména rozdílný mechanizmus účinku s aditivním/komplementárním vlivem na TK. Dvojkombinace/fixní kombinace v nízkých i vyšších dávkách může také snížit incidenci vedlejších účinků vyvolaných antihypertenzní monoterapií. Např. kombinace blokády RAS s blokátorem kalciových kanálů může výrazně snížit výskyt periferních edémů indukovaných léčbou samotným blokátorem kalciových kanálů.

Při vzniku vedlejších účinků je většinou nutno fixní dvojkombinaci vysadit. Tato malá nevýhoda je však převážena ostatními benefity uvedenými výše.

Méně vhodné a nevhodné dvojkombinace základních antihypertenziv

Méně vhodnou a podle některých názorů zcela nevhodnou dvojkombinací je ACE-inhibitor + AT₁-blokátor [1,2] díky menšímu aditivnímu antihypertenznímu účinku a současně i vyššímu riziku nežádoucích účinků jako je hyperkalemie a deteriorace renálních funkcí [12,13].

Méně vhodnou dvojkombinací je i betablokátor s diuretikem vzhledem k vyššímu riziku vedlejších účinků včetně metabolických a zhoršené adherenci. Kombinace ACE-inhibitor + betablokátor je sice výhodná u celé řady situací jako je hypertenze + ICHS a hypertenze + SS, avšak u nekomplikované hypertenze je aditivní antihypertenzní účinek menší.

Nevhodná/kontraindikovaná je u hypertenze kombinace betablokátoru a nondihydropiridinového BKK, zejména verapamilu.

Trojkombinace a vícekombinace u arteriální hypertenze

U těžké hypertenze je nutno podávat nejméně trojkombinaci, mnohdy i kombinaci 4–7 antihypertenziv. Tuto léčbu vyžaduje minimálně 20 % hypertoniků. Měla by být vyšetřena adherence k léčbě a posouzena možnost sekundární hypertenze. V trojkombinacích a vícekombinacích má být vždy zastoupeno diuretikum. Za trojkombinaci s nejširším použitím je považováno podávání ACEI/AT₁-blokátoru, BKK a diuretika. V klinických studiích se začínají v poslední době zkoušet i fixní trojkombinace [14]. Protože neexistují velké studie zaměřené na trojkombinace a vícekombinace, řídíme se při volbě léků klinickou situací, tj. komorbiditami, účinností a snášenlivostí léčby.

Jako 4. lék do kombinace můžeme volit dle individuální charakteristiky nemocného betablokátor, alfablokátor či případně spironolakton. Alfablokátory podáváme zprvu v nízkých dávkách na noc (např. 1–2 mg doxazosinu), aby se minimalizovalo riziko posturální hypotenze a synkopy. Dávky alfablokátorů postupně titrujeme dle odpovědi až k nejvyšším doporučeným (např. doxazosin 8–16 mg/den). Spironolakton je vhodné podávat v nízkých dávkách (25 mg/den) [14] za častějšího monitorování mineralogramu a renálních parametrů. U více kombinací antihypertenziv u těžké hypertenze se osvědčují i centrálně působící látky (např. rilmenidin, moxonidin, urapidil).

Závěr

Použití kombinační léčby je moderním trendem v terapii arteriální hypertenze, který vede ke zlepšení kontroly hypertenze. Kombinační léčbu bychom v klinické praxi měli používat častěji, zejména v případě středně těžké a těžké hypertenze a u osob s vyšším KV rizikem.

Častější a časnější používání kombinační léčby vede i ke snížení KV rizika a ke zlepšení prognózy. Za doporučené dvojkombinace pokládáme kombinaci RAS blokátoru + BKK a kombinace blokátoru RAS s diuretikem. Určitá pozitivní data máme i pro kombinaci BKK s diuretikem. Fixní kombinace dvou antihypertenziv je vhodnou alternativou v léčbě hypertenze neboť vede ke zlepšení kompliance k farmakologické léčbě u osob s hypertenzí.

Za osvědčenou trojkombinaci je pokládáno podávání blokátoru RAS + BKK + diuretika. U nejtěžších forem hypertenze s rezistencí na léčbu musíme často používat 4–7 kombinace různých antihypertenzních látek.

prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.

Jiri.Widimsky@lf1.cuni.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz

Doručeno do redakce: 12. 1. 2014