Kyselina močová jako rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění

Súhrn

Dle současných poznatků hraje kyselina močová významnou roli v patogenezi civilizačních onemocnění – obezity, metabolického syndromu a kardiovaskulárních onemocnění a stala se nezávislým rizikovým faktorem morbidity i mortality. Otázkou zůstává, zda je vztah mezi kyselinou močovou a kardiovaskulárními onemocněními přímý (skrze ovlivnění endoteliální dysfunkce, oxidačního stresu a zánětu) anebo nepřímý – zprostředkovaný ovlivněním rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (kterými jsou metabolický syndrom, obezita, inzulinová rezistence, hypertenze). V článku jsou pak blíže rozvedeny vztahy mezi jednotlivými rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění a kyselinou močovou. Na základě současných poznatků nelze zatím snížení urikemie doporučovat jako krok ke snížení kardiovaskulárního rizika.

Klíčová slova:
fruktóza – inzulinová rezistence – kyselina močová – metabolický syndrom – viscerální obezita

Úvod

V poledních letech se urikemii dostává pozornosti jako nečekaně důležitému rizikovému (a možná i etiologickému) faktoru těch nejčastějších civilizačních onemocnění [1]. Souvislost mezi kyselinou močovou a výskytem kardiovaskulárních onemocnění je přitom známa již několik dekád [2]. Hyperurikemie představuje významný nezávislý rizikový faktor zvýšené celkové a kardiovaskulární morbidity a mortality [3]. V literatuře se popisuje jak přímý vliv kyseliny močové na vznik zánětu, oxidačního stresu a endoteliální dysfunkce (které vedou k rozvoji kardiovaskulárních onemocnění), tak také vztahy nepřímé – zvýšená kyselina močová ovlivňuje vznik složek metabolického syndromu, a sice inzulinové rezistence, diabetu, viscerální adipozity, hypertenze a také onemocnění ledvin, což jsou faktory, které přispívají k rozvoji kardiovaskulárních onemocnění [2,4]. Vzájemnými vztahy mezi uvedenými rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění a kyselinou močovou se zabývá tento článek.

Zdroje kyseliny močové

Kyselina močová je konečným produktem metabolizmu purinů a v organizmu vzniká při degradaci endogenních purinových bází a také z purinů přijatých v potravě. Přestože se množství purinů v moderní západní stravě snížilo v důsledku omezení konzumace masa, nové nebezpečí představuje vysoká spotřeba fruktózy, zejména ve slazených nápojích a dalších potravinách uměle doslazovaných sirupem s vysokým obsahem fruktózy [1,5]. Fruktóza stimuluje syntézu kyseliny močové z aminokyselin a je jediným sacharidem, při jehož metabolizmu kyselina močová vzniká [6] a který výrazně zvyšuje její hladinu v séru [7]. Navíc fruktóza neovlivňuje pocit nasycenosti, protože neindukuje sekreci anorexigenních peptidů (inzulin a leptin) a zvyšuje chuť k jídlu ovlivněním centrálního nervového systému [6]. Tyto poznatky jsou podloženy jak experimentálními, tak klinickými studiemi poukazujícími na vzestup sérové hladiny kyseliny močové a rozvoj metabolického syndromu při podávání fruktózy [8]. V tomto kontextu je zajímavé, že již před více než 100 lety Osler doporučoval dietu s nízkým obsahem fruktózy k prevenci rozvoje dny [7].

Další známou příčinou zvýšení kyseliny močové je zvýšený příjem alkoholu, a to zejména piva a destilátů. Tyto vedou ke snížení exkrece kyseliny močové a zvýšení její produkce (zvýšením degradace adenozintrifosfátu) [9].

Eliminace endogenně syntetizované kyseliny močové je uskutečňována ze 70 % ledvinami a jejich onemocnění pak sekundárně vede k hypeurikemii [6,9]. U pacientů s inzulinovou rezistencí, diabetem a obezitou je pozorováno redukované vylučování kyseliny močové ledvinami [9].

Kyselina močová a metabolický syndrom

Metabolický syndrom je nenáhodný společný výskyt navzájem propojených příznaků, které zvyšují riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Přestože se kritéria expertních skupin pro diagnostiku metabolického syndromu částečně liší, jeho hlavními komponentami jsou porucha homeostázy glukózy, obezita, aterogenní dyslipidemie a hypertenze. Nelze také opominout názory, že by se hyperurikemie měla stát další složkou metabolického syndromu, a tedy součástí jeho definice [1]. Zatím však není jasné, zda hyperurikemie přispívá k rozvoji metabolického syndromu anebo je jen „vedlejším produktem“ jiných procesů, které vedou ke vzniku tohoto syndromu. Carbone et al analyzovali 4 longitudinální a 12 průřezových studií a zjistili asociaci mezi hladinami kyseliny močové a rizikem rozvoje metabolického syndromu [10]. Přestože tato analýza může být ovlivněna bias, je podpořena metaanalýzou prospektivních studií ukazujících na signifikantní pozitivní lineární vztah mezi sérovými hladinami kyseliny močové a rizikem metabolického syndromu [11]. Tato klinická data podporuje i zajímavý experiment ukazující na rozvoj metabolického syndromu při hyperurikemii provedený DeBoshem et al [12]. U myší s knockoutovaným genem pro urátový enterocytární transportér Glut9 (a tím navozenou hyperurikemií) došlo k časnému rozvoji složek metabolického syndromu (zvýšení množství tělesného tuku, vzestup sérových triacylglycerolů, rozvoj hypertenze) [12]. Také naše práce potvrzuje korelaci mezi sérovou koncentrací kyseliny močové a parametry metabolického syndromu, přičemž lipidové parametry korelovaly s urikemií lépe než parametry inzulinové rezistence [13].

Kyselina močová a obezita

Obezita, především viscerální, je významným rizikovým faktorem aterosklerózy a je v posledních desetiletích přijímána jako samostatný rizikový faktor aterosklerózy [14]. Je také podkladem pro rozvoj metabolického syndromu a je provázena hyperurikemií, i když kauzalita tohoto vztahu není zcela jasná. Kyselina močová přímo inhibuje β-oxidaci mastných kyselin a stimuluje lipogenezi v játrech [15]. Snižuje také renální exkreci leptinu a zvyšuje jeho tvorbu indukcí exprese jeho genu [16]. Leptin pak snižuje renální exkreci kyseliny močové [16]. Hyperurikemie narušuje oxidační homeostázu v adipocytech a vede k oxidačnímu stresu adipocytů [17]. Přes tyto ne zcela jasné patofyziologické mechanizmy prokázalo několik klinických prací pozitivní korelaci mezi hladinou kyseliny močové a obvodem pasu, jakožto ukazatelem centrální obezity [18,19]. Také Takahashi et al prokázali přímou korelaci mezi množstvím viscerálního tuku a urikemií; a nepřímou korelaci s renální clearance kyseliny močové [20]. Hladina kyseliny močové dokonce předpovídala následné přírůstky na váze [21].

Jak již bylo zmíněno výše, hyperurikemie může být způsobena vysokým příjmem fruktózy. V tomto kontextu je zajímavá práce, ve které po dobu 10 týdnů 25 % energie z nápojů bylo hrazeno glukózou nebo fruktózou. Po fruktóze došlo k nárůstu viscerální tukové tkáně více než o 60 % ve srovnání s nárůstem po glukóze [8].

Kyselina močová a inzulinová rezistence

Vztahy mezi kyselinou močovou a inzulinovou rezistencí jsou zřejmě obousměrné. Hyperurikemie vede k endoteliální dysfunkci a inhibici produkce oxidu dusného, což přispívá k rozvoji inzulinové rezistence a obezity [7]. Tento vztah podporují i experimentální práce, dle kterých fruktózou indukovaná hypeurikemie u potkanů vede k rozvoji inzulinové rezistence a dalších komponent metabolického syndromu [7,22]. Na druhou stranu hyperinzulinemie per se může indukovat rozvoj hyperurikemie. Inzulin po interakci se svými receptory zvyšuje reabsorpci sodíku v renálních tubulech, což má za následek snížení exkrece kyseliny močové ledvinami [6].

Četné klinické studie pak prokázaly vzájemné korelace mezi hladinou kyseliny močové a inzulinovou rezistencí. Prospektivní data z Framingham Heart Study ukazují, že pacienti se zvýšenou hladinou kyseliny močové mají vyšší riziko rozvoje diabetu 2. typu nezávisle na jiných rizi­kových faktorech [23]. Dokonce i u zdravých dobrovolníků korelovala hladina kyseliny močové a míra inzulinové rezistence [24].

Kyselina močová a hypertenze

Hyperurikemie může být na jedné straně rizikovým faktorem pro vývoj hypertenze a na straně druhé pato­logickým stavem podmíněným její přítomností [3]. Hyperurikemie zvyšuje krevní tlak jak akutně (renin-dependentním mechanizmem), tak chronicky (zvýšenou citlivostí k soli) [1]. Práce Johnsona et al prokázala, že hypertenze je spojena s rizikem vývoje hyperurikemie [25]. V této práci byla hyperurikemie přítomna u 25 % neléčených hypertoniků, 50 % hypertoniků léčených diuretiky a u více než 75 % jedinců s maligní hypertenzí [25]. V jiné prospektivní studii zaměřené na vztah kyseliny močové a rozvoj hypertenze byla hyperurikemie identifikována jako nezávislý rizikový faktor pro vývoj hypertenze [26]. Hladina kyseliny močové predikovala nejen hmotnostní přírůstky (jak bylo uvedeno výše), ale také zvýšení krevního tlaku v průběhu 5letého sledování [21]. V roce 2013 byla publikována metaanalýza 10 studií ukazující, že terapie hyperurikemie alopurinolem je spojena se signifikantní, i když mírnou redukcí krevního tlaku [27]. Data však nejsou zatím dostatečná na to, abychom mohli terapii alopurinolem v běžné klinické praxi u hypertoniků doporučit. Dle současných doporučení Evropské kardiologické společnosti platí, že vyšetření kyseliny močové je rutinním laboratorním testem při stanovení diagnózy hypertenze [9].

Kyselina močová a endoteliální dysfunkce, oxidační stres a zánět

Zatímco extracelulární působení kyseliny močové má antioxidační efekt, novější studie ukázaly, že vzestup kyseliny močové do buněk a její intracelulární působení je spojeno se zvýšením oxidativního stresu a narušením funkce mitochondrií, které se podílejí na rozvoji endoteliální dysfunkce [28]. Podrobně se tímto tématem zabývá přehledový článek Linharta et al publikovaný v časopise Vnitřní lékařství v minulém roce [9] a shrnuje je schéma 1.

Negativní efekt kyseliny močové na endotel je dle experimentálních studií dán zvýšenou expresí prozánětlivých cytokinů, aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron a zvýšením prozánětlivého C-reaktivního proteinu [28]. Také v klinické studii u pacientů s akutním koronárním syndromem byla prokázána korelace mezi C-reaktivním proteinem a hladinami kyseliny močové [29]. Jiná menší studie u pacientů s metabolickým syndromem demonstrovala asociaci C-reaktivního proteinu a hladiny kyseliny močové se složkami metabolického syndromu [30]. Také v naší studii na rozsáhlejší kohortě pacientů jsme potvrdili korelaci mezi hladinou C-reaktivního proteinu a urikemií [13].

Kyselina močová a kardiovaskulární riziko

Jak již bylo zmíněno v úvodu, souvislost mezi kyselinou močovou a výskytem kardiovaskulárních onemocnění je přitom známa již několik dekád [2] a četné epidemiologické studie ukázaly na vztahy mezi sérovou kyselinou močovou a různými kardiovaskulárními rizikovými faktory, jako je hypertenze, metabolický syndrom a onemocnění ledvin [4]. Prudký nárůst hypertenze, obezity, diabetu a onemocnění ledvin ve Spojených státech amerických v posledních 100 letech je také asociován s nárůstem hladiny kyseliny močové [31]. Každé zvýšení urikemie o 60 μmol/l zvyšuje celkovou i kardiovaskulární mortalitu o 16 % [32]. Otázkou zůstává, zda je vztah mezi kyselinou močovou a kardiovaskulárními onemocněními přímý (skrze ovlivnění endoteliální dysfunkce, oxidačního stresu a zánětu) anebo nepřímý – zprostředkovaný ovlivněním rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (jak již popsáno výše – metabolický syndrom, obezita, inzulinorezistence, hypertenze), schéma 2. Současné vědomosti nám také neumožňují odlišit, zda je hyperurikemie průvodním jevem naznačujícím zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění anebo samotnou příčinou rozvoje těchto nemocí [6] a zda léčba asymptomatické hyperurikemie kardiovaskulární riziko snižuje [4]. Na základě současných poznatků nelze zatím snížení urikemie doporučovat jako krok k ovlivnění rozvoje metabolického syndromu a snížení kardiovaskulárního rizika. Nelze však vyloučit, že tomu tak do budoucna bude.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNOl, 00098892) – IP 87–54.

MUDr. Ľubica Cibičková, Ph.D.

cibickova@seznam.cz

III. interní klinika – nefrologie, revmatologie, endokrinologie LF UP a FN,

Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 14. 10. 2016

Přijato po recenzi 9. 11. 2016