Trombofília

Súhrn

Trombofília je rizikovým faktorom trombózy. Hematológovia sa preto v poslednom období dostali pod tlak zvyšujúceho sa počtu testovaných pacientov na trombofíliu. Tento článok sumarizuje praktické dôsledky zamerané na: koho testovať, prečo testovať, aký použiť test, čo netestovať a na vyplývajúce dôsledky pre jednotlivca, v prípade pozitívneho testu na trombofilný stav.

Kľúčové slova:
trombofílila – trombóza

Úvod

V roku 1965 bol opísaný opakovaný výskyt venóznej tromboembólie (VTE) v príbuzenstve nórskej rodiny. To bol začiatok systematického pátrania a výskumu s cieľom odhaliť prítomnosť genetických defektov spojených s familiárnou trombózou. Odhalenie heterozygotov pre mutáciu v géne pre antitrombín (AT), medzi členmi spomenutej rodiny, umožnilo po prvýkrát dokázať spojenie génových defektov so zvýšeným rizikom trombózy [1]. Nasledovalo obdobie, ktoré charakterizovalo objavenie génových defektov pre tri endogénne antikoagulačné proteíny: AT, proteín C (PC) a proteín S (PS) [2–9]. No, v 85 % rodín, v ktorých sa vyskytla predispozícia k trombóze sa prítomnosť žiadnej mutácie nenašla. Stav sa zmenil zavedením vyšetrovania rezistencie na aktivovaný PC a objavením mutácie FV Leiden (G→A 1691; FVL), čím bol daný molekulový základ pre existenciu fenotypu rezistencie na aktivovaný PC [6,7]. Postupne dochádza i k ďalším odhaleniam genetických abnormalít. Termín vrodená trombofília uznáva prítomnosť určitého dedičného faktoru, ktorý sám o sebe je len predispozíciou k trombóze a k manifestácii trombózy vyžaduje interakciu s inými vrodenými alebo získanými rizikovými faktormi. Pojem vrodenej trombofílie je pojem funkčný. Pôvodne vychádzal z včasnej prítomnosti odchýlky, obyčajne spojenej s dedičnou fenotypovou abnormalitou jedného z inhibičných proteínov koagulácie. Trombofilný stav môže byť vyvolaný rôznymi príčinami. V tab. 1 uvádzame ich prehľad [10–14]. Na Slovensku v posledných rokoch prebieha intenzívny výskum predovšetkým 2 trombofilných stavov, a to syndrómu lepivých doštičiek a geneticky podmienenej zvýšenej aktivite faktora XI. Dôkazom toho je rad publikovaných prác v karentovaných, resp. impaktovaných časopisoch [15–19]. Treba však zdôrazniť, že trombóza je multifaktoriálnym ochorením. Medzi významné rizikové faktory patrí napr. vek, dlhodobá imobilizácia, nádorové ochorenie, užívanie hormonálnej substitučnej liečby, antikoncepcia a iné.

Praktické aspekty

Trombofilné stavy sa vyznačujú rôznym stupňom rizika VTE. Trombofilný stav detekovaný u pacienta s VTE je považovaný za jeden z rizikových faktorov vzniku VTE. Relatívne riziko rozvoja prvej epizódy VTE je uvedené v tab. 2. Prítomnosť pomerne častých trombofilných stavov (napr. heterozygotná forma mutácia G20210A protrombínového génu – PTM a FVL) je spojená len s malým rizikom recidívy. Jedným z cieľov vyšetrenia prítomnosti trombofilného stavu je snaha odhaliť stavy spojené s vysokým stupňom recidívy. Medzi tzv. ,,závažné“ trombofilné stavy zaraďujeme: homozygotnú formu FVL, homozygotnú formu PTM, súčasné nosičstvo heterozygotných foriem FVL a PTM, deficit PC, deficit PS, deficit AT a antifosfolipodový syndróm (APS) [20–27].

Koho vyšetrovať a dĺžka antikoagulačnej liečby

Neexistuje jednoznačné odporúčanie, kto by mal byť vyšetrený na trombofilný stav. Je jednoduchšie určiť podmienky, kto by nemal byť vyšetrený. Väčšina odborníkov sa zhodne v tom, že vyšetrovať neselektovanú skupinu pacientov s trombózou nemá klinický význam. Tab. 3 sumarizuje skupiny pacientov, u ktorých by podľa súčasných odporúčaní malo byť zvážené vyšetrenie prítomnosti trombofilneho stavu [20,21].

Venózna trombóza

U pacientov s VTE rozhodujú o dĺžke antikoagulačnej liečby (3-mesačnej alebo prolongovanej) 3 faktory [20]:

• riziko rekurencie VTE
• riziko veľkého krvácania
• preferencie pacienta

Pacient s anamnézou VTE, ktorý bol spojený so závažnou vyvolávajúcou príčinou (veľká operácia, imobilita alebo trauma) má nízke riziko rekurencie VTE. Preto 3-mesačná antikoagulačná liečba je adekvátna a odporúčaná [28]. Vyšetrenie trombofilneho stavu, u takéhoto pacienta sa neodporúča. Riziko rekurencie je aj v prípade dokázanej trombofílie nízke [20,28].

Pacienti s idiopatickou VTE majú vysoké riziko rekurencie. Preto sa u týchto pacientov, v prípade dobrej tolerancie a akceptovania zo strany pacienta, odporúča dlhodobá antikoagulačná liečba [20]. Prítomnosť alebo neprítomnosť trombofilneho stavu nezmení toto odporúčanie. Vyšetrenie na prítomnosť trombofilneho stavu sa preto neodporúča [20]. V prípade, že má pacient nevyprovokovanú venóznu trombózu a zároveň má zvýšené riziko možných krvácavých komplikácií alebo dlhodobá antikoagulačná liečba je pre pacienta neakceptovateľná, je vyšetrenie trombofilneho stavu vhodné [20].

Pacienti, u ktorých je dokázaná nízkoriziková a/alebo prechodná príčina VTE (antikoncepcia obsahujúca estrogén, substitučná liečba estrogénom, malý chirurgický zákrok, krátkodobá imobilita), majú stredne vysoké riziko rekurencie trombózy [29,30]. Preto sa u týchto pacientov odporúča vyšetrenie na prítomnosť trombofilneho stavu [20].

Artériová trombóza

Trombofilné stavy hrajú v prípade artériovej trombózy len malú úlohu. Prevládajúcou príčinou je ateroskleróza. Heterozygotné formy FVL a PTM prispievajú k riziku artériovej trombózy len minimálne [31]. Z doterajších realizovaných štúdií nie je jasné, či homozygotné formy mutácií FVL a PMT, resp. spoločné nosičstvo heterozygotných foriem FVL + PMT, zvyšujú riziko artériovej trombózy [20].

Veľké rodinné štúdie neukázali súvis medzi artériovou trombózou a deficitom AT. Zároveň, ale demonštrovali jasnú asociáciu medzi artériovou trombózou a deficitom PC alebo PS [32]. Antifosfolipidové protilátky sú rovnako významným rizikovým faktorom rozvoja artériovej trombózy.

Preto vyšetrenie trombofilného stavu u mladého pacienta s artériovou trombózou sa má zamerať na vyhľadanie ,,závažnejších“ trombofilných stavov. Avšak nie je jasné, či pacienti s non-aterosklerotickou artériovou trombózou a ,,závažnejšou“ formou trombofílie majú byť liečení dlhodobo. Dá sa predpokladať, že antiagregačná terapia by mohla byť účinnou terapiou artériovej trombózy, keďže doštičky hrajú významnú úlohu v patogenéze artériovej trombózy. Je tiež rozumné predpokladať, že kombinácia antiagregačnej a antikoagulačnej liečby by mohla byť najúčinnejšou terapeutickou kombináciou. Samozrejme je potrebné zvážiť aj riziko krvácania [20].

Kedy vyšetrovať a čo ovplyvňuje výsledok?

Zdá sa byť správne, aby všetci pacienti s VTE boli liečení po dobu minimálne 3 mesiacov. Tesne pred uplynutím tohto obdobia sa môžeme rozhodnúť, či má význam vyšetriť pacienta na trombofíliu. Hlavná otázka, ktorú si lekár musí klásť, je to, či ovplyvní výsledok dĺžku antikoagulačnej liečby. Medzi prvé vyšetrenia na trombofíliu patrí FVL, PTM, antikardiolipín a anti-β₂-glykoproteín I. Neskôr môžeme vyšetriť aj ostatné trombofilné stavy (lupus anticoagulans, aktivitu PC, PS a AT). Tab. 4 sumarizuje vplyvy rôznych stavov na aktivitu PS, PC a AT [20]. V tab. 5 je sumár vplyvu akútnej trombózy a rôznych antik­oagulancií na výsledok testovaného trombofilného stavu [20,33,34].

Záver

Vrodené alebo získané trombofilné stavy zvyšujú riziko VTE, ako aj riziko opakovaných strát plodu, ťažkej preeklampsie a zvyšujú riziko intrauterínneho úmrtia plodu. Napriek narastajúcim vedomostiam o etiológii trombózy, vyšetrenie trombofílie vo všeobecnosti nezmenilo liečebné postupy. Testovanie by sa preto nemalo vykonávať rutinne, ale vždy až po dohovore s hematológom.

MUDr. Ladislava Čingerová

ladislava.cingerova@gmail.com

Hematologické oddelenie FNsP,

Žilina,

Slovenská republika

www.fnspza.sk

Doručeno do redakce 12. 2. 2016

Přijato po recenzi 6. 9. 2016