Incidentalomy štítné žlázy

Súhrn

Tyreoidální uzly jsou velmi časté. Většina z nich je zjištěna náhodně, jsou benigní a bez hormonální nadprodukce – jde o tzv. tyreoidální incidentalomy. Každý tyreoidální uzel má být vyšetřen ultrazvukem (UZ) a podle rizika malignity zařazen do jedné z UZ kategorií (tzv. TIRADS – Thyroid Imaging Reporting and Data System). Podle rizika a velikosti uzlu se pak u některých uzlů indikuje aspirační biopsie tenkou jehlou (FNAB) nebo UZ kontroly. Na výsledku FNAB (Bethesda kategorie) a UZ kategorii (TIRADS) závisí další postup. Ve většině případů (Bethesda II, opakovaně Bethesda I, část Bethesda III) se volí konzervativní postup (sledování klinicky a UZ nebo jen klinicky, nebo vůbec). Jen někdy je nutná diagnostická operace (Bethesda III, IV a V) nebo operace jako terapeutický výkon (Bethesda V a VI). V některých případech, zejména u kategorií Bethesda III a V, může pomoci molekulárně genetické vyšetření ze vzorku FNAB a vyšetření kalcitoninu v krvi.

Klíčová slova:

ultrazvuk – karcinom štítné žlázy – tyreoidální uzel – TIRADS – aspirační biopsie tenkou jehlou – molekulární vyšetření – Bethesda klasifikace

Prevalence tyreoidálních uzlů je vysoká (až 76 % při vyšetření ultrazvukem) (1). Většina uzlů je dnes zjištěna náhodně, díky rostoucímu využití zobrazovacích metod v oblasti krku – jde o tzv. incidentalomy. Naprostá většina z nich jsou uzly benigního charakteru bez hormonální nadprodukce (> 95 %). Paralelně s tím v posledních dekádách stoupá i incidence papilárního karcinomu štítné žlázy (PTC), na čemž se významně podílí i tzv. přediagnostikování malých tumorů (do 1–2 cm), které mají relativně benigní charakter a klinicky by se nijak nemanifestovaly (overdiagnosis) (2). To potvrzuje i skutečnost, že zatímco křivka incidence PTC výrazně stoupá, mortalita zůstává stabilně nízká (Obr. 1) (3). U pacientů ≥ 60 let s papilárním mikrokarcinomem (≤ 1 cm) bylo i bez jakékoliv léčby během sledování (medián 75 měsíců) téměř nulové riziko progrese velikosti či extratyreoidální invaze tumoru (4). Z těchto důvodů je všeobecný trend ke konzervativnějšímu a méně invazivnímu managementu, což se týká jak diagnostiky, tak terapie. U každého pacienta s tyreoidálním uzlem/ uzly se má zhodnotit anamnéza a symptomy (klinické rizikové faktory), vyšetřit štítná žláza a krk (včetně lymfatických uzlin) palpačně, provést ultrazvuk (UZ) štítné žlázy a krku a vyšetřit TSH v séru.

Kategorizace rizika malignity a management tyreoidálních uzlů dle UZ

Za podmínky dostatečné zkušenosti vyšetřujícího a kvalitního přístroje lze z ultrazvuku poměrně dobře odhadnout riziko malignity a určit, u kterých uzlů má být provedena punkce tenkou jehlou (FNAB) a cytologické vyšetření (FNAC). K tomuto účelu byly vypracovány různé stratifikační systémy, jejichž podstata je ale stejná: na základě přítomnosti určitých ultrazvukových charakteristik (kompozice, echogenita, orientace, tvar a okraj, ohraničení, echogenní ložiska a extratyreoidální propagace přímo nebo v podobě patologických lymfatických uzlin) je uzel zařazen do některé z pěti kategorií od téměř nulového rizika malignity (< 1 %, kategorie 1) až po vysoké riziko malignity (50–70 %, kategorie 5). Příklady uzlů v jednotlivých kategoriích jsou na obrázcích 2–7. S rostoucí kategorií a s přihlédnutím k věku a klinickým rizikovým faktorům (Tab. 1) se snižuje cut‑off pro velikost, od které má být provedena FNAB. Přehled těchto klasifikačních systémů (TIRADS – Thyroid Image‑Reporting and Data Systém) je v tabulce 2 a příklady v tabulkách 3, 4 a 5. Senzitivita a specificita jednotlivých systémů se příliš neliší, ačkoliv drobné rozdíly lze zaznamenat a každý systém má své výhody i nevýhody. V meta‑analýze 19 studií s 4696 zařazenými uzly byla u systémů American College of Radiology (ACR‑TIRADS), American Thyroid Association (ATA), Kwak‑TIRADS, Korean Thyroid Association/Korean Society of Thyroid Radiology (KTA/KSThR) a European Thyroid Association (EU‑TIRADS) senzitivita 84–94 % a specificita 44–68 % s tím, že v této meta‑analýze měl nejlepší diagnostickou přesnost systém ACR‑TIRADS (9).

Ačkoliv riziko klinicky manifestní malignity u většiny tyreoidálních uzlů stoupá s velikostí tumoru, je třeba mít na paměti, že velmi malé procento (< 5 %) papilárních mikrokarcinomů má od počátku agresivní chování s extratyreoidální invazí a často i vzdálenými metastázami již ve stadiu mikrokarcinomu. Odlišit agresivní varianty mikrokarcinomů od indolentních forem zobrazovací metody ani FNAB neumí. Přínosem by mohlo být molekulárně genetické vyšetření z FNAB, protože některé mutace (TERT promoter, PIK3CA, TP53, AKT1p53) jsou v kombinaci s BRAF mutací spojené s agresivním chováními i drobného tumoru (5). Tyto případy jsou však vzácné a rutinní vyšetření těchto mutací u drobných ložisek by nutně naráželo na problém s efektivitou.

U mnohočetných uzlů by měl být každý uzel posouzen zvlášť podle stejných pravidel jako u solitárních uzlů (individuální riziko malignity pro pacienta je u solitárních uzlů stejné jako u mnohočetných uzlů). Podle ATA a ČES ČLS JEP je u mnohočetných uzlů s nízkou nebo velmi nízkou suspekcí, které kompletně nahrazují normální parenchym (klasická polynodózní přestavba/struma), riziko malignity nízké a doporučuje se FNAB největšího uzlu, pokud je > 2 cm, alternativním postupem jsou UZ kontroly bez FNAB (iniciálně za 1–2 roky a dále za 3–5 let) (Tab. 3). Doporučení pro mnohočetné uzly podle EU‑TIRADS je v tabulce 5.

V tabulkách 3, 4 b a 5 je doporučení dalšího postupu v případech, kdy není indikována FNAB. Za zmínku stojí rozdíly v pohledu na další sledování uzlů, které nesplňují kritéria pro FNAB. Nejtěsnější UZ sledování doporučují guidelines ATA [a jejich verze upravená pro podmínky ČR (ČES ČLS JEP)], zatímco podle ETA (EU‑TIRADS) rutinní UZ sledování uzlů s cílem hodnotit maligní potenciál uzlu není odůvodněné s odkazem na rozporuplné výsledky studií, které neprokázaly, že by růst uzlu byl významným prediktorem malignity (10).

Management uzlů podle výsledku FNAB

Výsledek FNAB má být odečítajícím patologem zařazen do jedné z Bethesda kategorií (Tab. 6), a podle toho se volí další postup (Tab. 7). Zjednodušeně řečeno, ve většině případů (Bethesda II, opakovaně Bethesda I, část Bethesda III) se volí konzervativní postup (sledování klinicky a ultrazvukem, nebo jen klinicky, nebo vůbec), nebo se opakuje FNAB. Jen v někdy je nutná diagnostická operace (Bethesda III, IV a V) nebo operace jako terapeutický výkon (Bethesda V a VI). Celkově je prevalence malignity u tyreoidálních uzlů nízká a závisí také na tom, jak jsou nastavena kritéria pro indikaci k FNAB. Pokud jsou přísná (např. ATA, ČES ČLS JEP), je prevalence malignity < 5 %, pokud jsou mírnější (např. ACR‑TIRADS nebo EU‑TIRADS), pohybuje se mezi 5–10 %. V managementu tyreoidálních uzlů, zejména u kategorií III a V, může v některých případech pomoci molekulárně genetické vyšetření ze vzorku FNAB a vyšetření kalcitoninu v krvi (viz dále).

Laboratorní vyšetření u tyreoidálních uzlů

Funkční tyreoidální testy a tyreoidální protilátky

U každého pacienta s uzlem má být vyšetřen TSH (tyreoidální stimulační hormon) v krvi, a je‑li patologický, pak i volný tyroxin (FT4) a volný trijodtyronin (FT3). Je‑li uzel hyperfunkční a hyperakumulující na scintigrafii s 99mTc‑technecistanem (dnes spíše výjimečně), je riziko malignity minimální a léčíme hypertyreózu. Je‑li prokázána hypotyreóza, podáváme substituci levotyroxinem. Vyšší riziko malignity bylo v retrospektivních studiích u uzlů s TSH v horním pásmu normy (11), avšak léčba levotyroxinem s cílem snížit TSH do dolního pásma normy riziko malignity nesnižuje, a nelze ji u eutyroidních pacientů doporučit (12).

Pozitivní protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPOAb) i tyreoglobulinu (TgAb) byly v některých retrospektivních studiích asociovány s papilárními karcinomy, avšak přesvědčivé důkazy, že by autoimunitní tyreoiditida byla rizikovým faktorem tyreoidální malignity, nejsou k dispozici (13). Rutinní vyšetření protilátek se u eufunkčních pacientů s uzly jeví jako nadbytečné.

Kalcitonin

Z důvodu nedostatku dat nedal panel ATA 2015 doporučení pro ani proti rutinnímu vyšetření sérového bazálního kalcitoninu u tyreoidálních uzlů (5). Vyšetření bazálního kalcitoninu bez stimulačního testu není dostatečně specifické, přináší mnoho výsledků v nediagnostickém pásmu a podle některých studií vedlo ke zbytečným operacím. V současné době není dostupný pentagastrin, takže se ke stimulaci používá kalcium, avšak standardizace kalciového testu není optimální a jsou jen limitovaná data pro cut‑offs pro medulární karcinom (MTC) (tabulka 8) (5, 14 a 15). Rutinní vyšetřování bazálního kalcitoninu u všech uzlů nelze doporučit, avšak provádí se v případě klinického či cytologického podezření na MTC a lze jej zvážit u cytologicky nejasných případů (Bethesda III, V). Pokud je klinické podezření na MTC a dg. se nepodaří stanovit jinak (FNAB, sérový kalcitonin), lze i zvažovat vyšetření kalcitoninu z FNAB nebo molekulární vyšetření somatických mutací RET proto‑onkogenu (příčina až 50 % sporadických a téměř 100 % familiárních MTC) z FNAB.

Předoperační molekulárně genetická diagnostika

Hlavní geny spojené s tyreoidální onkogenezí jsou BRAF, RAS, RET/PTC a PAX8/PPARγ. Mutace BRAF, RET/PTC, PAX8/PPARγ predikují tyreoidální malignitu s pravděpodobností > 95 %, zatímco RAS mutace se vyskytují i u 13–43 % u folikulárních adenomů. Kromě RAS lze tyto testy označit jako „potvrzující“. Dále existují testy, které využívají analýzu desítek až stovek genů s cílem vyloučit s dostatečnou senzitivitou a negativní prediktivní hodnotou malignitu u uzlů Bethesda kategorií III a IV (vylučující testy) a pak jejich různé kombinace (tabulka 9). Kromě toho existují geny (TERT promoter, PIK3CA, TP53, AKT1p53), jejichž pozitivní mutace jsou v kombinaci s BRAF mutací spojené s vyšší agresivitou diferencovaných karcinomů (5), a mohou být proto důvodem ke zvažování agresivnější léčby (např. preventivní disekce lymfatických uzlin v centrálním kompartmentu), ačkoliv data z prospektivních studií jsou limitovaná. Pohled na indikace a interpretace molekulárně genetického vyšetření z FNAB se významně liší v doporučení ATA (5) a ETA (16). Přes značný pokrok v této oblasti nelze v současné době považovat vyšetření molekulárních markerů ze vzorku FNAB za natolik validovanou a efektivní metodu (analýzy nákladové efektivity nejsou v ČR k dispozici), aby bylo možné ji doporučit do rutinní klinické praxe. Při managementu tyreoidálních uzlů hrají stále prvořadou roli klinické a sonografické faktory, nicméně molekulárně genetické vyšetření může v individuálních případech k optimálnímu postupu významně přispět.

Elastografie a další zobrazovací techniky

Elastografie se považuje za pomocnou metodu, která vychází z teoretického předpokladu, že benigní uzly jsou měkké a maligní tuhé (Obr. 10). Diagnostická přesnost elastografie byla v provedených studiích variabilní. Nevýhodou elastografie je velká interpersonální variabilita a fakt, že dostatečná spolehlivost metody je pouze u vybraných uzlů (obvykle u solidních uzlů v jinak normální štítné žláze). Pokud anatomické poměry a další faktory umožní její standardní provedení, má poměrně dobrou negativní prediktivní hodnotu (8) a podle našich zkušeností může být přínosná zejména u solidních uzlů velikosti 0,5–2 cm, u kterých jsou pochybnosti, zda indikovat FNAB, nebo není jasný další postup při nediagnostické FNAB. Elastografie nenahrazuje stratifikaci rizika na základně konvenčního B‑mode ultrazvuku (5).

Naopak hodnocení vaskularizace dopllerovskou sonografií není u tyreoidálních uzlů dostatečně spolehlivé a ATA, ČES ČLS JEP, ACR‑TIRADS ani EU‑TIRADS (5, 6, 7, 8) je do stratifikačních systémů nezařazují. Význam má ověření úplné absence vaskularizace u benigních cystoidů.

V předoperačních diagnostice se doporučuje zvážit kontrastní CT nebo MR krku jako pomocnou metodu u pacientů s klinicky lokálně pokročilým tumorem (s klinicky zjevnou invazí do okolí a do krčních lymfatických uzlin). Naopak se k hodnocení rizika malignity tyreoidálních uzlů nedoporučuje provádět 18FDG‑PET‑CT.

Vyšetření lymfatických uzlin na krku ultrazvukem

Ultrazvuk lymfatických uzlin hodnotí velikost a strukturu. Z hlediska strukturálních změn rozlišujeme uzliny benigního, neurčitého a suspektního charakteru (Tab. 10, Obr. 11). Přibližné cut‑offs velikosti pro patologické lymfatické uzliny jsou v tabulce 11, nicméně velikost není jediným faktorem, který je nutné hodnotit. Metastázy tyreoidálního karcinomu se typicky nacházejí v kompartmentech VI, II, III, IV a V (Obr. 12). V předoperační diagnostice je u zvětšených suspektních lymfatických uzlin indikována FNAB z uzliny a cytologické vyšetření, event. stanovení tyreoglobulinu z uzliny. Na rozdíl od pacientů po tyreoidální ablaci, kde byl dle ATA 2015 cut‑off pro pozitivní tyreoglobulin v uzlině navržen jako 1 ng/ml, je v preoperační diagnostice vyšetření tyreoglobulinu z punktátu uzliny obtížně hodnotitelné. Podle jedné z prací byl cut‑off při normální štítné žláze 32 ng/ml, což ale nelze považovat za hodnotu obecně platnou (5).

Terapie benigních tyreoidálních uzlů a cystoidů

Supresní ani euthyroxinemická terapie levotyroxinem se u eutyroidních pacientů s benigními uzly nedoporučuje, protože nejsou prokázány benefity a supresní léčba má navíc prokazatelná kardiální, kostní a psychiatrická rizika (12, 17, 18, 19, 20). U symptomatických převážně solidních benigních uzlů je stále na prvním místě chirurgické řešení, ačkoliv máme k dispozici i alternativních postupy, jako jsou radiofrekvenční či laserová ablace nebo ablace vysokofrekvenčním ultrazvukem. Tyto metody se však provádějí v Evropě pouze v několika centrech, není známá nákladová efektivita a pojišťovny v ČR je nehradí. Asymptomatické uzly se někdy doporučují operovat při velikosti > 4 cm, dostatečná data pro tento postup ale nejsou k dispozici. Symptomatické recidivující cystoidy a uzly s dominantní cystoidní složkou s benigním výsledkem FNAB se mohou sklerotizovat 96% alkoholem, a pokud je metoda dostupná, může být použita i jako výkon první volby.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

doc. MUDr. Jan Jiskra, Ph.D.

Jan.Jiskra@vfn.cz

3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

U Nemocnice 504, 128 00 Nové Město – Praha 2

Cit. zkr: Vnitř Lék. 2022;68(7):465-474

Článek přijat redakcí: 13. 7. 2022

Článek přijat po recenzích: 23. 8. 2022