Blízká budoucnost léčby dyslipidemie u diabetiků 2. typu

Súhrn

Dyslipidemie u diabetiků 2. typu představuje komplexní změnu lipoproteinového metabolizmu s výrazně proaterogenním potenciálem. Vzniká na základě genetické predispozice v souvislosti s inzulinovou rezistencí a postihuje lipoproteinový metabolizmus na úrovni hepatocytu, střevní mukózy a intravaskulární přeměny, a to zejména postprandiální. Léčba diabetické (aterogenní) dyslipidemie je účinnou možností ovlivnění rizika rozvoje makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací diabetu. Nefarmakologická opatření indikovaná u diabetiků účinně ovlivňují i dyslipidemii. Bez farmakoterapie však nemůžeme dostatečně ovlivnit lipidový metabolizmus ani snížit riziko cévních komplikací spojených s dyslipidemií. Základem farmakologické léčby zůstávají statiny, které kombinujeme v případě nedostatečného efektu na LDL-cholesterol s ezetimibem (nebo vhodnou pryskyřicí) anebo s fenofibrátem v případě trvající elevace triglyceridů. V blízké budoucnosti se rozroste spektrum fixních kombinací těchto osvědčených hypolipidemik. K nim přibydou inhibitory PCSK9, které u diabetiků snižují hladiny LDL-cholesterolu i o více než 50 %. V delším časovém horizontu lze očekávat výsledky testů s novými selektivními modulátory receptorů pro PPARα, které překonávají nevýhody fibrátů, pokud se jedná o účinnosti i toleranci léčby. Zajímavé jsou i další možnosti využívající technologii anti-sense, které zasahují do transkripce genů kódujících proteiny důležité pro metabolizmus lipoproteinů zmnožených typicky u diabetiků (např. anti-sense oligonukleotidy proti mRNA pro apolipoprotein CIII).

Klíčová slova:
anti-sense terapie – diabetická dyslipidemie – ezetimib – fibráty – PCSK9 inhibitory – pryskyřice – statiny

Úvod

Postupný rozvoj poruchy glukózové homeostázy od inzulinové rezistence (kompenzované hyperinzulinemií) až po manifestní diabetes mellitus 2. typu (DM2T) jde ruku v ruce se změnami metabolizmu sérových lipidů a lipoproteinů. Tyto komplexní změny metabolizmu charakterizované odlišnou kvalitou i kvantitou sérových lipoproteinů se rozvíjejí již od vzniku inzulinové rezistence a prohlubují se spolu se snižováním inzulinové senzitivity a nárůstem inzulinové deficience. Z hlediska metabolizmu lipoproteinových částic se jako nejvýznamnější jeví porušení správné funkce inzulinu na úrovni jaterní buňky a enterocytu, tedy v místech rozhodujících o vzniku a degradaci lipoproteinových částic. Kromě těchto dvou hlavních tkáňových úrovní se na negativním vývoji lipidového metabolizmu podílí změny ve svalové a tukové tkáni. Kvalitativní změny lipoproteinů jsou dnes považovány za stejně důležité (ne-li důležitější) jako změny koncentrací jednotlivých lipidových součástí krevní plazmy [1]. O významu dyslipidemie (DLP) nepřímo svědčí i fakt, že ve všech v současnosti používaných definicích metabolického syndromu najdeme dvě „lipidová“ kritéria – zvýšení triglyceridů a pokles koncentrací HDL-cholesterolu [2,3]. Narušení metabolické přeměny lipoproteinů hraje velmi důležitou roli při vzniku a udržování inzulinové rezistence a představuje jeden z hlavních mechanizmů vzniku cévních komplikací inzulinové rezistence/diabetu 2. typu.

Několik poznámek k patofyziologii dyslipidemie u diabetiků 2. typu

Porucha metabolizmu lipidů u diabetiků 2. typu má komplexní etiopatogenezi. Vzniká na základě genetické predispozice a postiženo je více úrovní vzniku i metabolické přeměny lipoproteinů na úrovni jater, střevní mukózy i intravaskulárního metabolizmu. Pro volbu léčebných strategií představují tyto úvahy nezbytný základ, a proto se stručně zmíníme o posledních poznatcích v této oblasti.

Dědičnost dyslipidemie u diabetika

Je pravděpodobné, že genetické základy samotné inzulinové rezistence a poruchy metabolizmu lipidů spolu souvisí a dědí se nejčastěji společně [4]. Porucha glukózové homeostázy a dyslipidemie se často vyvíjejí společně už od genetického základu a tento průběh je zachován i v dalších fázích, v nichž se začnou uplatňovat vlivy vnějšího prostředí, v zásadě stejné pro rozvoj dyslipidemie jako pro zhoršování glukózové homeostázy.

Játra a diabetická dyslipidemie

Pro vznik dyslipidemie provázející inzulinovou rezistenci jsou zásadní volné mastné kyseliny excesivně uvolňované ze zmnožené tukové tkáně při viscerální/abdominální adipozitě. Jejich zvýšená koncentrace v portální krvi je signálem (i substrátem) pro zvýšení produkce na triglyceridy bohatých lipoproteinových částic VLDL v hepatocytu. Spolu s VLDL se do cirkulace dostává i větší množství hlavního lipoproteinu této částice – apolipoproteinu (Apo) B-100 – citlivého markeru aterogenního rizika dyslipidemie. Velké, triglyceridy přeplněné částice VLDL vstupují do cirkulace, v níž setrvávají déle a pomocí cholesterol-ester transferázového proteinu (CETP) předávají triglyceridy částicím LDL a HDL. Triglyceridy z těchto částic jsou odštěpovány lipázami (lipoproteinovou a jaterní), a vznikají tak zbytkové částice VLDL a částice intermediární denzity. Konečným výsledkem přeměny velkých VLDL jsou malé denzní LDL a HDL částice [5,6]. První snadno podléhají oxidační modifikaci, pronikají do subendoteliálního prostoru a jsou vychytávány makrofágy prostřednictvím scavengerových receptorů. Malé částice HDL jsou z cirkulace odstraňovány ledvinami, a tak dochází ke snížení koncentrace HDL-cholesterolu (HDL-C). Navíc však tyto malé husté (denzní) HDL částice nejsou schopny přijímat nadbytek cholesterolu z periferních tkání, a tak dochází ke zpomalení reverzního transportu cholesterolu. Současně bývají poškozeny i další z mnoha antiaterogenních funkcí HDL částic.

Uvedené změny probíhají odlišně u mužů a žen. Zatímco inzulinorezistentní muži mají zvýšenou sekreci VLDL z jater, u žen je dominantním důvodem zvýšení koncentrace triglyceridů v plazmě snížení katabolizmu (v důsledku snížení aktivity zejména lipoproteinové lipázy) [7].

Střevo a diabetická dyslipidemie

Druhým místem produkce lipoproteinů po hepatocytech je střevní stěna. Spouštěcím mechanizmem změn produkce intestinálních lipoproteinů je také zvýšený přísun volných mastných kyselin, které slouží jako intracelulární signály. U inzulinorezistentních jedinců byla popsána zvýšená aktivita hydroxymethylglutaryl-CoA-reduktázy, což je enzym, jehož aktivita limituje endogenní syntézu cholesterolu jak v hepatocytu, tak i v enterocytu. Současně je zvýšena exprese Niemannova-Pickova C1-like proteinu 1 – bílkovinného přenašeče regulujícího absorpci cholesterolu přijímaného v potravě. Regulace absorpce cholesterolu je také snížena poklesem exprese tzv. kazetových proteinů – ABCG 5 a 8, jejichž fyziologickou funkcí je „pumpování“ absorbovaného cholesterolu z enterocytu zpět do střevního lumen a z hepatocytu do žluči. Další odchylkou v procesu absorpce a syntézy lipoproteinů ve střevě osoby s inzulinovou rezistencí je zvýšená aktivita mikrosomálního transfer proteinu pro triglyceridy (MTP). MTP urychluje tvorbu chylomikronů v enterocytu a vznik VLDL částic v jaterní buňce. Všechny tyto změny podmiňují odlišnosti vstřebávání látek lipidové povahy z potravy a současně množství, složení a funkce intestinálních lipoproteinových částic (chylomikronů).

Za fyziologických okolností (a ještě více v případě hyperinzulinemie provázející inzulinovou rezistenci) stimuluje inzulin produkci apolipoproteinu B48 ve střevní stěně a spolu s ním i syntézu triglyceridů z mastných kyselin a glycerolu, a zvyšuje tak postprandiální lipidemii. Navíc absence normální schopnosti transportních systémů buněk střevní mukózy snížit resorpci cholesterolu a triglyceridů (TG) ze střevního obsahu přispívá k protrahované postprandiální (hyper)lipidemii [7]. Lipoproteinové částice, které již nejsou substrátem pro hlavní enzym zprostředkovávající hydrolýzu triglyceridů – lipoproteinovou lipázu (LPL) – se označují jako remnantní lipoproteiny. Patří sem remnanty chylomikronů a VLDL, částice IDL a všechny další lipoproteiny na cestě směrem k přeměně v LDL partikule [8]. Koncentrace remnantů často koreluje s elevací TG nalačno, ale u inzulinorezistentních jedinců nebo diabetiků byla dokumentována jejich vyšší koncentrace i při nízké lačné triglyceridemii a optimální glykemické kontrole [7]. Je prokázáno, že postprandiální akumulace remnantů je asociována s porušenou vazodilatační schopností endotelu, produkcí zánětlivých cytokinů, aktivací monocytů a zvýšením náchylnosti aterosklerotického plátu k ruptuře. Přitom za aterogenicitu těchto částic neodpovídají samotné triglyceridy, ale spíše množství cholesterolu, které transportují. Relativní proporce cholesterolu transportovaného remnantními lipo­proteiny stoupá s hladinou triglyceridů měřených postprandiálně [9]. To také vysvětluje zjištění velkých metaanalýz z poslední doby, které demonstrovaly velmi nízký potenciál triglyceridemie měřené nalačno pro predikci rizika při zohlednění (adjustaci k) non-HDL-cholesterolu, HDL-cholesterolemie a dalších parametrů [10]. Naopak postprandiální triglyceridemie koreluje s rizikem mnohem těsněji a zcela nedávno panel evropských expertů poprvé představil doporučení k zavedení standardizace hodnocení postprandiální lipemie [11].

Cíle léčby diabetické dyslipidemie

Jak připomněly předchozí odstavce, změny metabolizmu plazmatických lipoproteinů u diabetiků jsou velmi komplexní a víme, že jejich léčbou účinně naplňujeme základní cíl: snížení rizika makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací diabetu. O tom, že na cestě k jeho naplnění postupujeme správně, svědčí dosažení cílových hodnot, které přes svůj sugestivní název nejsou konečným cílem léčby. Zatím platí ty z posledních doporučení pro diagnostiku a léčbu DLP v dospělosti publikovaných evropskými odbornými společnostmi v roce 2011 (tab. 1) [12]. V blízké době se dočkáme revize, která nebude méně ambiciózní. Nezapomínejme, že odhad rizika diabetické DLP a monitoraci úspěchu léčby významně zpřesňují parametry non-HDL-cholesterolu a apolipoproteinu B, které u diabetika vždy stojí za pozornost.

Léčba diabetické dyslipidemie

Jako u ostatních skupin nemocných máme i u diabetiků k dispozici opatření režimová a v případech, v nichž není jejich výsledek dostatečný, farmakologickou léčbu. Kardiovaskulární riziko osob s DM2T je vždy vysoké nebo velmi vysoké a zejména v nejvyšší rizikové kategorii se bez farmakologické léčby neobejdeme.

Nefarmakologická opatření v léčbě diabetické dyslipidemie

Principy nefarmakologické intervence u diabetiků jsou komplexní a zahrnují celou řadu doporučení změn pohybové aktivity a diety, které nemocní mají respektovat už z důvodu samotného diabetu. Jejich dodržováním se také zlepšuje kontrola dyslipidemie. V oblasti dietních a režimových opatření probíhá neustále diskuse nad některými detaily (např. doporučené množství maximální denní konzumace cholesterolu, kontroverze v otázce pití alkoholu, sledování konzumace mikronutrientů apod), ale v zásadě nemáme v poslední době novinky, které by měnily strategii nefarmakologické léčby. Základem zůstává důraz na snížení kalorického příjmu, redukci množství jednoduchých sacharidů a záměnu tuků s nevhodným složením mastných kyselin za tuky vhodnější [12,13].

Farmakologická léčba diabetické dyslipidemie

Naprostá většina diabetiků bude kandidáty hypolipidemické farmakologické léčby a úkolem ošetřujícího lékaře je vybrat vhodný postup léčby hypolipidemiky. Ve stručnosti se zmíníme o možnostech, které máme k dispozici v současnosti s důrazem na nová zjištění z poslední doby.

Statiny

Statiny představují základ léčby diabetické DLP i intervence KV rizika u diabetiků. Kromě snížení hladiny celkového a zejména LDL-cholesterolu v plazmě, snižují triglyceridy a zvyšují mírně hladinu HDL-cholesterolu, ovlivňují složení, a tím aterogenicitu lipoproteinů. Navíc disponují škálou takzvaných pleiotropních účinků. Všechny tyto mechanizmy účinku se promítají do výsledného efektu výrazného snížení relativního rizika u diabetiků léčených statinem, které bylo odhadnuto na přibližně 30% [14].

Přestože statiny v roce 2016 oslavily 30 let klinického použití, stále máme co připomínat, byť nelze hovořit o novinkách. Podobně jako u nediabetiků představuje stále důležité téma otázka titrace dávky statinu k dosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu a non-HDL-cholesterolu. Většina nemocných bude uspokojivě kontrolována dávkami do 40 mg atorvastatinu či 20 mg rosuvastatinu. Nejvyšší dávky statinů použijeme bez rozpaků u diabetika s manifestní ICHS nebo s anamnézou jiné aterotrombotické komplikace. Jak doložila jedna z recentních metaanalýz, při použití intenzivní terapie statinem (dávky 40 mg a více mg atorvastatinu anebo 20 mg a více mg rosuvastatinu denně) se pokles kardiovaskulárního (KV) rizika prohlubuje o dalších 9 % [15]. Je třeba se vyhnout dávkám simvastatinu nad 40 mg denně, u nichž se významně zvyšuje riziko svalové toxicity. Maximální dávka rosuvastatinu je kontraindikována u osob s chronickým renálním onemocněním 3. a vyššího stupně.

Relativní novinku mezi statiny představuje poslední „přírůstek do rodiny“ pitavastatin. Ten zatím v Česku není k dispozici. Výsledky výzkumu i klinická zkušenost z oblastí, v nichž je již několik používán, naznačují, že právě u diabetiků by tento statin mohl mít své uplatnění. Zdá se, že příznivěji ovlivňuje parametry glukózové homeostázy, vhodně modifikuje metabolizmus HDL částic (ovlivněním cholesterol ester transferázového proteinu – CETP), má uspokojivý profil nežádoucích účinků i relativně nižší potenciál k lékovým interakcím [16]. Pitavastatin má evropskou registraci od roku 2010, avšak zatím s jeho uvedením na český trh nemůžeme počítat.

Ezetimib

Selektivní blokátor intestinální absorpce cholesterolu ezetimib je lékem 2. volby k dosažení cílové hladiny LDL-cholesterolu vhodný pro použití i u diabetiků. Jeho hlavním mechanizmem účinku je blokáda specifického transportního proteinu (Niemann-Pick C1 like 1 protein), který je zodpovědný za přenos cholesterolu ze střevního lumen do enterocytu. Příznivě pro ezetimib vyzněly výsledky studie SHARP (Study of Heart And Renal Protection) provedené u pacientů s renální insuficiencí, ve které kombinace simvastatinu s ezetimibem snížila významně riziko vaskulárních příhod [17]. V nedávné době byla také publikována zajímavá sdělení o příznivém vlivu ezetimibu na metabolizmus tukové tkáně, produkci adipocytárních působků i na inzulinovou senzitivitu.

Zásadní informace ale přinesla publikace studie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of. Outcomes: Vytorin Efficacy. International Trial), a zejména pak následné, předem specifikované analýzy diabetické subpopulace [18,19]. Do studie bylo zařazeno 18 144 pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS). Pacienti byli zařazeni do 2 větví, v první byl použit simvastatin 40 mg v monoterapii, ve druhé byla použita kombinace simvastatinu s ezetimibem 40/10 mg.

Primárním cílovým ukazatelem studie IMPROVE-IT je složený ukazatel zahrnující úmrtí z KV příčin, IM nevedoucí k úmrtí, nefatální CMP a hospitalizaci pro nestabilní AP či koronární revaskularizaci vyskytující se nejméně 30 dní po randomizaci. Během 7 let trvání studie došlo u 32,7 % pacientů užívajících kombinační léčbu k manifestaci primárního cíle ve srovnání s 34,7 % pacientů užívajících monoterapii simvastatinem (hazard ratio 0,936, P = 0,016). Tento statisticky významný rozdíl tedy prokazuje, že přidání ezetimibu k terapii statinem vede k dalšímu snížení KV rizika, resp. KV příhod. Pokud srovnáme hladiny LDL-cholesterolu v obou léčených ramenech (střední hladina LDL-cholesterolu 1,4 mmol/l v případě kombinační léčby vs 1,8 mmol/l u monoterapie), snížila kombinační léčba o 6,4 % relativní riziko, a tím IMPROVE-IT potvrdila léčebný efekt, který již dříve ukázaly studie se statiny. Jedná se tedy o potvrzení „LDL hypotézy“ rozvoje aterosklerózy a rovněž hypotézy, že pro LDL-cholesterol platí „čím níže, tím lépe“.

Ve studii IMPROVE-IT bylo zařazeno celkem 4 933 pacientů s diabetes mellitus, diagnóza diabetu byla stanovena již před vstupem do studie. Zbývajících 13 202 zařazených pacientů diabetes nemělo. Skupiny diabetiků a nediabetiků se od sebe lišily již při vstupu do studie v základní charakteristice (věk, BMI, kouření, zastoupení mužů a žen) i z hlediska anamnézy předchozích onemocnění (předchozí infarkt myokardu, angioplastika či bypass, hypertenze) a z hlediska předchozí léčby (aspirin, statiny, betablokátory, RAA inhibitory). Diabetici byli starší, měli vyšší BMI, bylo mezi nimi více žen a osob s hypertenzí, ale méně kuřáků. Více diabetiků bylo také léčeno aspirinem, statiny, betablokátory a inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron a více diabetiků také před vstupem do studie prodělalo IM, angioplastiku či bypass. Co se týká krevních lipidů, ve skupině diabetiků byla nižší výchozí hladina LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu, vyšší byla hladina triglyceridů (tab. 2).

U diabetiků byl vyšší i C-reaktivní protein (5,6 vs 5,0 mg/l). Léčba kombinací simvastatin + ezetimib vedla k většímu poklesu LDL-cholesterolu u diabetiků než u nediabetiků, rozdíl byly statisticky významný, zatímco další lipidové parametry významně ovlivněny nebyly (tab. 3).

Zásadní rozdíl mezi diabetiky a nediabetiky byl ale v primárním cíli celé studie: u diabetiků došlo k signifikantnímu (p < 0,023) snížení počtu příhod o 14 % (HR 0,86; CI 0,87–0,94), zatímco u nediabetiků nebyl pokles kardiovaskulárních příhod statisticky významný – snížení o 2 % (HR 0,98; CI 0,91–1,04). Snížení počtu kardiovaskulárních příhod u diabetiků bylo dáno především poklesem výskytu infarktů myokardu a ischemických CMP. Z hlediska bezpečnosti léčby nebyl rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků mezi diabetiky a nediabetiky. Z této subanalýzy vyplývá, že z přidání ezetimibu ke statinu profitovali podstatně více (resp. pouze) nemocní s DM2T. Vysvětlením může být výraznější snížení LDL-cholesterolu u diabetiků, příznivý vliv na glukózovou homeostázu i další efekty [19].

Data z IMPROVE-IT potvrdila správnost zachování postavení ezetimibu v léčbě diabetiků. Většinou to bude v kombinaci se statiny u těch, u nichž ani maximální tolerovaná dávka statinů nepovede k dosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu. Právě u diabetiků bychom benefit spojený s podáváním ezetimibu neměli opomíjet a „sáhnout“ k jeho použití významně častěji než v minu­losti.

Pryskyřice

Pryskyřice jsou nejstaršími užívanými hypolipidemiky. Jejich účinnost je relativně malá a snášenlivost neuspokojivá – většina pacientů pro gastrointestinální nežádoucí účinky (obstipace, meteorizmus) léčbu není schopna dlouhodobě tolerovat. Přesto mají zajímavé výhody zejména v kontextu DM2T, a i proto si zaslouží objevit se v přehledu o budoucnosti léčby diabetické dys­lipidemie.

Pryskyřice lze totiž považovat nejen za hypolipidemika, ale svým způsobem i za antidiabetika. Teprve v poslední době byly vysvětleny dříve známé vztahy mezi podáváním pryskyřic a zlepšováním glukózové homeostázy. Snížení přísunu žlučových kyselin do hepatocytu vede ke kaskádě pochodů, v jejichž centru stojí nitrojaderný receptor označovaný LXR. Jeho aktivací klesá glukoneogeneze v hepatocytu, zvyšuje se exprese glukózového transportéru GLUT4 v membráně tukových buněk a roste sekrece inzulinu z B-buněk pankreatu. Tak lze vysvětlit klinicky významné zlepšení kompenzace diabetu zjištěné v klinických studiích s pryskyřicemi [20].

Bohužel aktuálně máme k dispozici pouze preparát cholestyraminu, který nevyniká snášenlivostí ani v rámci skupiny pryskyřic. Ideální pro použití (nejen u diabetiků) se jeví vysoce polymerní přípravky pryskyřic (např. kolesevelam), které mají zachovanou účinnost, ale užívají se v množstvích přibližně 10krát nižších, než standardní přípravky. Tomu odpovídá i významně lepší tolerance nemocnými, ale také významně vyšší cena.

Fibráty

Fibráty jsou agonisté nitrojaderných receptorů PPARα, a proto mají komplexní působení. Zvyšují lipolýzu prostřednictvím aktivace lipoproteinové lipázy, snižují produkci na triglyceridy bohatých částic v hepatocytu, indukují β-oxidaci mastných kyselin a jejich zvýšenou utilizaci v jaterní buňce, zvýšení syntézy apoproteinů AI a AII. Těmito mechanizmy je vysvětlitelná fibráty navozená změna v kvantitě, ale i kvalitě lipoproteinových částic krevní plazmy.

Dnes je nejrozšířenějším fenofibrát. Jak dokumentovaly provedené studie, podávání fenofibrátu je spojeno s poklesem rizika KV onemocnění u osob s typickou smíšenou DLP provázející diabetes (někdy označovanou aterogenní DLP). Tato zjištění potvrzují logický předpoklad – léčba fibrátem je efektivní pouze u osob, které mají hypertriglyceridemii a sníženou hladinu HDL-cholesterolu. Fenofibrát prošel i dosud jedinou klinickou studií hodnotící kombinaci statinu s fibrátem. Diabetici 2. typu v ní byli randomizováni k podávání kombinace statin + placebo nebo statin + fenofibrát. Kombinační léčba snižovala riziko makrovaskulárních komplikací opět pouze u osob s typickou „diabetickou“ dyslipidemií (vysoké TG a nízká hladina HDL-cholesterolu). Byl potvrzen příznivý vliv fibrátu na vznik a rozvoj mikrovaskulárních komplikací. Studie ACCORD také prokázala, že bezpečnost kombinace statinu s fenofibrátem byla srovnatelná s monoterapií statinem a léčba byla provázena minimem nežádoucích účinků [21,22].

Fibráty jsou indikovány jako iniciální terapie u všech diabetiků s hypertriglyceridemií nad 4 mmol/l nalačno. U ostatních se fibrát uplatní v kombinaci se statinem nebo ezetimibem při snaze o ovlivnění všech složek diabetické dyslipidemie. Jak bylo uvedeno v předchozím odstavci, přidání fibrátu ke statinu prohloubí LDL snižující účinek o 10–15 %, což je nesporně dalším významným „pro“ časné zahájení kombinační léčby. V souladu s výsledky klinických studií a na jejich základě formulovaných doporučení odborných společností přidáme k zavedené terapii statinem fibrát u těch diabetiků, u nichž přetrvává zvýšení hladin TG > 2,3 mmol/l a/nebo koncentrace HDL-cholesterolu < 1,0 mmol/l [12].

S ohledem na příznivé působení terapie fenofibrátem na mikrovaskulární komplikace diabetu bychom uvítali samostatnou indikaci fenofibrátu jako prostředku pro léčbu diabetické retinopatie, která již byla přijata v některých mimoevropských zemích [22]. Dokumentace je jistě dostatečná, ale administrativní bariéry zatím v evropském prostoru tuto indikaci oddalují.

I skupina fibrátů se vyvíjí a modernizuje. Zatím posledním přírůstkem v tomto směru byl fenofibrát ve formě nanočástic. Dalším zmenšením částic fenofibrátu se zlepšuje biologická dostupnost, a tím i účinnost léčiva, což umožňuje při zachování účinku snížit množství podávané účinné látky. Nezanedbatelný může být také fakt, že nano-fenofibrát lze užívat bez souvislosti s jídlem, a tím se zjednodušuje schéma podávání [23].

Zásadnější inovací možností ovlivnění lipidového meta­bolizmu prostřednictvím regulace funkce peroxismal proliferator-activated receptorů (PPAR) jsou takzvané selektivní modulátory PPAR (SPPARM). Cílem vývoje těchto látek je zvýšení žádoucí efektivity agonizace PPARα receptorů za současného potlačení nežádoucích reakcí agonizace ostatních subtypů PPAR (γ, δ). Navíc by SPPARM měly mít lepší tkáňovou specificitu. První selektivní modulátor PPARα – pemafibrát (K-877) postoupil do 3. fáze klinických zkoušek [24]. První výsledky srovnávající fenofibrát a pemafibrát ukazují na rozdíly v účinnosti i spektru dalších efektů, které naznačují možné budoucí využití třídy SPPARMα modulátorů u pacientů s inzulinovou rezistencí a nealkoholickým steatotickým jaterním onemocněním (NAFLD), tab. 4.

Fixní kombinace hypolipidemik v léčbě dyslipidemie u diabetiků

Logickým trendem farmakoterapie, a to nejen v kardiovaskulární oblasti, tento trend se nevyhýbá ani hypolipidemické léčbě, jsou v poslední době fixní kombinace. Fixní kombinace zavedených léčiv patří do pojednání o nových možnostech léčby i v kontextu diabetické dyslipidemie.

Delší dobu máme k dispozici fixní kombinaci simvastatinu (v dávce 20 nebo 40 mg) s ezetimibem. Ta získala díky výše komentované studii IMPROVE-IT také doklady o pozitivním vlivu na prognózu pacientů diabetiků v sekundární prevenci. V současnosti je připravena fixní kombinace ezetimibu s atorvastatinem i rosuvastatinem, které sice ještě nebyly uvedeny na český trh, ale jejich příchod lze očekávat v krátkém časovém horizontu. Kombinace ezetimibu s těmito modernějšími a účinnějšími statiny je již delší dobu používána ve volné kombinaci léčiv, máme s ní dobrou vlastní zkušenost a disponuje i doklady z menších klinických studií. S ohledem na vyšší hypolipidemickou účinnost atorvastatinu a rosuvastatinu lze počítat s tím, že použití těchto fixních kombinací přivede větší procento pacientů k cílovým hodnotám LDL-cholesterolu a klinické využití těchto fixních kombinací se ještě rozšíří.

Do klinické praxe se také dostala první fixní kombi­na­ce statinu s fenofibrátem. Obsahuje simvastatin v dávce 20 nebo 40 mg spolu s uniformní dávkou fenofibrátu ve formě nanočástic v množství 145 mg. Tato poslední léková forma fenofibrátu zlepšila dále biologickou dostupnost léčiva po perorálním podání, a umožnila tak snížení celkového množství podávané látky při zachování efektu odpovídajícímu přibližně 215 mg mikronizovaného fenofibrátu. Navíc byla odbourána závislost na podávání s jídlem, kterou předchozí lékové formy fenofibrátu měly [25]. S ohledem na simvastatin obsažený v tabletě fixní kombinace je nutné lék užívat večer (simvastatin má krátký biologický poločas a je žádoucí, aby maximum účinku pokrylo noční maximum produkce cholesterolu v játrech).

Kromě fixních kombinací dvou léčiv ovlivňujících hladiny aterogenních lipoproteinů máme k dispozici i tablety kombinující statin s antihypertenzivem. Několik let využíváme fixní kombinaci atorvastatinu s amlodpinem. Tato kombinace hypolipidemika a antihypertenziva má ověřenou synergickou účinnost v rozsáhlé studii ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), jež dokumentovala pokles relativního rizika KV příhody o více než jednu třetinu právě při použití léčby založené na této (byť ne fixní) kombinaci léčiv případně „obohacené“ perindoprilem. Kombinací dvou léčiv s dlouhým biologickým poločasem, klinicky ověřenou dobrou snášenlivostí a účinností, která je v kombinaci dokonce lepší než v monoterapii, představuje fixní kombinace atorvastatinu s amlodipinem vhodnou volbu pro široké spektrum nemocných. Navíc víme, že současné zahájení antihypertenzivní a hypolipidemické terapie zvyšuje šanci na dosažení dobré adherence o jednu třetinu [26].

Dobré zprávy v oblasti vývoje fixních kombinací nekončí. V nejbližší době se dočkáme fixní trojkombinace vycházející ze zkušeností studie ASCOT: tedy kombinace dvou antihypertenziv (amlodipin + perindopril) a hypolipidemika (atorvastatin). S ohledem na velmi širokou indikaci použitých antihypertenziv i statinu zvoleného pro tuto fixní kombinaci jde o trojkombinaci vhodnou pro řadu pacientů v úvodu léčby i jako její pokračování. Zásadní argument představuje synergie působení zvolených účinných látek z hlediska ovlivnění progrese aterosklerózy doložená poklesem rizika koronárních příhod ve výše zmíněné studii ASCOT o více než 50 % [27].

Dávkování první fixní trojkombinace bude v širokém rozmezí atorvastatinu 10–40 mg, perindoprilu i amlodipinu ve shodných gramážích 5–10 mg. Budeme tedy mít vhodné dávkování pro pacienty zahajující terapii i pro případnou titraci v rámci 5 dostupných dávkovacích schémat.

Výhody fixních kombinací oceňujeme my i naši pacienti. Je jich zřejmě více nežli nevýhod, mezi které počítáme menší flexibilitu dávkování a nejistotu při vzniku nežádoucích účinků. Někdy může pro nemocné být obtížnější orientovat se ve spektru léčiv a vzniká riziko souběžného užívání téže účinné látky (nebo lékové skupiny) ve fixní kombinaci a ještě jako samostatně podávaného léčiva. Tomu lze předejít pečlivou edukací a spoluprací s lékárnou, která má zásadní roli při udržování správné farmakoterapie v dobách možnosti generické substituce.

Budoucnost léčby diabetické dyslipidemie

Poslední část tohoto přehledu věnujeme skutečným novinkám – farmakoterapiím, které se nacházejí v různé fázi klinického testování a s nimiž zatím běžně nemáme možnost pracovat.

Monoklonální protilátky proti PCSK9: PCSK9 inhibitory

Monoklonální protilátky proti proprotein konvertáze subtilisin/kexin 9 (PCSK9), dnes označované za PCSK9 inhibitory, představují nejnadějnější a nejpokročilejší zcela novou lékovou skupinu v léčbě hypercholesterolemie a snižování kardiovaskulárního rizika. Dva zástupci PCSK9 inhibitorů – alirokumab (Praluent^®, výrobce SANOFI/REGENERON) a evolokumab (Repatha^®, výrobce AMGEN) již byly schváleny pro léčbu hypercholesterolemie nedostatečně kontrolované v současnosti dostupnými léčebnými možnostmi.

Dat a výsledků klinických studií s PCSK9 inhibitory přibývá geometrickou řadou a i přehledů v našem písemnictví máme k dispozici hned několik [28,29]. Můžeme tedy shrnout současné zkušenosti a pokusit se najít společné vlastnosti PCKS9 inhibitorů.

Všechny PCSK9 inhibitory jsou podávány ve formě subkutánních injekcí 1krát za 2–4 týdny. Dávkování alirokumabu je 75–150 mg/2 týdny a evolokumab je podáván v dávce 140 mg/2 týdny nebo 420 mg/4 týdny.

Rychlá kumulace dat z klinických studií dala vzniknout i prvním metaanalýzám [30]. Ty shrnuly výsledky 24 studií s více než 10 000 účastníky studií s PCSK9 inhibitory. Lipidové efekty byly pozoruhodně konzistentní a jako vždy jim dominovalo výrazné snížení LDL-cholesterolu, které bylo pozorováno uniformně ve všech studiích a pohybovalo se mezi 56–62 % ve srovnání se vstupními hodnotami ve studiích srovnávajících aktivní léčbu proti terapii placebem v kontextu monoterapie statinem. Ilustraci změn lipidových hladin při podávání PCSK9 inhibitorů uvádí graf 1 [31,32].

PSCK9 inhibitory mají i další společné vlastnosti. Především jsou obecně velmi dobře tolerovány a výskyt nežádoucích účinků se zatím zdá být podobný jako v placebových větvích výše citovaných studií. Problémem není ani subkutánní forma podání, naopak zdá se, že řada pacientů by dokonce preferovala možnost aplikace v intervalu 1krát za 14–30 dnů před každodenním podáváním tablet.

O PCSK9 inhibitorech právě rozhodují české regulační úřady a probíhá jednání o úhradách i způsobu preskripce. Prioritou bude léčba nemocných, kteří nedosahují cílových hodnot LDL-cholesterolu při maximální tolerované dávce dostupných hypolipidemik v kontextu [33]:

• familiární hypercholesterolemie (FH)
• statinové intolerance (vymezené podle současných doporučení)
• sekundární prevence KVO s dalšími rizikovými faktory nebo primární prevence KVO s velmi vysokým rizikem při kombinaci více závažných rizikových faktorů KVO

Dnes máme k dispozici i první data týkající se specificky léčby PCSK9 i u diabetiků 2. typu [34]. V nedávné době byla publikována souhrnná data o účinnosti a bezpečnosti evolokumabu u této populace, která doložila očekávatelný výsledek: diabetici reagují na podávání terapie blokující PCSK9 stejně jako nediabetici (tab. 5).

Lze tedy předpokládat, že i u diabetiků najdou PCSK9 inhibitory své uplatnění a diabetická populace bude jednou z priorit použití PCSK9 inhibitorů v rámci (nebo v těsné návaznosti za) výše uvedených populačních skupin.

Nová hypolipidemika v klinickém testování

Zatímco výše komentované novinky již byly uznány a registrovány, v různých fázích klinického zkoušení se nachází další terapie cílící na metabolizmus plazmatických lipoproteinů.

Anti-sense terapie

Anti-sense terapie používá princip blokády translace proteinu interferencí s messengerovou RNA (mRNA), na kterou se váže komplementární oligonukleotid zamezující přepisu genetické informace. Nejblíže klinické praxi se přiblížil mipomersen, antisense mRNA oligonukleotid 2. generace, blokující translaci mRNA pro apolipoprotein B100. Nefunkční mRNA pro apolipoprotein B100 podléhá rozkladu endoribonukleázou. Tímto mechanizmem mipomersen komplexně ovlivňuje produkci všech lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B100 (VLDL, IDL i LDL). V klinické praxi to znamená, že se snižuje koncentrace apolipoproteinu B a hladina LDL-cholesterolu o 25–60 % [35]. Tento lék lze použít u heterozygotů, ale i homozygotů familiární hypercholesterolemie. Podobně jako většina nově testovaných hypolipidemik se přípravek obvykle užívá jako přídatná terapie k maximální tolerovatelné dávce statinů. Zatímco americká léková agentura FDA (Food and Drug Administration) schválila použití mipomersenu u nemocných s homozygotní FH, evropská EMA (European Medicine Agency) si vyžádala další výsledky klinických studií a zatím mipomersen v Evropě k použití neschválila.

Princip blokády translace komplementárními oligonukleotidy se ale v lipidologii testuje mnohem šířeji. V různých fázích klinických zkoušení se nacházejí anti-sense mRNA proti lipoproteinu(a), apolipoproteinu CIII, PCSK9, nebo ANGPTL3 [36]. Slibné výsledky ukázaly první práce s anti-sense proti apolipoproteinu CIII, které redukují hladiny zejména na triglyceridy bohatých aterogenních lipoproteinů a působí komplementárně s agonisty PPARα receptorů – fibráty (graf. 2).

S ohledem na charakteristiky posledně jmenovaného zástupce nových biologických terapií opět můžeme očekávat, že jeho uplatnění u diabetiků 2. typu by mohlo být širší než v nediabetické populaci. Jisté je, že do klinického užití zbývá tomuto přípravku ještě delší cesta výzkumným programem.

Shrnutí

Ovlivnění lipoproteinového metabolizmu u diabetika představuje zásadní možnost ovlivnění prognózy a rizika mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací diabetu. V poslední době klademe důraz na správné použití zavedených léčebných možností, dostáváme do rukou nové kombinace „tradičních“ hypolipidemik. Dyslipidemie se opět dostaly do centra pozornosti nejen výzkumníků, ale také farmaceutických a zejména biotechnologických společností. Jsme svědky neuvěřitelně rychlého přechodu od objevu nových mechanizmů a faktorů ovlivňujících metabolizmus lipoproteinů po vývoj látek, které jejich funkci modulují. Typický příklad představují monoklonální protilátky proti PCSK9. Role PCSK9 v katabolizmu LDL receptoru popsali Cohen s Hobbsovou v roce 2006 a dnes již probíhají klinické studie fáze 3 se specifickými protilátkami blokujícími funkci tohoto proteinu, které navíc byly schváleny pro léčbu dyslipidemií v Evropě i zámoří. Lze tedy předpokládat, že i další možnosti testovaných cílených terapií založených na biotechnologických postupech projdou rychle preklinickými zkouškami a slibné směry se dostanou až k testování v kohortách nemocných. Naplní-li se očekávání založená na dosavadních výsledcích zkoušek i patofyziologických představách o roli lipoproteinů v aterogenezi, věřme, že se díky novým terapiím otevře nemocným další možnost snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika. Jak víme, právě u diabetiků je reziduální kardiovaskulární riziko pravidelně významně zvýšeno. I proto nové možnosti lipidy modifikující terapie představují u těchto pacientů další způsob zlepšení prognózy a snížení rizika aterotrombotických komplikací.

Podpořeno granty AZV č. 15–28277A a 15–28876A.

doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.

vrablikm@seznam.cz

Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolizmu 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 11. 8. 2016

Přijato po recenzi 15. 8. 2016