Extraezofageální reflux: porovnání základních diagnostických metod (Reflux symptom index, Reflux finding score, diagnosticko - terapeutický test, pH-metrie)

Súhrn

Cíl:
Cílem práce je porovnat význam základních vyšetřovacích metod používaných v diagnostice extraezofageálního refluxu (EER) – Reflux symptom indexu (RSI), Reflux finding score (RFS), diagnosticko-terapeutického testu (DTT) a pH-metrie.

Metodika:
Do studie byli zařazeni pacienti se symptomy typickými pro EER (zejména chrapot, zahlenění, pokašlávání, globus faryngeus), trvajícími minimálně tři měsíce a/nebo příznaky refluxní laryngitidy. Byly zaznamenány demografické údaje, RSI a RFS. Následně byla provedena pH-metrie a DTT.

Výsledky:
Patologický EER byl prokázán u 24,9 % pacientů přicházejících do ORL ambulancí s příznaky EER. U dalších 38,3 % pacientů byly zaznamenány epizody EER, nebyly však natolik závažné, aby splnily kritéria pro patologický EER. Průměrná hodnota RSI u pacientů s patologickým EER byla 21,86, u pacientů bez prokázaného EER byla 17,68. Rozdíl nebyl statisticky významný. Průměrná hodnota RFS u pacientů s patologickým EER byla 8,57, u pacientů bez prokázaného EER byla 6,16. Rozdíl byl statisticky významný. Mezi RSI a RFS byla zjištěna jenom velmi slabá pozitivní asociace. Pacienti s pozitivním DTT měli signifikantně vyšší hodnoty RSI a signifikantně častěji měli při pH-metrii prokázaný patologický EER.

Závěry:
Patologický EER byl prokázán u čtvrtiny pacientů přicházejících do ORL ambulancí s klinickými příznaky EER. Diagnóza patologického EER je velmi pravděpodobná, pokud je Reflux symptom index vyšší než 20 a/nebo Reflux finding score vyšší než 7. DTT lze považovat za vhodný diagnostický nástroj EER, pH-metrie představuje nejpřesnější diagnostiku EER.

Klíčová slova:
diagnosticko-terapeutický test, extraezofageální reflux, pH-metrie, Reflux symptom index, Reflux finding score.

ÚVOD

Určení podílu extraezofageálního reflexu (EER) na zánětech v ORL oblasti je většinou obtížné. Důvodem je komplikovaná patofyziologie a fakt, že příznaky EER jsou nespecifické, kolísají v čase a existuje rozdílná vnímavost pacientů ke složkám refluxátu (19).

Jednoduchý a vysoce senzitivní test k průkazu EER neexistuje. Obecně platí, že na přítomnost EER by mělo být pomýšleno především u pacientů s recidivujícími či chronickými záněty v ORL oblasti, kteří dostatečně nereagují na „standardní“ léčbu (antibiotika, expektorancia, antiedematika, imunostimulancia, hlasová reedukace, mikrolaryngoskopie a další).

Diagnostika EER je komplexní a nejčastěji vychází z kombinace anamnézy, vyšetření hrtanu a diagnosticko-terapeutického testu (DTT). K upřesnění diagnózy lze využít pH-metrii. Předkládaná práce si pokládá za cíl porovnat tyto diagnostické metody (Reflux symptm index (RSI), Reflux finding score (RFS), diagnosticko-terapeutický test DTT a pH-metrie) a vyhodnotit jejich přínos, výhody a nevýhody. 

METODY

Studie se realizovala na Otorinolaryngologické klinice FN v Ostravě v období od dubna 2008 do listopadu 2010. Nábor pacientů do studie probíhal na ORL ambulanci a foniatrické ambulanci FN v Ostravě, podmínkou zařazení pacienta do studie byl podpis informovaného souhlasu.

• Vstupní  kritéria: Do studie byli zváni pacienti se symptomy, které jsou typické pro EER (zejména chrapot, zahlenění, pokašlávání, globus faryngeus) a/nebo příznaky refluxní laryngitidy při laryngoskopickém vyšetření. Podmínkou bylo, aby délka obtíží byla minimálně 3 měsíce, čímž jsme vyloučili značnou část pacientů s akutním nebo subakutním infekčním zánětem v oblasti hltanu a hrtanu, který může vyvolávat obdobné problémy jako EER.
• Anamnestická data: Pomocí dotazníku byla zaznamenána následující anamnestická data: věk v letech, pohlaví, body mass index (BMI), kouření (byly stanoveny 2 skupiny, přičemž do první skupiny byli zařazeni ti pacienti, kteří nikdy nekouřili, a do druhé skupiny pacienti, kteří kouří nebo kouřili v minulosti), zaměstnání (s tím, že byla zvlášť vyčleněna skupina hlasových profesionálů podle Unie evropských foniatrů) (16), astma bronchiale v anamnéze, pálení žáhy (byly stanoveny 2 skupiny, přičemž do první skupiny byli zařazeni pacienti, kteří neznají vůbec pálení žáhy, nebo je pociťují méně často než 1x měsíčně, a do druhé skupiny pacienti, u kterých se objevuje pálení žáhy aspoň 1x měsíčně).
• Vyplnění dotazníku Reflux symptom index a videolaryngoskopie se stanovením Reflux finding score (2, 3).
• Provedení a vyhodnocení 24hodinové dvoukanálové pH-metrie: Vyšetření bylo provedeno přístrojem Digitrapper pH400 (Alpine Biomed, Dánsko, 2007) po týdenním vysazení léků ovlivňujících žaludeční aciditu a motilitu (inhibitory protonové pumpy, prokinetika, blokátory H2 receptorů a další). K vyšetření byly použity pH-metrické katétry Versaflex nebo Geroflex s dvěma senzory vzdálenými od sebe 15 cm. Po předchozí kalibraci (v kalibračních roztocích o pH 0 a 7) byl katétr zaveden levým nosním průduchem do jícnu, ke zmírnění nepříjemných tlaků v  nosní dutině byl na katétr nanesen Mesocain gel. Proximální senzor pH-metrického katétru byl umístěn při indirektní laryngoskopii nebo flexibilní transnazální laryngoskopii do vzdálenosti 1 cm kaudálně od vchodu do jícnu tak, aby byl nad úrovní horního jícnového svěrače (Smitova technika) (15).

Následně byla provedena analýza záznamu pomocí softwaru GastroTrack^TM (Alpine Biomed, Dánsko, 2007). Jako extraezofageální refluxní epizoda byl hodnocen pokles pH na hladinu ≤ 4,0 v oblasti proximálního senzoru. Manuálně byl vyloučen každý pokles pod pH 4,0, který nesplňoval kritéria dle Postmy (11). Jako patologický EER byl hodnocen reflux area index 4 (RAI4) vyšší než 6,3 (12).

• Diagnosticko-terapeutický test: Po pH-metrii byl všem pacientů nasazen inhibitor protonové pumpy (IPP) lansoprazol 30 mg v dávce 2x denně po dobu 12 týdnů. Pokud obtíže přetrvávaly, bylo pokračováno v léčbě IPP dalších 12 týdnů. Jako pozitivní DTT bylo hodnoceno vymizení nebo zmírnění obtíží po 3 - 6 měsících užívání IPP.
• Statistická analýza dat: Ke statistickému zpracování dat byl použit software Stata v.10. Pro hodnocení byl použit t-test pro dva výběry, χ² test, Fisherův exaktní test (v případě četností menších než 5), Wilcoxonův (Mann-Whitney) test pro pořadová data, analýza rozptylu (ANOVA), Bonferroniho test a Spearmanův korelační koefi­cient. Statistické testy byly hodnoceny na 5% hladině významnosti 

VÝSLEDKY

Do studie bylo zařazeno 94 pacientů. 13 pacientů bylo ze statistického hodnocení vyřazeno a celkově byla tedy zhodnocena data od 81 pacientů. Compliance pH-metrického vyšetření byla téměř 96%. Z vyřazených 13 pacientů čtyři (4,26 %) netolerovali pH-metrickou sondu (nepodařilo se ji zavést nebo si ji předčasně vytáhli). Šest pacientů se po oznámení negativního pH-metrického nálezu rozhodlo neužívat IPP a ze studie odstoupit, u dvou pacientů se vyskytly technické problémy s pH-metrickým zařízením a záznam nebyl kompletní a jedna pacientka s psychickými problémy byla ze studie vyřazena, protože dotazník RSI vyplnila s maximem bodů a došlo by tak ke zkreslení dat.

• Charakteristika souboru: Z celkového počtu 81 hodnocených pacientů bylo 31 (38,27 %) mužů a 50 (61,73 %) žen, ve věku od 23 do 79 let (graf 1). Průměrný věk vyšetřovaných pacientů byl 50,02 roku (SD=13,99). V souboru bylo 21 (25,93 %) hlasových profesionálů a 14 (17,28 %) kuřáků. 15 (18,52 %) pacientů se léčilo s astma bronchiale a 54 (66,67 %) pacientů udávalo aspoň 1x měsíčně pálení žáhy. Průměrné BMI pacientů bylo 27,29 (SD = 5,33).
• Rozdělení pacientů podle RAI4 a porovnání takto vzniklých dvou skupin:

1. Pacienti s RAI4 > 6,3 - pacienti s patologickým EER dle pH-metrie (21 pacientů, t.j. 24,9 %)
2. Pacienti s RAI4 ≤ 6,3 - pacienti, u kterých nebyl pH-metrii patologický EER prokázán (60 pacientů, t.j. 75,1 %)

Ve skupině s prokázaným patologickým EER (RAI4 > 6,3) bylo významně více hlasových profesionálů, významně vyšší RFS a signifikantně častěji pozitivní DTT (tab. 1).

• Reflux symptom index: Průměrná hodnota RSI u pacientů s patologickým EER prokázaným při pH-metrii byla 21,86 (95% IS: 19,32 – 24,32). Průměrná hodnota RSI u pacientů bez prokázaného EER při pH-metrii byla 17,68 (95% IS: 15,20 – 20,17). Rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,0638) (graf 2). 

• Reflux finding score: Průměrná hodnota RFS u pacientů s patologickým EER prokázaným při pH-metrii byla 8,57 (95% IS: 7,20–9,94). Průměrná hodnota RFS u pacientů bez prokázaného EER při pH-metrii byla 6,16 (95% IS: 5,50 – 6,84). Rozdíl byl statisticky významný (p = 0,0007) (graf 3).

• Korelace Reflux symptom index a Reflux finding score: Byl použit Spearmanův pořadový korelační koeficient hodnocený na 5% hladině významnosti. Mezi RSI a RFS byla zjištěna velmi slabá pozitivní asociace (Spearmanův korelační koeficient = 0,255, p = 0,0218) (graf 4).

• Vyhodnocení podle DTT: Pacienti byli na základě výsledků DTT rozděleni do dvou skupin:

   -  DDT +, t.j. pacienti s pozitivním DTT (55 pacientů, t.j. 67,90 %).

   -  DDT -, t.j pacienti s negativním DTT (26 pacientů, t.j. 32,10 %).

Pacienti s pozitivním DTT měli signifikantně vyšší BMI, signifikantně vyšší hodnoty RSI, signifikantně častěji měli při pH-metrii patologický EER. Další sledované parametry (včetně RFS) se v skupinách DTT + a DTT - signifikantně nelišily (tab. 2).

DISKUSE

Nejčastějšími příznaky EER v ORL oblasti jsou zahlenění, chrapot, pokašlávání a globus faryngeus. Pokud pacient udává tyto problémy, měli bychom vždy myslet na možnost EER. S cílem standardizovat anamnestická data pacientů se suspektním patologickým EER byl vytvořen Belafským dotazník Reflux symptom index (RSI). Podle autorů je u pacientů s RSI > 13 velká pravděpodobnost, že obtíže jsou způsobeny patologickým EER (2). K tomuto závěru dospěli pH-metrickým vyšetřením asymptomatických pacientů. Belafský patří k autorům, kteří považují každou EER epizodu za potencionálně škodlivou, a proto k výpočtu normálního RSI použil jen pacienty bez jakékoliv refluxní epizody (2, 13). Je pravděpodobné, že pokud by zvolil jako normu jiné kritérium (třeba 3 EER epizody), zaznamenal by vyšší „normální“ RSI. V naši práci jsme si stanovili pro diagnózu patologického EER ještě přísnější kritérium, a to RAI4 > 6,3 (podle Reichela a Issinga) (12). Průměrné RSI u pacientů bez prokázaného EER dle našeho kritéria bylo 17,68 (95% IS: 15,20 – 20,17). Lez tedy říci, že přítomnost patologického EER je u pa­cientů s RSI > 20 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti) velmi pravděpodobná.

Nevýhodou dotazníku RSI je, že vysoké skóre vykazují kuřáci, pacienti po radioterapii a neurotičtí pacienti. Belafský se k tomuto nevyjadřuje, na základě našich zkušeností jej ale u těchto skupin pacientů nedoporučujeme používat. Další nevýhodou dotazníku RSI je, že je zaměřen hlavně na problémy týkající se hrtanu, a nejsou v něm zahrnuty další příznaky EER, jako například recidivující sinusitidy, otitidy, chrápání, zápach z ústní dutiny a další.

Dalším krokem v diagnostice EER je komplexní ORL vyšetření se zaměřením na hypofarynx a hrtan. Protože klinické známky EER v hrtanu, podobně jako symptomy, jsou nespecifické, bylo vyvinuto Belafským Reflux finding score (RFS); pokud je vyšší než 7, je EER pravděpodobný (3), což jsme potvrdili i v naší studii (graf 3).

Mesallam a spol. zkoumali korelaci mezi RSI a RFS u pacientů, kteří měli RSI vyšší než 13, a zjistili silnou korelaci (9). V naší studii jsme do výpočtu korelace mezi RSI a RFS zařadili všech 81 pacientů, protože u všech bylo na základě příznaků a/nebo nálezů v hrtanu na možný EER pomýšleno. Mezi oběma hodnotami byla zjištěna jen velmi malá závislost (graf 4).

Je důležité si uvědomit, že hodnocení RFS bude zkreslené (vyšší) u pacientů v akutním respiračním infektu, u pacientů s chronickou kuřáckou laryngitidou a u pacientů s funkčními hlasovými poruchami či zvýšenou hlasovou námahou (17). Dle našeho názoru by u těchto pacientů bylo vhodné posunout hranici pro uvažování o EER výše (například na 10).

Nejpřesněji lze EER diagnostikovat pomocí pH-metrie (4, 11). Na většině pracovišť ale není pH-metrie standardně dostupná, proto po stanovení RSI a RFS nastupuje jako další krok diagnosticko-terapeutický test (DTT) pomocí inhibitorů protonové pumpy (IPP). IPP jsou dobře snášeny a vedlejší účinky nejsou časté (5).

Jeden z důležitých nežádoucích účinků užívání IPP představuje tzv. rebound fenomén. Po vysazení IPP po dlouhodobém užívání může vzniknou hypersekrece kyseliny solné, která může trvat až několik týdnů (6). Pokud tedy nasadíme na několik měsíců IPP zdravému jedinci, může po vysazení IPP u něj dojít k symptomům refluxní nemoci jícnu (pálení žáhy a další). Pokud IPP nasadíme pacientovi z důvodu zahlenění, pokašlávání či globus faryngeus, může se u něj po skončení DTT objevit pálení žáhy a další příznaky refluxní nemoci jícnu, které předtím nepoznal, a pacient a lékař budou přesvědčeni, že se skutečně jedná o refluxní nemoc jícnu a EER.

Na základě našich výsledků lze říci, že pokud máme pozitivní DTT, tak je nejpravděpodobnější, že u pacienta by měl být při pH-metrii prokázán jasně patologický EER, nebo alespoň nějaké EER epizody. Nejméně pravděpodobné je, že by neměl žádnou EER epizodu. A platí to i opačně, při negativním DTT nejčastěji žádné EER epizody nezjišťujeme. Při této interpretaci je ale nutné pamatovat na to, že asi 22 % pacientů s pozitivním DTT nebude mít při pH-metrii zaznamenanou žádnou EER epizodu, a naopak, asi 8 % pacientů s negativním DTT bude mít při pH-metrii jasný patologický EER.

Ambulantní 24hodinová dvoukanálová pH-metrie s umístěním proximálního senzoru nad úroveň horního jícnového svěrače (dále pH-metrie) je v současnosti považována za zlatý standard v diagnostice EER (4, 11). Meta-analýza 790 pH-metrických vyšetření ze 16 studií, provedená Meratim a spol., prokázala signifikantně vyšší počet EER epizod a signifikantně delší frakční čas u pacientů s EER v porovnání s kontrolní skupinou (8).

Největším problémem pH-metrie je nejednotnost v interpretaci. Na jedné straně stojí autoři, kteří považují každou epizodu EER za patologickou, zatímco jiní poukazuji na ojedinělé epizody EER i u zcela asymptomatických jedinců a jako patologický EER hodnotí až několik refluxních epizod. Protože délka a závažnost jednotlivých EER epizod kolísá, začaly se používat další parametry, z nichž reflux area index je v současnosti považován za nejpřesnější, protože bere v úvahu jak výrazně kyselý reflux byl i jak dlouho trval (12).

Kromě diskuse kolem nejvýznamnějšího parametru při hodnocení pH-metrického vyšetření je další diskuse vedena o hranici patologického pH pro EER epizodu. Jako refluxní epizoda při pH-metrickém vyšetření pacientů s refluxní nemocí jícnu byl stanoven pokles pH v jícnu pod hranici 4,0. Vzhledem ke zjištěním z posledních let o negativním působení nejen kyselých, ale i slabě kyselých EER epizod (a také pepsinu) na sliznici hypofaryngu a hrtanu, zastává stále více autorů názor, že hranice pH 4,0 stanovena gastroenterology pro refluxní epizody v jícnu, není pro diagnostiku patologické EER epizody vhodná (7, 12, 14, 19). Použití hranice pH 4,0 totiž neodhalí slabě kyselé EER epizody. Jako vhodná hranice pro EER epizodu bývá navrhován pokles pH pod 5,0. Také normativní data (tzv. RYAN skóre) pro nově vyvinuté zařízení Restech, které měří orofaryngeální pH, jsou vypočítané z poklesu pH pod 5,0 v poloze vleže a dokonce z poklesu pH pod 5,5 ve vzpřímené poloze (1). Lze předpokládat, že v nejbližších letech dojde ke konsenzu ohledně hranice pro EER epizodu a bude stanovena na hladině 5,0, popřípadě 5,5.

Podle Postmy nelze zcela jasnou hranici pro patologii určit a k hodnocení pH-metrie je nutno přistupovat individuálně (11). Podle něj je každá jednotlivá epizoda EER sama o sobě patologická, nemusí však vyvolat problémy (stejně tak jako například kolonizace hltanu patogenem do určité koncentrace nemusí u jednoho jedince vyvolat známky zánětu a u druhého ano). Proto tvrdí, že výsledek pH-metrie je nutné interpretovat spolu s klinickými obtížemi a lokálním nálezem pacienta. Tak například u pacientů se subglotickou stenózou, otokem hrtanu, leukoplakií, nebo opakujícími se granulomy je i jednotlivá epizoda EER považovaná za patologickou. A naopak, například i několik EER epizod u zcela asymptomatických jedinců s normálním laryngoskopickým nálezem můžeme považovat za fyziologický stav (11).

Obdobný názor zastává Belafský, který doporučuje při interpretaci pH-metriie brát vždy v úvahu i výsledek RFS (4). Oelschlager prokázal dobrý efekt antirefluxní léčby u 88 % pacientů s patologickým pH-metrickým nálezem a zá­roveň patologickým RFS, zatímco u pacientů s patologickým pH-metrickým nálezem a zároveň normálním RFS pouze u 44 % (10). Vhledem k limitům jak RFS tak pH-metrie považuje Belafský tyto vyšetření za komplementární a ja­ko zlatý standard v diagnostice EER doporučuje jejich kombinaci (4).

I přes výše uvedené omezení umožňuje v současnosti pH-metrie nejpřesnější diagnostiku EER. Je zvláště přínosná u pacientů, a není jich málo, kdy se závěry ostatních vyšetření rozcházejí. Pokud je například u pacienta se suspektním EER negativní DTT a ani pH-metrie EER neprokáže, je pravděpodobnost, že obtíže jsou způsobeny EER velmi malá a je nutné zvážit jiné příčiny problémů. Pokud se však ve stejném případě prokáže při pH-metrii EER je pravděpodobné, že obtíže jsou skutečně EER způsobeny a problémem je buď nedostatečná compliance, nedostatečná dávka, nebo je hlavním faktorem zodpovědným za poškození sliznic pepsin. Také u stavů, kdy je u pacientů se suspektním EER pozitivní DTT, je pH-metrie přínosná. V případě, že je i pH-metrie pozitivní, je EER jako příčina obtíží téměř jistá. Pokud je však negativní, je nutné u případů, kde po čase došlo k recidivě obtíží, uvažovat o jiné jejich příčině (tab. 3).  

ZÁVĚR

Patologický EER byl prokázán u čtvrtiny pacientů přicházejících do ORL ambulancí s klinickými příznaky EER. Diagnóza patologického EER je velmi pravděpodobná, pokud je Reflux symptom index vyšší než 20 a/nebo Reflux finding score vyšší než 7. DTT lze považovat za vhodný diagnostický nástroj EER, pH-metrie představuje nejpřesnější diagnostiku EER. 

Poděkování

Za pomoc při statistickém zpracování dat děkuji Ing. Haně Tomáškové, Ph.D., z Ústavu epidemiologie a veřejného zdraví Lékařské fakulty Ostravské univerzity.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR 10612-3.  

MUDr. Karol Zeleník

Otorinolaryngologická klinika FN Ostrava

17. listopadu 1790

708 52  Ostrava

e-mail: karol.zelenik@fno.cz