Stereotaktická radioterapie CyberKnife k lokální terapii diferencovaného karcinomu štítné žlázy

Súhrn

Úvod: Stereotaktická radioterapie (SBRT) je moderní metodou v zevní radioterapii. Přináší možnost aplikovat vysokou dávku záření s vyšší biologickou účinností do malého cílového objemu. Zabývali jsme se pacienty s karcinomem štítné žlázy indikovaných k této terapii.

Pacienti a metody: Retrospektivně jsme zhodnotili soubor pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy z období let 2011 až 2019 indikovaných k této léčbě pro přetrvávající reziduum.

Výsledky: V daném období 9 let podstoupilo terapii z důvodu přetrvávajícího rezidua 14 pacientů, 10 žen, 4 muži. Radiojód akumulující reziduum bylo před terapií přítomno u 9 pacientů, 5 pacientů bylo indikováno na základě elevované hladiny tyreoglobulinu (Tg) a rezidua přítomného na jiných zobrazovacích metodách. Po terapii došlo k plné nebo parciální regresi radiojód akumulujícího rezidua ve šech 9 případech. U 5 pacientů bez radiojód akumulujícího rezidua nedošlo k progresi ložiska na zobrazovacích metodách, odpověď ve sledované hladině Tg byla variabilní.

Závěr: Radioterapie pomocí robotického systému CyberKnife představuje další léčebnou modalitu u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy, umožňující lokální kontrolu nemoci.

Klíčová slova:

cyberknife – stereotaktická radioterapie – diferencovaný karcinom štítné žlázy

Úvod

Diferencovaný karcinom štítné žlázy patří tradičně do oblasti diagnostiky a terapie v rámci nukleární medicíny díky schopnosti dotčených buněk akumulovat radioaktivní jód. Péče o tyto pacienty zahrnuje tyreoablaci pooperačních reziduí, následná sledování s kontrolními celotělovými scintigrafiemi, ale i případnou terapii zjištěných radiojód akumulujících metastáz karcinomu. Některé situace vyžadují opakované podání radiojódu či využití dalších terapeutických metod.

Jednou z moderních metod v zevní radioterapii je stereotaktická radioterapie (SBRT), ve srovnání s konvenční radioterapií se vyznačuje vyšší lokální účinností, nižší toxicitou, vysokou přesností. Kromě léčebných výsledků je pro pacienta výhodná i malým počtem frakcí a svou neinvazivní povahou je alternativou chirurgického řešení některých patologických ložisek. Na pracovišti Onkologické kliniky Fakultní nemocnice Ostrava je SBRT prováděna pomocí robotického systému CyberKnife, který je od roku 2010 jako první instalovaný přístroj tohoto typu v České republice.

Cílem naší práce je zhodnocení souboru pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy, u kterých byla indikována a provedena SBRT k léčbě rezidua štítné žlázy, s ohledem na sledovatelný efekt terapie.

Pacienti a metody

Retrospektivně jsme hodnotili soubor pacientů naší kliniky indikovaných k SBRT CyberKnife s diagnózou diferencovaný karcinom štítné žlázy, po totální tyreoidektoimii, v období let 2011 až 2019. Všichni pacienti podstoupili podání tyreoablační radioaktivity nebo i opakované terapie radiojódem.

Indikace k SBRT vzešla ze závěrů multidisciplinárního týmu nebo cíleného zhodnocení aktuálních výsledků radioterapeutem. Blíže jsme hodnotili efekt SBRT u podskupiny pacientů, u kterých bylo důvodem léčby perzistující reziduum, radiojód akumulující či neakumulující.

Stereotaktické ozařování bylo prováděno přístrojem CyberKnife® (Accuray, Sunnyvale, CA, USA) s využitím zaměřovací metody XSight Spine (XST) u nepohyblivých krčních lézí.

Kontinuální veličiny jsou uvedeny jako průměr ± směrodatná odchylka, kategorické veličiny jako počet nebo procentuální část z celku. Vzhledem k relativně malému hodnocenému souboru a nízkým četnostem je hodnocení deskriptivní, nebyly provedeny jiné porovnávací statistické analýzy.

Výsledky

V období let 2011 až 2019 byla provedena SBRT terapie na reziduum štítné žlázy v oblasti lůžka nebo ložiska metastatického postižení u celkem 61 pacientů sledovaných na naší klinice, čtyři pacienti byli léčeni opakovaně, tzn. bylo provedeno celkem 66 SBRT. Reziduum bylo indikací ve 14 případech (21,2 %), jednalo se o 10 žen, 4 muže, průměrného věku 58,0 ± 13,2 roků. Zbylých 52 aplikací (78,8 %) bylo provedeno v rámci terapie metastatických ložisek.

Rozsah nádoru u pacientů s léčeným reziduem byl v 7 případech T1, 4 případy spadaly do stádia T2, jeden do T3 a jeden do T4. U jednoho pacienta nebyl primární tumor ve štítné žláze histologicky identifikován (T0) a vstupně byly zachyceny jen uzlinové metastázy.

Histologicky převažoval papilární typ karcinomu (12 případů, 85,7 %), v jednom případě se jednalo o typ folikulární a v jednom o onkocytární karcinom.

U pacientů indikovaných k léčbě rezidua štítné žlázy byla před terapií přítomna akumulace radiojódu v 9 případech (Obr. 1), u těchto byla stimulovaná hladina tyreoglobulinu (Tg) v myxedému zvýšená (nad 1 μg/l) pouze u 3 pacientů. V 5 případech byla indikací k SBRT elevace hladiny Tg, při negativní celotělové scintigrafii po podání ¹³¹I a současně průkaz reziduální tyreoideální tkáně pomocí jiných zobrazovacích metod. Na MRI bylo reziduum identifikováno u 2 pacientů, pomocí FDG PET u 3 pacientů, průměrná hladina Tg byla v této podskupině s radiojód neakumulujícími rezidui 13,3 ± 6,0 μg/l.

 Před léčbou SBRT rezidua byla podána u těchto pacientů kumulativní aktivita ¹³¹I v rozsahu 3,7 GBq až 62,9 GBq (průměrně 27,1 ± 16,1 GBq).

V rámci SBRT byla cílová terapeutická dávka v 10 případech 40 Gy rozdělena do 5 frakcí, ve dvou případech byla dávka 30 Gy rozdělena do 5 frakcí, v jednom případě 35 Gy rozdělena do 5 frakcí nebo 32 Gy rozdělena do 4 frakcí. (Obr. 2)

Na celotělové scintigrafii, která byla provedena v odstupu 4 až 11 měsíců (medián 9 měsíců) po SBRT, došlo k plné scintigrafické regresi původně patrného radiojód akumulujícího rezidua v 7 z 9 případů (77,8 %), (Obr. 3) ve zbylých 2 případech došlo k regresi parciální.

Pokud byla dominantní indikací SBRT elevace Tg bez radiojód akumulujícího ložiska, došlo po SBRT k poklesu stimulované hladiny Tg u 3 z 5 pacientů (60 %), u zbylých 2 pacientů měla hladina Tg stoupající tendenci; u 4 z 5 pacientů (80 %) zůstala stimulovaná hladina Tg na kontrolním vyšetření vyšší než 1 μg/l. U 3 pacientů sledovaných s FDG PET/CT kontrolní vyšetření prokázalo plnou regresi ložiska v jediném případě, u zbylých 2 pacientů byla regrese na FDG PET jen parciální. U 2 pacientů sledovaných na MRI bylo ložisko stacionární nebo parciálně regredující.

U pacientů se nevyskytly závažnější komplikace spojené se samotným SBRT. Pouze u 3 léčených pacientů (21,4 %) se objevila přechodně dysfonie, soor v dutině ústní nebo polykací potíže, dalších 11 pacientů bylo bez popsaných komplikací spojených se SBRT.

Charakteristika sledovaného souboru je uvedena v Tab. 1 a Tab. 2.

Diskuze

Karcinom štítné žlázy je řazen svým výskytem mezi vzácnější nádorová onemocnění, přesto se jedná o nejčastější nádor žláz s vnitřní sekrecí. ¹ Incidence onemocnění v ČR v roce 2020 představovala 11,6/100000 obyvatel, vyšší je u žen (17,3/100000 vs. 5,7/100000 u mužů), ač má v posledních několika desetiletích zvýšenou incidenci, mortalita zůstává stabilizovaná nebo dokonce klesá. ² Mezi rizikové faktory patří předchozí radiační zátěž, pozitivní rodinná anamnéza stran karcinomu štítné žlázy, jiná benigní onemocnění štítné žlázy nebo růst uzlu. ¹

Statistická data ukazují převládající záchyt onemocnění v nízkých stádiích, v roce 2020 bylo stádium I diagnostikováno v 70,7 % případů. ² Přítomnost distančních metastáz je u diferencovaného karcinomu štítné žlázy uváděna celkově kolem 7 %, závisí na histologickém typu karcinomu, relativně nejvyšší tendenci k metastazování prokázal v souboru autorů Benbassata et al. folikulární typ karcinomu. ³

Primární terapii karcinomu představuje chirurgická léčba, a to jednostranná lobektomie nebo totální tyreoidektomie. Následná tyreoablace radiojódem není rutinně indikována u pacientů s velmi nízkým rizikem (T1aN0M0), sporný přínos může mít u pacientů s nízkým rizikem, je ale indikována u pacientů ve vysokém riziku (T3-4 nebo jakékoliv T s N1 nebo M1). ¹ Standardem bylo podávání fixních tyreoablačních aktivit upravených dle klinických dat konkrétního pacienta, v posledních letech i na našem pracovišti provádíme dozimetrická měření, která by měla vést k optimalizaci podávaných aktivit a minimalizaci potřeby opakovaných terapií, vyhodnocování tohoto postupu dále probíhá. V našem souboru pacientů bylo dosaženo kumulativní aktivity radiojódu až 62,9 GBq, všichni tito pacienti podstoupili tyreoablaci s fixní aktivitou 3,7 GBq, pouze v jednom případě byla pacientovi podána empirická tyreoablační aktivita 5,5 GBq.

Dediferenciací buněk tumorózní tkáně dochází ke ztrátě jejich schopnosti akumulovat a organifikovat jód. Existují různé definice radiojód-refrakterního onemocnění, které zahrnují chybění radiojódu. U části pacientů tak nemusí dojít při terapii radiojódem k eliminaci patologických ložisek. Jako radiojód refrakterní jsou definováni pacienti s pokročilým onemocněním při chybění akumulace radioaktivního jódu v patologických ložiscích, ale také strukturální progrese radiojód akumulujících ložisek, signifikantní akumulace ¹⁸F-FDG v ložiscích nebo případy, kdy nebylo dosaženo remise onemocnění i přes podání kumulativní aktivity 22 GBq ¹³¹I. ⁴

V případě přítomného většího rezidua může být vždy zvážena reoperace krku. Její proveditelnost ale může být u některých pacientů limitována. SBRT představuje méně invazivní alternativu k chirurgickému výkonu. Principem je obrazem navigované ozáření lineárním ozařovačem, se kterým je manipulováno na robotickém rameni. Takovým způsobem lze ozářit cílovou oblast z mnoha úhlů a minimalizovat zasažení okolních tkání. Dobrý efekt SBRT u diferencovaného karcinomu štítné žlázy, včetně jeho recidivy, byl sledován pouze v několika málo předchozích pracích. ^5,6

Aplikovaná dávka při SBRT se v našem souboru pohybovala v rozsahu 32–40 Gy. Při a po terapii nebyly zaznamenány žádné závažnější komplikace. Plán 4 až 5 frakcí umožňuje absolvování terapie během 7 až 10 dní.

V podsouboru pacientů s radiojód akumulujícím reziduem došlo ke scintigrafické regresi, parciální nebo úplné, ve všech případech. Toto považujeme za velice dobrý výstup. Zajímavá však může být relativně nízká četnost detekované zvýšené hladiny Tg. I přes scintigrafickou pozitivitu to bylo pouze ve třetině případů. Důvodem může být variabilní sensitivita, resp. falešná negativita v detekci protilátek proti Tg mezi různými používanými diagnostickými sety. Tento jev může interferovat se stanovením hladiny sérového Tg, jak si všimli i jiní autoři v minulosti. ^7,8

U pacientů s elevací Tg a s radiojód neakumulujícím reziduem došlo u dvou pacientů k progresi hladiny Tg, u většiny přetrvala hladina Tg vyšší než jedna. U tohoto typu pacientů s radiojód neakumulujícími ložisky lze uvažovat přítomnost pokročilého onemocnění, s dediferenciací maligní tkáně, s potenciálem k metastatickému postižení, které nemusí být identifikováno na konkrétní zobrazovací metodě. Toto představuje i očekávanou limitaci SBRT, která je lokální, a nikoliv systémovou terapií; po ošetření jedné lokace může docházet k progresi v místech jiných. Samotný Tg podléhá eliminaci z těla, kdy autoři Hocevar et al. vypočítali jeho poločas na 65,2 hodiny. ⁹ Navíc, sledování vývoje dle hladiny Tg musí brát v úvahu i dynamiku spojenou s předpokládaným postupným efektem v ozářené tkáni.

Limitací našeho souboru je nestandardizovaná metodika sledování efektu terapie, včetně nejednotného intervalu odstupu kontrolního vyšetření od terapie. Ideální odstup kontrolní studie pro konkrétní vyšetření je vhodným cílem dalších studií. Další zřejmou limitací je i velikost souboru, která je ale dána i specifickou indikací daného spektra pacientů. Připravujeme doplnění souboru o delší časový úsek, a především bližší zhodnocení rozsáhlejšího souboru nemocných s léčenými metastatickými ložisky.

Závěr

SBRT CyberKnife představuje další léčebnou modalitu s minimálními nežádoucími účinky u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy, umožňující lokální kontrolu nemoci, představující možnou alternativu k chirurgickému výkonu. Pozitivní efekt je dobře sledovatelný zejména u nemocných indikovaných k terapii pro přetrvávající radiojód akumulující reziduum.

Jsou potřeba další studie k objektivnímu hodnocení efektu SBRT v této specifické skupině pacientů, také k hodnocení efektu v případě generalizace.

Obrazová dokumentace archiv autora.

havel.martin@gmail.com