Metanol: hrozba intoxikace je stále aktuální

Súhrn

Hromadné otravy metanolem se vyskytují celosvětově relativně často, avšak jen vzácně jsou při nich k dispozici kompletní klinická a laboratorní data pacientů. V České republice bylo dokumentováno přibližně 138 případů otrav, 107 pacientů bylo hospitalizováno. Dalších 31 osob zemřelo mimo nemocnice. Asi 60 % hospitalizovaných pacientů přežilo intoxikaci bez následků, ze zbylých 40 % přibližně polovina zemřela a polovina přežila s poškozením CNS a/nebo zraku. V české studii se podařilo využít moderních diagnostických metod. Byl prokázán pozitivní efekt přednemocniční první pomoci perorálním antidotem a srovnatelný efekt účinek etanolu a fomepizolu při nemocniční terapii. Byla zjištěna vyšší účinnost terapie intermitentní než kontinuální hemodialýzy. Nebyla nalezena žádná souvislost mezi mozkovým krvácením a systémovou antikoagulací během hemodialýzy. Vyšetření zobrazením magnetickou rezonancí odhalilo mozkové léze u více než 50 % vyšetřených osob. Při následném sledování pacientů za měsíce a roky bylo nalezeno zlepšení poškození zrakového nervu u pacientů s lézí mírného až středního stupně. Ojedinělé otravy se stále objevují.

Klíčová slova:
antidotum – dlouhodobé sledování – hemodialýza – metanol – otrava metanolem – poškození CNS – poškození zraku

Úvod

Biotransformace

Metanol (metylalkohol, dříve tzv. dřevný líh) bývá požit nejčastěji záměnou za etanol v alkoholických nápojích a jiných výrobcích. Od etanolu se neliší svým vzhledem, chutí ani vůní. Bývá součástí některých nemrznoucích směsí, kapalin do ostřikovačů skel automobilů i jiných technických kapalin.

Člověk a primáti (na rozdíl např. od potkanů a myší – nižších savců) metabolizují metanol v játrech zejména alkoholdehydrogenázou (ADH) oxidací na více toxický formaldehyd a dále aldehyddehydrogenázou na kyselinu mravenčí.

Kyselina mravenčí blokuje cytochrom-c-oxidázu v mitochondriích, a vyvolává tím buněčnou hypoxii doprovázenou nahromaděním laktátu. Kumulace kyseliny mravenčí a kyseliny mléčné vede k rozvoji těžké metabolické acidózy. Nejcitlivější k cytotoxickému účinku mravenčanu jsou neurony oční sítnice, axony zrakového nervu a neurony bazálních ganglií mozku. Rozvoj těžké metabolické acidózy potencuje účinek kyseliny mravenčí na centrální nervový systém (CNS) a usnadňuje její přechod hematoencefalickou barierou. To vede k edému mozku a nekrózám i krvácení v oblasti putamen, nucleus pallidus a subkortikální bílé hmotě [1].

Oxidace kyseliny mravenčí na konečné produkty – oxid uhličitý a vodu – se katalyzuje jaterním enzymem formyltetrahydrofolátdehydrogenázou. Její kapacita je malá a závisí na přítomnosti folátu jako kofaktoru oxidace. Zásoba folátu v lidském organizmu je nízká, což má za následek kumulaci kyseliny mravenčí. Kyselina listová (nebo lépe její aktivní forma – kyselina folinová, leukovorin) se proto podává také při terapii otravy [2]. Biotransformací v játrech se eliminuje přibližně 75–80 % požitého metanolu, zbytek se vylučuje v nezměněné podobě plicemi a močí [3].

Oxidace metanolu na jeho toxické metabolity pomocí ADH může být úplně zablokována přítomností etanolu v séru o koncentraci 0,5–1,0 ‰ a jeho vazbou na ADH s vysokou afinitou. V tomto případě se metanol vylučuje z organizmu podstatně pomaleji v nezměněné podobě ledvinami a plicemi, tzn. dalšími cestami bez biotransformace. Poločas eliminace se prodlužuje na 30–52 hod [4].

Rychlost biotransformace metanolu na metabolity závisí na dávce; při vysoké koncentraci metanolu probíhá přeměna (kinetikou nultého řádu) standardní rychlostí 85 mg/l/hod, tj. asi 10krát pomaleji ve srovnání s etanolem [2]. To také vysvětluje, proč etanolem nejsou chráněny osoby po požití komerčně výhodné směsi etanolu a levného metanolu v ilegálních lihovinách, pokud nedostanou další dávku etanolu.

Toxicita

Minimální toxická dávka je asi 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti čistého metanolu, smrtelná dávka představuje asi 1–2 ml/kg (100–200 ml).

Klinický obraz

Klinický obraz může být nejednoznačný, což vede k obtížím v diagnostice. Po mírné ebrietě a době latence, která může trvat někdy 24 a více hodin (obojí záleží také na přítomnosti a množství etylalkoholu v nápoji), se objevují nejprve gastrointestinální symptomy (nauzea, zvracení, bolesti břicha), pak dušnost jako kompenzační mechanizmus progredující metabolické acidózy. Pacienti si často příliš pozdě uvědomují, že jejich stav není běžnou „kocovinou“. Poruchy vizu se projevují mlhavým viděním, poruchou barevného vidění, skotomy, popřípadě světelnými záblesky a pocity oslnění, nebo naopak „zhasínáním“ a skotomy. Na očním pozadí bývá přítomna hyper­emie a edém v oblasti n. opticus. Neurologické symptomy, zejména sopor a kóma, jsou projevy těžké otravy s rozvojem edému mozku a patří mezi prognosticky nepříznivé klinické příznaky.

Diagnostika

K diagnostickým obtížím vede i skutečnost, že metylalkohol v krvi bývá s odstupem několika dní od požití pod limitem detekce, avšak tento výsledek nevylučuje těžkou otravu. Spolehlivější je stanovení kyseliny mravenčí v krvi a moči, její maximální koncentrace bývají 2. až 3. den po požití (koncentrace v krvi nad 200 mg/l znamená těžkou otravu, nad 500 mg/l pravděpodobné trvalé následky) [5].

Velký osmolální gap, tedy rozdíl mezi změřenou osmolalitou krevního séra a osmolalitou vypočtenou nad 19 mmol/kg H₂O anebo velký aniontový gap, tj. rozdíl mezi součtem koncentrací kationtů (Na, K) a aniontů (Cl, HCO₃) v krevním séru nad 20 mmol/l, doprovázené metabolickou acidózou (pH < 7,3) poskytují důležitou informaci o pravděpodobné otravě metanolem [6].

Antidota

Antidotem první volby je fomepizol (4-metylpyrazol), účinně inhibující ADH, je však omezeně k dispozici pro vysokou cenu přípravku. Nepůsobí opilost ani hypoglykemii, netlumí CNS a nevyžaduje monitorování hladiny v séru [7]. Fomepizol může vyvolat vzácně bradykardii a hypotenzi, bolesti hlavy, nevolnost, závratě a nystagmus [8].

Dalším antidotem je etylalkohol, podávaný per os (pro první pomoc 50–60 ml etylalkoholu, tj. 120–150 ml 40% destilátu) nebo v 5–10% intravenózní infuzi glukózy. Hladinu je třeba udržovat na výši 1–1,5 ‰, aby byla plně saturována ADH. Indikací je hladina metanolu v krevním séru více než 200 mg/l. Etanol může způsobit útlum CNS a respirační depresi, hypoglykemii, pankreatitidu [1,9]. Koncentrace etanolu v krvi je třeba opakovaně kontrolovat [10].

Všeobecně se přijímá, že vzhledem k vysoké závažnosti otravy metanolem by měl být etanol podáván co nejdříve po požití metanolu, aby se zabránilo tvorby mravenčanu [3]. Široká dostupnost etanolu ve srovnání s fomepizolem jej předurčuje pro první pomoc, ale bezpečnost a účinnost tohoto přístupu nebyla dosud hodnocena [11].

Při intoxikaci se také koriguje metabolická acidóza podáváním roztoku hydrogen karbonátu sodného, důležitá je péče o základní vitální funkce. Závažnost metabolické acidózy při příjmu do nemocnice je jedním z prognostických parametrů přežití akutní otravy metanolem i zrakových a CNS následků otravy [12,13].

Hemodialýza

Otravy metanolem jsou jednou z mála situací v klinické toxikologii, při nichž hrají mimotělní eliminační metody zásadní roli. Jak metanol, tak kyselina mravenčí jsou molekuly nízké molekulové hmotnosti (metanol 32 g/mol, mravenčan 46 g/mol) a jsou snadno odstranitelné hemodialýzou). Při ní se eliminační poločas metanolu zkracuje na 3–8 hod v závislosti na druhu hemodialýzy [13]. Hemodialýza je indikována v případě těžké metabolické acidózy, přítomnosti zrakových poruch a neurologické symptomatologie, při hladině metylalkoholu v krvi nad 500 mg/l nebo kyseliny mravenčí v krvi nad 200 mg/l. Dávky antidot je třeba zvýšit [2].

Nicméně studie porovnávající účinnost obou druhů hemodialýzy při korekci acidózy u akutních otrav metanolem neexistovaly. Vysvětlením je skutečnost, že většina ohnisek otrav metanolem se nachází v rozvojových zemích, ve kterých jsou technické prostředky omezené, avšak i ve vyspělých zemích může být přístup k eliminačním technikám v průběhu masové otravy metanolem limitovaný [11,14].

Otravy metanolem a recentní zkušenost v Česku

Přes tyto znalosti představují hromadné otravy metanolem skutečnou výzvu pro zdravotní systémy na celém světě po více než 100 let. Přes poskytnutou léčbu může letalita přesáhnout 40 % [15] a u 25–33 % pacientů se mohou vyskytnout trvalé zdravotní následky [1].

Až do září roku 2012 byly otravy metanolem v České republice jen zcela ojedinělé již po více než 60 let. V srpnu roku 2012 bylo vyrobeno ve zlínském kraji českými podnikateli asi 10 000 litrů toxických lihovin, obsahujících metanol, určených mimo jiné pro výrobu kapaliny do ostřikovačů (v roce 2010 schváleno Evropskou komisí). Tyto lihoviny byly dále distribuovány několika nelegálním výrobcům destilátů. Alkohol vypadal identicky s originálními lahvemi rumu, vodky, slivovice a meruňkovice. Všechny obsahovaly toxický metanol a etanol, konečný podíl se lišil od 20% metanolu : 80% etanolu až po 50% metanolu : 50% etanolu v různých druzích destilátů s celkovým obsahem alkoholů kolem 40 %. Toxický líh se prodával nejen na černém trhu, ale také v běžných obchodech. První 3 případy otravy metanolem se objevily 2. září 2012 v Havířově, zanedlouho se intoxikace vyskytly již v 11 krajích země. První 3 pacienti byli přijati v těžkém stavu, avšak žádný metanol v krvi u nich při přijetí nebyl zjištěn. Diagnóza otravy metanolem byla odhalena později, neboť analýza mravenčanu nebyla v nemocnici k dispozici. Řada pacientů zemřela doma a nedostala se včas do nemocnice [16,17].

Další osoby byly intoxikovány v následujících měsících ro­ku 2012, koncem roku bylo zaznamenáno již 121 případů otravy (79 % muži, 21 % ženy), včetně 41 úmrtí (přibližně polovina mimo zdravotnická zařízení) a na začátku roku 2013. Sporadicky se ještě intoxikace objevují i v letech 2014–2016 [18].

Toxikologické informační středisko a výsledky jeho studií

Toxikologické informační středisko (TIS) kliniky pracovního lékařství 1. LF UK a VFN v Praze, které lékaři v době hromadných otrav konzultovali, zpracovalo údaje o hromadné otravě metanolem v České republice na základě propouštěcích zpráv a dotazníků vyplněných ošetřujícími lékaři.

TIS dále provedlo 2 následné studie v letech 2012–2015, v rámci nichž pozvalo osoby, které prodělaly otravu metanolem k detailní zdravotní prohlídce ve spolupráci s několika českými i zahraničními vědeckými a zdravotnickými zařízeními.

Hlavní problémy, kterým obvykle čelí lékaři při propuknutí hromadné otravy metanolem, souvisí s pozdní diagnózou a nedostatkem antidot či omezenou dostupností hemodialýzy.

Hlavní výsledky retrospektivní studie i dvou follow-up studií, provedených za účasti odborníků z několika klinik VFN, lze shrnout takto:

I. Úloha měření sérového mravenčanu v diagnostice, léčbě a prognóze otravy

• měření mravenčanu při přijetí do nemocnice má zásadní význam pro terapii i odhad prognózy pacienta s akutní otravou metanolem; sérová koncentrace mravenčanu je významným ukazatelem závažnosti otravy u pacientů po 48 nebo více hodinách po požití metanolu, kdy je většina požitého metanolu již metabolizována [19]
• hladina mravenčanu v séru je rozhodujícím parametrem pro indikaci hemodialýzy u pacientů s koncentrací sérového metanolu pod 15,6 mmol/l, mravenčan v séru ve výši 11–12 mmol/l predikuje možné dlouhodobé zrakové a CNS postižení, velmi vysoká (90 %) pravděpodobnost závažných následků existuje u pacientů s koncentrací vyšší než 17 mmol/l a současně s koncentrací laktátu v séru 7,0 mmol/l a více a/nebo pH krve nižším než 6,87 [19]

II. Etanol pro přednemocniční první pomoc při podezření na otravu metanolem

Byla prokázána významná souvislost mezi přednemocničním podáním etanolu a lepším výsledkem otravy metanolem (přežití bez zrakových a CNS následků). Lze doporučit podání alkoholu s cílem dosáhnout hladiny etanolu v séru nejméně 1 000 mg/l (1 ‰, 22 mmol/l) ještě před potvrzením diagnózy [18].

III. Porovnání klinické účinnosti dvou antidot: fomepizolu a etanolu

V 74 % případů byl v ČR použit etanol; fomepizol samotný nebo v kombinaci s etanolem byl podán pouze každému 5. pacientovi. I když etanol je spojován s vyšším výskytem komplikací, česká studie ukázala, že obě antidota jsou srovnatelně účinná a nežádoucí účinky nebyly závažné [20–22].

IV. Srovnání intermitentní a kontinuální hemodialýzy pro odstranění kyseliny mravenčí a metanolu

Výhodnější je intermitentní hemodialýza s maximálním průtokem krve i dialyzátu díky vyšší rychlosti eliminace jak metanolu, tak mravenčanu. Při intermitentní hemodialýze byl kratší průměrný eliminační poločas metanolu 3,7 hod a mravenčanu 1,6 hod proti 8,1 hod a 3,6 hod při hemodialýze kontinuální [23].

V. Dlouhodobé zrakové léze po akutní otravě metanolem

• prevalence dlouhodobých poškození zraku při očním vyšetření s časovým odstupem několika měsíců po akutní otravě metanolem s provedením optické koherenční tomografie (OCT) byla vyšší (40 %) než v době propuštění z nemocnice po akutní intoxikaci, při níž bylo 22 % pacientů propuštěno z nemocnice bez subjektivních obtíží a oční vyšetření se rutinně neprovádělo [24]
• s odstupem několika let dochází k remyelinizaci zrakového nervu ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních evokovaných zrakových potenciálů v případech, v nichž bylo poškození myelinových pouzder mírného až středního stupně, v těžkých případech ke zlepšení vodivosti nedošlo, závažnost poškození myelinu souvisela s tíží otravy a metabolické acidózy [25]

VI. Dlouhodobé poškození CNS po akutní otravě metanolem

• prevalence CNS následků akutní otravy metanolem byla při propuštění z nemocnice podceněna [26], vyšetření zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) odhalilo mozkové léze u 52 % následně vyšetřených osob, většinou šlo o bilaterální nekrózu putamen; dalšími zranitelnými oblastmi byly globus pallidus, mozkový kmen a subkortikální bílá hmota, hlavně ve frontální a parietookcipitální oblasti [27,28]
• mozkové krvácení zjištěné na MR bylo častější než léze bez krvácivých projevů, šlo o 63 % všech osob s CNS lézemi, nebyla nalezena žádná souvislost mezi mozkovým krvácením a systémovou antikoagulací během hemodialýzy [29]

Závěr

V České republice bylo dokumentováno přibližně 138 případů otrav, z toho 107 pacientů bylo hospitalizováno. Asi 60 % hospitalizovaných pacientů přežilo intoxikaci bez následků, ze zbylých 40 % přibližně polovina zemřela a polovina přežila s poškozením CNS a/nebo zraku [30]. Dalších 31 osob zemřelo mimo nemocnice.

Sporadické případy se však i po letech stále objevují, z kapalin pro ostřikovače skel automobilů i ze starých zásob destilátů, jak o tom v Praze hovořil v době akutní epidemie Dr. Erik Knut Hovda na základě norských zkušeností.

Práce byla podpořena projektem Univerzity Karlovy v Praze P25/1LF/2 a P 28/1LF/6 a projektem OPPK „Materiálně technická základna pro výzkum v oblasti diagnostiky a léčby civilizačních a onkologických onemocnění a jejich závažných rizik ve VFN v Praze“, reg. č. CZ.2.16/3.1.00/24012 spolufinancovaným z Evropského fondu pro regionální rozvoj.

prof. MUDr. Daniela Pelclová, CSc., FEAPCCT

daniela.pelclova@lf1.cuni.cz

Klinika pracovního lékařství 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 4. 5. 2016

Přijato po recenzi 7. 7. 2016