Pozitronová emisní tomografie v ORL onkologii

Súhrn

Pozitronová emisní tomografie je moderní vyšetřovací metoda detekující distribuci intravenózně podané glukózy, která je pro tento účel označena pozitronovým zářičem F18. V onkologii se využívá skutečnosti, že nádorové buňky glukózu zvýšeně utilizují, zvýšená konsumpce ale není specifická jen pro nádory, ale také pro záněty. K upřesnění lokalizace vyšší kumulace radionuklidu slouží společné zobrazení s CT nebo jejich dodatečná fúze.

Cíl:
Práce shrnuje 10leté zkušenosti s PET u pacientů léčených na Klinice ORL a chirurgie hlavy a krku FN u sv. Anny v Brně. V letech 2000 - 2009 bylo u 67 onkologických pacientů provedeno celkem 97 PET vyšetření v Masarykově onkologickém ústavu.

Výsledky:
Z 97 provedených vyšetření byl v 67 případech PET pozitivní a u 63 pacientů CT pozitivní. Výsledky se shodovaly v 77 případech (55 oba pozitivní, 22 oba negativní), což činí 79 %. U pacientů s rozdílným výsledkem jsme výsledky porovnali s klinickým, popř. histologickým nálezem. Uvedené výsledky odpovídají hodnotě senzitivity pro CT 89% a specifity 87%, pro PET senzitivita 91%, specifita 87%. Detailnější analýzu jsme provedli v minulosti při hodnocení významu PET pro diagnostiku perzistence krčních metastáz po CHRT v rámci záchovného protokolu. U 17 pacientů po léčbě CHRT byly nálezy zobrazení PET a CT korelovány s histopatologickým nálezem po 32 provedených blokových krčních disekcích. Senzitivita PET byla nízká - 45% , podobně i negativní prognostická hodnota 78%, na rozdíl od vysoké 96% specifity.

Závěr:
Hodnoty senzitivity a specifity PET a CT vyšetření jsou v celém našem souboru přibližně srovnatelné a poměrně vysoké. Jde ale o relativně nehomogenní soubor co se týká lokalizace tumorů a důvodů indikace PET. Nízká senzitivita a negativní prediktivní hodnota při hodnocení perzistujících krčních metastáz v souboru nemocných po CHRT nás neopravňuje k eliminaci blokové disekce. Uvedené skutečnosti spolu s poměrně vysokou finanční náročností jsou důvodem prozatímního, spíše výběrového, nestandardního využívání PET u našich onkologicky nemocných.

Klíčová slova:
PET, CT, onkologie, nádory hlavy a krku, senzitivita, specifika.

ÚVOD

Pozitronová emisní tomografie je moderní vyšetřovací metoda, jejímž principem je detekce distribuce intravenózně podané glukózy, která je pro tento účel označena pozitronovým zářičem F18. Chemický název molekuly označené izotopem fluoru je 2-fluor-2deoxy-D-glukóza, což se zkracuje na FDG, a o vyšetření se někdy mluví jako o FDG-PET. Tato molekula je natolik podobná glukóze, že ji buňky vychytávají z krve a začnou ji štěpit stejně jako glukózu, aby získaly energii. Speciální skener detekuje, kolik radioaktivity se vyzařuje z různých míst těla. Aby bylo vyšetření co nejkvalitnější, je třeba vyšetřovat pacienty nalačno, kdy má vyšetřovaný nízkou hladinu glukózy v krvi a zdravé buňky nejsou motivovány ke zvýšenému metabolismu. Zobrazení na základě rozdílného metabolismu tkání nachází uplatnění v onkologii, neurologii a kardiologii. V onkologii se využívá skutečnosti, že nádorové buňky glukózu zvýšeně utilizují v důsledku zvýšené exprese membránových a intracelulárních glukózových proteinů při zrychlené proliferace nádorových buněk. Zvýšená konsumpce glukózy není specifická jen pro nádory, ale také pro záněty. Nevýhodou této funkční zobrazovací metody je poměrně nízká anatomická rozlišovací schopnost. K upřesnění lokalizace vyšší kumulace radionuklidu slouží společné zobrazení s CT nebo jejich dodatečná fúze. PET je v  posledních let stále častěji vyhledávanějším vyšetřením i v ORL onkologii.

CÍL STUDIE

Cílem naší studie bylo retrospektivní shrnutí 10letých zkušeností s PET u pacientů léčených na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku FN u sv. Anny v Brně. Provedli jsme rozbor diagnóz a indikací vedoucích k odeslání nemocných k vyšetření. Porovnáváme výsledky PET a CT vyšetření a hodnotíme přínos PET pro diagnostiku.

SOUBOR PACIENTŮ

V letech 2000 – 2009 bylo u 67 našich onkologických pacientů provedeno celkem 97 PET vyšetření v Masarykově onkologickém ústavu. U 21 nemocných byl PET proveden více než 1x, nejvíce pak 5x u jednoho pacienta. Nejčastěji byli v souboru pacienti s nádory orofaryngu (13), hypofaryngu (7) a laryngu (7). Zastoupení diagnóz znázorňuje graf 1. Indikace, které vedly k odeslání pacienta k PET, jsou shrnuty v grafu 2. PET jsme využívali k diagnostice – 46 vyš. (34 staging + 12 restaging), k hodnocení efektu léčby – 41 vyš. (většinou pro CHRT nebo RT), dále k dlouhodobé monitoraci stavu po léčbě -5 vyš. Nově pak byl PET 1x využit v rámci plánování RT.

VÝSLEDKY

Z 97 provedených vyšetření byla v 67 případech detekována aktivita odpovídající nádorové lézi, výsledek byl hodnocen jako PET pozitivní. U stejného počtu vyšetření CT bylo nádorové ložisko zobrazeno u 63 pacientů - CT pozitivní. Porovnání mezi výsledkem PET a CT obsahuje tabulka 1, výsledky se shodovaly v 77 případech (55 oba pozitivní, 22 oba negativní), což činí 79 %. U pacientů s rozdílným výsledkem jsme výsledky porovnali s klinickým, popř. histologickým nálezem. Shledali jsme, že 50 % PET negativních nálezů bylo falešně negativních (4 z 8), v případě PET pozitivních a CT negativních nálezů bylo 25 % PET falešně pozitivních (4 z 12). Uvedené výsledky odpovídají hodnotě senzitivity pro CT 89% a specifity 87%, pro PET senzitivita 91%, specifita 87%. Vzhledem k nízké početnosti a zejména heterogenitě souboru však z uvedených čísel nelze vyvozovat obecné závěry. Detailnější analýzu jsme provedli již v minulosti při hodnocení významu PET pro diagnostiku perzistence krčních metastáz po CHRT v rámci záchovného protokolu. U 17 pacientů po léčbě CHRT byly nálezy zobrazení PET a CT korelovány s histopatologickým nálezem po 32 provedených blokových krčních disekcích. Parametry obou zobrazovacích metod jsou v tomto souboru zhodnoceny a uvedeny v tabulce 2. U 2 ze 7 pacientů s neznámým primárním nádorem při krční lymfadenopatii bylo na základě PET (při negat. CT) vysloveno suspicium na origo tumoru, histologicky ale nebylo potvrzeno.

DISKUSE

S myšlenkou pozitronové emisní tomografie přišli Američané Kuhl a Edwardś na konci 50. let 20. století. Označená glukóza FDP byla poprvé aplikována dobrovolníkům v roce 1976, k zavedení PET do praxe však došlo až v 90. letech po zdokonalení výpočetní techniky. V České republice bylo první vyšetření PET provedeno v Praze v Nemocnici Na Homolce v srpnu 1999 a první kombinované hybridní vyšetření PET/CT v téže nemocnici v roce 2003. V současnosti je našim pacientům k dispozici 5 PET center – v Praze, Brně, Olomouci, Plzni a Hradci Králové. Pracoviště PET v Brně je součástí Masarykova onkologického ústavu, ročně se zde provádí až 5000 vyšetření. Od roku 2008 je zde kromě PET k dispozici i přístroj ke kombinovanému zobrazení PET/CT.

Hybridní PET/CT systémy, umožňující hardwarovou fúzi PET a CT obrazu, docílí zobrazení metabolicky aktivních ložisek s vynikajícím prostorovým rozlišením. Větší diagnostický přínos PET/CT oproti samotnému PET v onkologii je jednoznačný (25) (obr. 1).

Úroveň akumulace 18F-FDP je hodnocena pomocí maximálních hodnot SUV (standard uptake value) a pro tkáně hlavy a krku je variabilní i za normálních fyziologických poměrů. Za normální je třeba považovat vyšší akumulaci FDG v lymfatické tkáni Waldayerova mízního okruhu, submandibulární, sublinguální a parotické žláze i v oblasti hlasových vazů. Variabilní akumulace se objevuje i ve štítné žláze v závislosti na funkci a struktuře parenchymu. Na krku se velmi často objevují reaktivně zvětšené lymfatické uzliny při zánětech ústní dutiny, hltanu a paranazálních dutin. Reaktivní lymfadenopatie představuje nejzávažnější diferenciálně diagnostický problém. Za hranici malignity jsou považovány hodnoty nad 3 SUV a suspektní je zejména asymetrický nález na PET.

Vyšetření PET/CT je spojeno s radiační zátěží, proto nesmí být provedeno samoúčelně a indikace musí být podložena očekávaným přínosem pro pacienta. Radiační dávka při PET činí obvykle 5-7mSv, při hybridním zobrazení PET/CT je samozřejmě výrazně vyšší, 23-26 mSv (2). Těhotenství je absolutní kontraindikací pro PET vyšetření, k dalším kontraindikacím patří dekompenzovaný diabetes (glykémie nad 11mmol/l výrazně zhoršuje rozlišovací schopnost metody), klaustrofobie a neschopnost ležet 15 minut bez pohnutí, hmotnost pacienta nad 200 kg. Při použití kontrastního CT vyšetření je to i alergie na jód. Pro senzitivitu metody je v onkologii významný i dostatečný časový odstup od onkologické léčby, jak bude zmíněno dále.

V onkologii hlavy a krku se PET využívá v několika indikacích:

1. Stagingová a restagingová vyšetření

Přesné stanovení rozsahu onemocnění - staging- je základním předpokladem pro výběr optimální léčebné modality a pro predikci prognózy. Klinické zhodnocení předléčebné velikosti primárního tumoru (cT1-4) a postižení regionálních uzlin (cN0-3) vychází obvykle z kombinace anamnézy, aspexe, palpace, endoskopického vyšetření, sonografie, CT a MRI. Zobrazení primárního ložiska většinou není indikací pro odeslání pacienta k PET vyšetření, s výjimkou jeho hledání. Častěji to jsou diagnostické nejasnosti nad suspektním postižením krčních uzlin před plánovanou blokovou krční disekcí a zejména pak podezření na diseminaci tumoru. Hodnoty senzitivity a specifity PET a CT pro nádory hlavy a krku, udávané v literárních pramenech, značně kolísají. Výsledky naší studie zhruba odpovídají srovnávací studii Adamse, kde se senzitivita CT udává 82%, specifita 85%, hodnoty pro MRI jsou 80% a 79%. PET dosahuje v detekci nádorových ložisek v naší oblasti vysoké přesnosti – senzitivita 84-90 % a specifita až 95 %, což odpovídá i našim výsledkům při hodnocení celého souboru. Autoři se shodují na vyšší senzitivitě i specifitě PET vyšetření (1).

Primární nádor v horním aerodigestivním traktu větší než l cm je detekován při PET prakticky vždy, problematičtější je zobrazení ložisek menších než 0,5 cm. V CT obraze je významným nálezem zejména hypervaskularizace nádorové tkáně. Dobrý kontrast mezi tukovou a svalovou tkání a kvalitní zobrazení cévních struktur dává při společné fúzi s metabolickým PET poměrně přesnou informaci o anatomickém uložení suspektní nádorové léze.

Okultní uzlinové metastázy při negativním klinickém nálezu (cN0) představují mnohdy diagnosticko-terapeutický problém. Recentní práce Nahmiase a Schrodera demonstrují, že 18F-FDG PET/CT není dostatečně přesný pro detekci okultních metastáz dosud neléčených nemocných, a tudíž nemůže pomoci chirurgům v rozhodování o elektivní blokové krční disekci, zejména jestliže je výsledek negativní. Uvádějí senzitivitu měření od 67 do 79 %, specifitu 82-95 %. Falešně negativní výsledky souvisely s přítomností mikrometastáz nedetekovatelných PET/CT nebo s těsnou blízkostí postižených uzlin s primárním nádorem, který je může zastínit. Schoder uzavírá, že práh detekovatelnosti okultních krčních metastáz je nad prostorovými i kontrastními možnostmi zobrazení CT, MRI i PET (22, 26). Ke stejnému závěru, že PET/CT nemůže predikovat potřebu blokové krční disekce u pacientů s N0, dospěl i Richard (23). Kovacs doporučuje pro cN0, při pozitivním CT a negativním PET uzlinovém nálezu doplnit biopsii sentinelové uzliny. Tato strategie významně sníží počet zbytečných blokových disekcí při falešně pozitivním CT (19).

Úloha PET pro staging vzdálených metastáz je uznávána jako jedna z nejefektivnějších indikací v oblasti nádorů hlavy a krku. Při udávaném 10% riziku vzdáleného metastatického rozsevu se PET jeví jako vhodná metoda k jeho detekci, stejně tak k vyloučení duplicitního tumoru. Incidence distančních metastáz vzrůstá s lokální pokročilostí onemocnění (T3-T4, N2 nebo N3, extrakapsulárním nebo perineurálním šířením) (28). Synchronní duplicitní tumor zejména v aerodigestivním traktu je často asociován s anamnézou silného kuřáctví a abuzu alkoholu a u pacientů s hypofaryngeálním karcinomem. Recentní studie PET metodou detekují u nádorů hlavy a krku distanční metastázy nebo další nádor až u 15,6 % pacientů, z toho skutečně pozitivních bylo 82 % (14). V našem souboru potvrdil PET vzdálenou metastázu, popřípadě jiný tumor, u 7 ze 46 diagnostických vyšetření, což odpovídá asi 15 %. Relativně vysoký počet je jistě dán spektrem vyšetřovaných nemocných, řada z nich byla na PET odeslána právě pro vysoké riziko nebo pro již vyslovené podezření na diseminaci.

2. Hodnocení léčebné odpovědi

V posledních letech významně vzrostl počet pacientů s pokročilými nádory hlavy a krku, kteří se v rámci tzv. záchovných protokolů podrobují konzervativní onkologické léčbě. Nejužívanější léčebnou modalitou je konkomitantní chemoradioterapie, radioterapie samotná nebo kombinace radioterapie s léčbou monoklonální protilátkou cetuximab. PET je cennou metodou pro monitoraci léčebné odpovědi, neboť hodnotí metabolickou aktivitu léčbou změněného maligního procesu. Martin a spol. v recentní studii 78 nemocných demonstrují, že PET je signifikantně nejdokonalejším nástrojem pro hodnocení pacientů po chemoradioterapii. Přesnost PET v hodnocení léčebné odpovědi byla lepší než u CT nebo MRI a kompletní remise podle PET znamená pro pacienty i lepší prognózu přežití. Negativní PET 4 měsíce po ukončení léčby vysoce pravděpodobně znamená kompletní remisi primárního tumoru, zatímco přetrvávající ložisko je suspektní z perzistence (20). Monitorace odpovědi však může být komplikována lokálními změnami tkání po léčbě, zejména zánětlivou reakcí a edémem. Z tohoto důvodu je nutný určitý časový odstup od léčby, v případě samotné chemoterapie minimálně 2 týdny, od operace 6-8 týdnů a od radioterapie 2-3 měsíce. Významně tak zredukujeme počet falešně pozitivních nálezů a výsledné zobrazení pak bude přesněji korelovat s klesajícím počtem viabilních, metabolicky aktivních buněk a změnami nádorového objemu.

3. Detekce reziduálního a rekurentního nádoru

Použití anatomických zobrazení (CT, MRI) pro hodnocení poléčebné situace je značně limitováno fibrózou, edémem tkání a anatomickými deformacemi (3).

Časná detekce reziduálního a rekurentního nádoru představuje často pro radiology a onkology diagnostický problém. Z četných literárních pramenů vyplývá, že PET představuje v současnosti nejsenzitivnější neinvazivní modalitu k posouzení změn po léčbě. Při hodnocení reziduální maligní tkáně dosahuje PET nejvyšší senzitivity i specifiky, pokud je interval od ukončení radioterapie 3-4 měsíce. Redukují se tak falešně pozitivní výsledky spojené s nespecifickými zánětlivými změnami po léčbě a současně i falešně negativní nálezy vyskytující se prvních 8 týdnů po chemoradioterapii (při přechodnému tzv.”omráčení” nádorových buněk), které mohou zvyšovat riziko infiltrace resekčních jizev, pokud v nádorovém lůžku zůstaly viabilní buňky (4, 10). Mnoho chirurgů preferuje provedení záchranné operace při perzistujícím tumoru do 8 týdnů po ukončení chemoradioterapie před nástupem postradiačních fibrotických změn. Kim a spol. prováděli PET v prospektivní studii u 97 pacientů časně, l měsíc po radioterapii, a dosáhli vysoké senzitivity (88%) i specifity (95%) (16). Podobně i závěry dalších studií ukazují, že vychytávání v tumoru měsíc po léčbě přestavuje s nejvyšší pravděpodobností perzistenci (15, 16). Rogers a spol. ale v prospektivní studii 12 pacientů poukazuje na nízkou senzitivitu PET (45%) měsíc po léčbě při srovnání s histopatologickými výsledky 6-8 týdnů po léčbě (24). Negativní prognostická hodnota pro PET po léčbě je vysoká (až 97%) a je asociována s velmi dobrou prognózou. Naproti tomu pozitivní PET musí být korelován s klinickým nálezem, biopsie je nezbytná k vyloučení nespecifického vychytávání (8).

Současná role PET je selektovat po léčbě pacienty vhodné k záchranné chirurgii. Ačkoliv je všeobecný konsenzus, že nejoptimálnější jsou výsledky PET 3 měsíce po léčbě, indikuje se často i dříve, při jejich hodnocení však musíme být velmi obezřetní a opatrní. Na našem pracovišti byli pacienti odesíláni k PET vyšetření obvykle za 6-8 týdnů po ukončení CHRT.

Problematická je i detekce perzistujících krčních metastáz po CHRT při dosažení kompletní remise primárního nádoru. Naše výsledky ukázaly nízkou senzitivitu a vysokou specifitu PET. Relativně nižší negativní prediktivní hodnota neprokázala potenciál metody k možné selekci pacientů, u kterých by bylo možné vyloučit blokovou krční disekci (13). Objemově malé okrsky nádorové tkáně v nekrotickém terénu nejsou schopny dostatečně akumulovat radiofarmakum v intenzitě převyšující okolní zánětlivý terén a jsou tak falešně negativní.

4. Detekce neznámého primárního nádoru při metastatickém postižení uzlin

Tato indikace PET v ORL onkologii se jeví jako jedna z nejužitečnějších. Postižení krčních uzlin metastatickým procesem při neznámém primárním tumoru představuje přibližně 1-2 % nově diagnostikovaných nádorů hlavy a krku. U vysokého počtu těchto pacientů není origo onemocnění nalezeno ani po důkladném ORL vyšetření, panendoskopii a při použití konvenčních zobrazení jako CT a MRI. Přesná identifikace primárního tumoru je velmi důležitá, léčba může být zacílena na toto místo, čímž se zredukuje s léčbou spojená morbidita, zlepší se efekt léčby, a tudíž i prognóza pacienta (21). Význam PET pro diagnostiku primárního nádoru shrnul v přehledné práci Rusthoven (25). Celkem 302 pacientů ze 16 studií z let 1994 - 2003 se standardně podrobilo panendoskopii, CT, popř. i MRI a probatorním excizím. PET vyšetření u těchto pacientů odhalilo primární ložisko ve 24,5 % případů. Jiná metaanalýza z let 2000 - 2009 uvádí detekovaných primárních ložisek až 28 %, přičemž rozpětí v jednotlivých souborech studie je od 5 do 54 % (7, 27). Studie německých autorů Kellera a spol. z loňského roku potvrzuje vcelku pochopitelný předpoklad, že PET/CT má signifikantně vyšší úspěšnost detekce primárního nádoru než samotný PET, a to 55,2 % versus 30,8 (15). Před přílišným optimismem ze senzitivity PET varoval ve starší publikaci Greven, v jehož studii prokázaná vysoká falešně pozitivní prediktivní hodnota (46 %), způsobená fyziologickým vychytáváním v lymfatických tkáních, významně snižovala specifitu metody (9). V našem malém souboru jsme, bohužel, v záchytu primárního nádoru úspěšní nebyli. Na základě PET (při negat. CT) bylo vysloveno suspicium na origo tumoru u 2 ze 7 pacientů s neznámým primárním tumorem, histologicky ale nebylo potvrzeno.

5. Plánování radioterapie

PET přináší nové možnosti i do oblasti onkologické terapie, konkrétně do plánování radioterapie. IMRT dovoluje zvýšení dávky v cílovém objemu při šetření okolní zdravé tkáně. Ve srovnání s konvenčními postupy však vyžaduje přesnější konturování cílových objemů. Základní zobrazovací metodou pro výpočet dávky záření zůstává CT, nové možnosti však přináší PET, který doplňuje morfologické zobrazení o funkční pohled. Přínos použití fúze PET/CT pro pacienty s nádory hlavy a krku hodnotila studie pardubických onkologů z roku 2008 (17). Toto zobrazení jsme využili u souboru 40 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených radikální radioterapií s technikou IMRT. V řadě případů (27,5 %) PET/CT zásadním způsobem změnil terapeutický záměr nebo cílový objem. Klinický přínos autoři spatřují v detekci postižených tkání, které nebyly identifikovány pomocí CT, což lze využít k přesnějšímu zacílení boostu. Tímto se zvyšuje pravděpodobnost snížení počtu lokálních recidiv. Na základě studie autoři zavedli PET/CT jako standardní postup pro plánování terapie tumorů hlavy a krku. K podobným závěrům dospěla i studie amerických autorů z Baltimore, změna léčebného plánu proběhla u 31 % pacientů (11). PET může přinést informace i o přítomnosti a lokalizaci hypoxických, nebo naopak vysoce proliferujících oblastí v nádorovém ložisku. Pro tento účel jsou testovány i další biologicky aktivní látky jako 18-fluoromisonidazole, díky nimž může být cíleně při IMRT navýšena dávka v příslušné oblasti (6). Další autoři očekávají, že PET/CT během nejbližších let bude doporučenou metodou pro plánování RT všech lokálně pokročilých nádorů hlavy krku stadií III-IV, a to vzhledem ke zřetelnému benefitu vyplývajícímu z přesnějšího objemového zobrazení primárního tumoru i metastaticky postižených uzlin a zlepšené možnosti přizpůsobení a zvýšení radiační dávky s cílem zlepšení terapeutických výsledků (12).

V našem souboru figuruje pouze l pacient, u kterého byl PET využit k plánování RT, lze předpokládat, že počet těchto pacientů bude do budoucna narůstat ruku v ruce s časově i finančně dostupnějším vyšetřením PET.

ZÁVĚR

Pozitronová emisní tomografie doposud nepatří k standardně indikovaným metodám v ORL onkologii, využívá se zatím spíše jako doplněk běžně užívaných metod zejména v diagnosticky komplikovanějších případech.

Indikuje se při stagingových a restagingových vyšetřeních, k hodnocení efektu léčby po CHRT, dále při dlouhodobé monitoraci pacientů po léčbě a nově se uplatňuje i v onkologickém plánování RT.

Práce potvrzuje již dříve námi publikované zjištění, že vyšetření PET má vysokou specifitu a pozitivní prediktivní hodnotu, naopak poměrně nízkou negativní prediktivní hodnotu. Pozitivní výsledek PET tedy znamená vysokou pravděpodobnost nálezu onkologického ložiska, negativní PET ale spolehlivě nepřítomnost nádoru nevylučuje. Spolu s poměrně vysokou finanční náročností metody jsou to důvody zatím spíše výběrového, nestandardního využívání PET u námi léčených onkologických pacientů.

Seznam použitých zkratek:

• PET - pozitronová emisní tomografie
• CT - computerová tomografie
• CHRT - chemoradioterapie
• RT - radioterapie
• FDG - fluor-deoxy-glukóza
• SUV - standard uptake value
• IMRT - radioterapie s modulovanou intenzitou svazku

MUDr. Hana Binková, Ph.D.
Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku
FN u sv. Anny
Pekařská 53
656 91 Brno
e-mail: hana.binkova@fnusa.cz